观察立体定向脑电图（SEEG）引导下多电极立体交叉射频热凝毁损（RF-TC）治疗药物难治性岛叶癫痫的安全性及有效性。
回顾性纳入首都医科大学宣武医院神经外科2017年2月至2019年6月采用SEEG引导下立体交叉RF-TC治疗的7例药物难治性岛叶癫痫患者。依据症状学、头皮脑电图及影像学资料等术前评估考虑致痫灶位于岛叶，根据评估结果设计岛叶电极行立体交叉RF-TC治疗。术后通过门诊或电话进行随访，采用Engel分级进行预后评估，并观察手术相关并发症。
7例患者在术后18个月进行随访，截止至末次随访，4例患者术后癫痫发作消失（Engel ⅠA级），2例患者术后稀少简单部分发作（Engel ⅠB级），1例患者术后癫痫发作频率减少75%（Engel ⅢA级）。术后3例患者出现一过性右侧下肢感觉减退，右侧上肢肌力减退、言语不清及记忆力减退，理解力下降，无永久性神经功能障碍。
SEEG引导的立体交叉RF-TC治疗是对药物难治性岛叶癫痫患者安全、有效的治疗手段。该技术可作为开放性致痫区切除手术的一种补充治疗方法。
岛叶作为被其他脑叶覆盖的脑深部皮质组织，与周围组织纤维联系复杂。岛叶起源的癫痫传播范围广泛，症状复杂多样，诊断和评估尤其困难，其复杂的表面解剖屏障也导致手术切除具有较高的风险，故岛叶癫痫的治疗方式一直进展缓慢。直至近年立体定向脑电图（SEEG）方法学被应用于岛叶研究，对于致痫灶的定位也越来越精准，岛叶癫痫的微创治疗逐渐引起临床重视。立体定向射频热凝（RF-TC）毁损技术一直用于精确破坏脑深部致痫组织［1, 2］，但目前研究显示经典的毁损方案具有较高的远期复发率［3］，且国际上缺乏对于岛叶癫痫微创治疗的系统性研究。首都医科大学宣武医院神经外科从2015年7月起，在经典的毁损方案基础上，采用多电极立体交叉毁损方案，获得了更大的毁损范围，取得较好的临床疗效，本研究总结了7例行SEEG引导下立体交叉RF-TC治疗的岛叶癫痫患者临床资料，观察临床疗效及术后并发症，结果报道如下。
采用回顾性病例分析研究，纳入2017年2月至2019年6月首都医科大学宣武医院神经外科采用SEEG引导立体交叉RF-TC治疗的药物难治性岛叶癫痫患者，共7例，其中男5例，女2例；年龄为14~35（24±8）岁；发病年龄为5~19（10±5）岁。7例患者均曾规范服用2种抗癫痫药物治疗，控制癫痫效果不佳，发作仍较频繁。发作形式包括局灶运动性发作、复杂部分发作、强直阵挛发作。本研究符合《赫尔辛基宣言》对伦理的要求，患者及家属均签署知情同意书。
1.无创评估：患者行长程视频脑电图监测，捕捉2次以上惯常发作及发作期脑电图。常见的岛叶癫痫发作形式包括：（1）口面部及喉部的局灶性运动；（2）伴有听幻觉的对称性近端肌张力障碍；（3）有体感先兆的非对称性肌张力障碍；（4）上腹部不适伴发情绪反应、特殊感觉［4, 5］。影像学检查包括3.0T头颅MRI扫描，部分患者行正电子发射计算机断层显像术（PET）、脑磁图等检查。结构影像检查结果显示，2例患者（病例2、5）岛叶可见病灶，5例患者为核磁阴性；PET可见岛叶低代谢3例（病例2、3、6）；脑磁图可见岛叶区域偶极子聚集2例（病例3、5）。结合病史、症状学、脑电图及高分辨MRI等评估结果，经多学科会诊讨论考虑致痫灶位于岛叶，行立体定向颅内电极植入术（表1）。
7例岛叶癫痫患者的临床资料
7例岛叶癫痫患者的临床资料
| 项目 | 病例1 | 病例2 | 病例3 | 病例4 | 病例5 | 病例6 | 病例7 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 男 | 男 | 女 | 女 | 男 | 男 | 男 |
| 年龄（岁） | 14 | 30 | 16 | 32 | 22 | 19 | 16 |
| 病程（年） | 6 | 18 | 11 | 20 | 17 | 10 | 16 |
| 侧别 | 右 | 右 | 左 | 左 | 右 | 左 | 左 |
