本文报道1例骨髓增生异常综合征合并+8染色体三体相关肠道溃疡患者的诊治过程。该患者起病表现为腹痛、腹泻及发热，同时合并结肠多发溃疡，曾被误诊为溃疡性结肠炎，给予激素及免疫抑制剂治疗，效果不佳。后经骨髓等系列检查，最终确诊骨髓增生异常综合征，+8染色体三体相关肠道多发溃疡，最终给予异体造血干细胞移植治疗，病情缓解。
患者女，50岁，因“腹痛、腹泻、发热半年”于2020年5月28日收入青岛大学附属医院。患者2019年12月无明显诱因出现腹痛，为下腹部阵发性疼痛，疼痛视觉模拟评分（VAS）5~10分，无放射痛，疼痛后有便意，排便后有所缓解，伴腹泻，4~5次/d，黄色不成形稀便，无脓血，无发热，外院就诊，查白细胞（WBC）10.1×109/L，红细胞（RBC）3.71×1012/L，血红蛋白（Hb）95 g/L，红细胞压积0.314，平均血红蛋白含量25.7 pg，平均血红蛋白浓度303 g/L，血小板总数（PLT）252×109/L，乳酸脱氢酶（LDH）366 U/L，癌胚抗原、甲胎蛋白、糖基抗原125及糖基抗原19-9均正常，大便潜血阴性，腹部CT：多发肝囊肿，双肾囊肿；胃镜提示慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流，胃多发息肉，结肠镜提示回盲部、升结肠及横结肠多发阿弗他样溃疡；病理提示黏膜固有层内见较多急慢性炎细胞浸润，可见小脓肿形成，未见溃疡面坏死，不排除溃疡性结肠炎（UC）。后患者逐渐出现发热，体温最高41 ℃，伴畏寒、寒战，仍有腹