| MRI表现 | 无 | 右侧岛叶异常信号 | 无 | 无 | 右侧额岛皮质、皮质下异常信号 | 无 | 无 |
| 发作频率 | 1~2次/d | 1~2次/d | 1次/周 | 1次/周 | 1~2次/d | 数次/天 | 数次/天 |
| 先兆感 | 无 | 无 | 无 | 无 | 嘴麻、咽喉异样感觉 | 无 | 无 |
| 症状学 | 左侧肢体抽动，咽喉异样发声 | 左侧肢体麻木、活动障碍，吞咽动作，左耳耳鸣 | 右侧下肢向上肢发展的肢体麻木，耳鸣 | 四肢抽搐，牙关紧闭，口吐白沫 | 努嘴，流涎，闭眼，痛苦面容 | 四肢麻木，过电感 | 动作停止，逐渐跌倒，四肢抽搐，牙关紧闭 |
| 意识障碍 | 无 | 无 | 无 | 有 | 无 | 无 | 有 |
| SEEG电极数（根） | 14 | 9 | 9 | 11 | 9 | 8 | 14 |
| 岛叶电极数（根） | 10 | 8 | 7 | 5 | 5 | 6 | 8 |
| 直插电极数（根） | 7 | 6 | 3 | 3 | 3 | 4 | 6 |
| 斜插电极数（根） | 3 | 2 | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 毁损术后并发症 | 无 | 无 | 右下肢感觉减退，右上肢肌力减退2~3个月 | 言语不清半月 | 无 | 无 | 记忆力减退，理解力下降4个月 |
| Engel分级（术后18个月） | ⅢA | ⅠA | ⅠA | ⅠB | ⅠA | ⅠB | ⅠA |
2. SEEG电极植入：术前行增强薄层MRI（层厚1 mm，间隔1 mm）和薄层CT（层厚1 mm，间隔1 mm）扫描，将影像数据导入神经外科机器人立体定向手术辅助系统工作站（robotized stereotactic assistant，ROSA，法国Medtech公司）进行异源多模态融合，设计多通道插入路径电极植入计划。
SEEG电极直径0.8 mm，每根电极有5~18个触点，每个触点长度2 mm，间隔1.5 mm（Alcis，Besancon，法国）。采用标准的临床SEEG技术设计和植入方法，为保证岛叶可疑致痫灶的覆盖和毁损体积，本研究综合采用斜插法和直插法设计电极路径，经典的斜插电极设计方案包括：第一根沿着顶上小叶至第一岛长回下部的长轴，第二根从额上回贯穿岛短回终止于第一岛长回。本中心对于岛叶定位不清的患者，为提高记录电极密度，加强毁损效果，可增加斜插电极至4根，以增加灰质内接触的电极点数。直插电极可设置3~5根，分别贯穿前、中、后岛短回以及第二岛长回，电极排布垂直间距保证在5 mm内以进行有效毁损，距离血管至少2 mm以保证安全，根据临床需要可适当增减电极。为了排除潜在的岛叶以外致痫灶，部分患者在额颞等区植入了额外的电极。患者在全麻状态下进行电极植入，植入术后24 h内行薄扫头颅CT扫描，通过3D Slicer软件与术前薄扫MRI融合配准，明确电极植入位置，排除术后出血等并发症，通过自写代码计算各电极触点空间坐标。
3.颅内脑电监测及皮质电刺激（Mapping）：术后24 h开始监测，采样率为2 048 Hz，低频滤波0.16 Hz，高频滤波500 Hz。低频率节律上出现局灶性低波幅快节律的脑区被认为是典型的SEEG发作起始部位［6］。监测到3次及以上惯常发作后，可进行皮质电刺激定位功能区，进行岛叶皮质的功能评估。最常用的刺激参数为频率50 Hz或60 Hz，脉宽200~300 μs，刺激强度1~12 mA，每串刺激持续2~5 s，刺激间隔10~20 s。电刺激过程中，较低强度电刺激出现惯常发作，且与颅内电极记录到的发作起始部位吻合，则可进一步证实为致痫灶。
4.RF-TC毁损方案：颅内脑电记录3次以上惯常发作，结合间期和发作期电生理监测结果选择毁损电极触点。选择靶点的纳入标准包括：（1）电极触点位于术前多学科讨论认为的致痫灶内；（2）发作起始期出现低波幅快节律部位或发作间期出现明显癫痫放电部位；（3）低强度电刺激可诱发惯常发作部位。排除标准包括：（1）距离血管<2 mm；（2）低强度电刺激提示靶点与语言、运动等功能相关。
患者在清醒状态下行立体交叉RF-TC毁损治疗。将毁损靶点对应电极外接R200BM1射频发生系统（北京北琪公司），毁损分2步进行：（1）同根电极相邻2个触点之间进行双极毁损，先行1次2 W、40 s预毁损，监测患者毁损中是否出现语言、运动等功能障碍，再连续进行2次3 W、60 s正式毁损；（2）同根电极相邻触点毁损结束后，行平行电极相邻触点的二维毁损，最后选择不同电极之间相邻距离<7 mm的电极触点进行2次3 W、60 s的立体交叉毁损（图1）。毁损结束后继续记录5~10 min颅内脑电波，监测患者一般状况及颅内放电情况。确定治疗效果满意后拆除导向螺钉、拔除电极。术后观察2~3 d无明显异常即可出院［7, 8］。
5. 随访及预后评估：在18个月时通过门诊或电话方式随访治疗效果。对于癫痫发作结果评估采用Engel分级标准进行评估，其中Ⅰ级：发作完全消失或仅有先兆；Ⅱ级：发作次数极少≤3次/年；Ⅲ级：发作>3次/年，发作减少≥75%；Ⅳ级：发作减少<75%。根据Engel分级将立体交叉RF-TC毁损疗效分为：完全癫痫缓解（无发作或仅有先兆）；治疗有效（发作减少>50%）和治疗无效［9］。
7例患者共植入74根电极，每例患者植入8~14（10.6±2.3）根，其中49根在岛内5~10（7.0±1.7）根。岛叶电极正交和倾斜放置，其中斜插电极17根，每例患者植入2~4（2.4±0.7）根；直插电极32根，每例患者植入3~7（4.6±1.6）根。植入后未见明显并发症。5例患者岛叶定位明确，对于放电位于岛叶内但无法明确起源的患者，毁损区域需包括可疑致痫区以及周围皮质。主要的传播途径包括额叶（病例5）、顶叶（病例7），部分患者由于存在定位明确的病灶，考虑病变的连续性，毁损方案中纳入了颞叶岛盖（病例2）、额顶岛盖（病例5）。
患者在18个月时进行随访，所有患者均在术后规范服用2~3种抗癫痫药物。截止至术后18个月，6例（6/7）患者术后预后良好（EngelⅠA-B级），其中4例（4/7）无癫痫发作（EngelⅠA级），2例（2/7）术后稀少无功能障碍性简单部分发作（EngelⅠB级）；1例（1/7）术后发作改善（Engel ⅢA级），相较术前最终改善>50%。本组7例岛叶癫痫患者均毁损治疗有效。
以2号患者为例，男性，31岁，发作表现为左侧肢体的麻木、活动障碍及吞咽动作，发作期间伴有左耳耳鸣。MRI可见右侧岛叶皮质脑回样异常信号，FLAIR上为高信号，PET-CT显示右侧岛叶部分代谢减低。行SEEG电极植入，斜行覆盖右侧岛叶前后部，垂直覆盖额叶岛盖，角回至岛叶，颞横回、中央区至岛叶等。发作早期脑电图显示第二岛长回内的电极触点提前1~3 s出现低幅快节律放电，并扩散至第一岛长回。颅内电刺激2 mA即可诱发惯常发作，考虑第一、二岛长回为致痫区域，对其进行重点毁损，对岛长回内垂直距离<7 mm的电极触点进行交叉毁损。术后复查MRI提示毁损后组织学改变与术前计划一致，患者至今保持癫痫完全缓解（图2）。
清醒状态下毁损治疗过程中，2例（2/7）患者出现运动、视觉或语言功能异常，1例（1/7）患者（病例6）在术中暂停操作，休息后恢复，无明显不适，继续完成毁损；1例（1/7）患者（病例7）规避了相应毁损位点。热凝后出现一过性并发症3例（3/7），包括右侧下肢感觉减退，右侧上肢肌力减退、言语不清及记忆力减退，理解力下降各1例（1/7），均在术后半年内恢复，无术后永久性并发症（表1）。
20世纪50年代，Penfield和Faulk［10］首次提出岛叶癫痫与颞叶癫痫表现极为相似，对于岛叶致痫性的忽视可能导致了颞叶癫痫的术后复发。基于此理论，Silfvenius等［11］在颞叶癫痫手术中，选择性进行了岛叶皮质切除，但预后并无明显改善。此后关于岛叶癫痫的研究被长期忽视。直至Isnard等［12］通过SEEG电极对岛叶进行监测，才真正开始对岛叶进行“解剖-电-临床”研究。2009年，Nguyen等［13］通过对10例MRI阴性癫痫患者的岛叶内SEEG电生理研究，发现岛叶在结构和功能上常成为癫痫网络的“节点”，此结果使岛叶在癫痫治疗中重新受到重视。然而，岛叶位于外侧裂深处，血管网络密集，Bouthillier和Nguyen［14］报道显示，岛叶癫痫手术后早期功能受损达到了75%，包括言语障碍、视力障碍、味觉改变等。尤其是位于优势半球的手术，穿通动脉的受损导致术后偏瘫风险较高。因此，岛叶癫痫切除性手术导致的暂时性和永久性并发症发生率均高于其他癫痫手术［15］。
开放性手术的高风险率使癫痫外科医师寻求微创的岛叶干预方式。基于SEEG引导下植入技术逐渐成熟，SEEG RF-TC开始作为一种切断癫痫网络的手段应用于临床，经典的RF-TC方案采用单根电极相邻触点高功率毁损，热凝范围较局限，报道显示，对于无分类的癫痫患者，术后1年内41%的患者可以获得>50%的癫痫发作缓解，仅11%的患者能够保持癫痫无发作［16］。术后的高复发率考虑与热凝体积小，毁损不够彻底有关［17］。本研究组为了寻找微创的岛叶癫痫新干预方式，通过临床体外试验及保证患者完全安全情况下的个別实践，在经典方案基础上，采用电极斜插与垂直方向立体交叉RF-TC治疗，选择不同电极相邻7 mm以内的触点进行强化毁损，并通过低功率长时程的持续毁损，进一步扩大毁损范围，取得较好的临床疗效，术后1年内的无发作率可提高至71.9%［18］。
本研究纳入的7例岛叶癫痫患者中，所有患者在立体交叉RF-TC治疗后都有明显改善，且无术后长期并发症，并在至少18个月内保持稳定。此前国内尚罕见关于岛叶癫痫的RF-TC治疗效果报道。另外，部分患者为核磁阴性病例且伴有优势半球的受累，传统方法进行评估和切除致痫灶具有较高的风险。与先前报道的SEEG引导下RF-TC治疗癫痫的预后研究相比，立体交叉RF-TC治疗对于岛叶癫痫具有较好的有效率。
近年来随着神经外科机器人辅助手术系统的发展，使得SEEG引导下RF-TC斜插轨迹的电极植入变得安全、高效［19］。这种植入法最早由Grenoble中心开发［20］，典型的植入路径包括后入路和前入路。后入路是通过顶上小叶贯穿至岛叶前长回，斜插植入能够避免对功能皮质或外侧裂、岛叶表面的血管损伤，最大限度地走行在岛叶前、后长回长轴内，保证6~8个电极触点位于岛叶内；前路贯穿岛短回至前长回，路径避开语言功能区，在岛内可保留2~4个电极接触点［21］。斜插入路最大限度地利用了岛叶长轴，但不能同时覆盖内外侧部分，而正交植入的直插电极可对岛叶及其覆盖的额颞枕叶进行采集［22］，本中心配合使用斜插和直插电极可实现目标岛叶内各个回至少有2根电极，通过交叉形式进行立体采集脑电，提高覆盖面，可获得更多信息，协助临床获得岛叶致痫区定位及毁损范围。
交叉植入的电极提高了记录密度的同时，也为获取更大的毁损体积提供了基础。本中心已通过体外试验验证了利用不同电极点进行3D空间毁损可行性［23］，且可获得较传统毁损方案1.8~2.1倍的毁损体积，在理论上证实3D交叉毁损可获得较传统毁损更优的预后。基于上述理论，本中心已在下丘脑错构瘤患者［24］以及颞叶内侧癫痫海马硬化患者［25］中进行验证并回顾性研究，均取得了较传统毁损方案更高的术后无发作率。岛叶皮质的解剖及厚度同样适合毁损治疗，且Catenoix等［26］也曾通过增加直插电极的方式获得了更好的手术效果，本研究通过改进植入方式及毁损方式，取得了相似的初步结果。
综上，SEEG RF-TC治疗药物难治性岛叶癫痫安全、有效、耐受性好，并发症少，可作为开放性岛叶癫痫致痫灶切除手术之外另一种治疗干预手段。
SEEG引导下RF-TC治疗作为目前癫痫外科一种热门的治疗方法，目前已在不同的临床癫痫诊治中心开展，岛叶癫痫领域因其诊断难度较大、电极植入要求较高，相关研究仍相对较少，同时已有的研究纳入样本量较少，随访时间相对有限。如何更好地评价SEEG引导下立体交叉毁损在岛叶癫痫中的治疗应用，仍需进一步随访观察。
所有作者均声明不存在利益冲突
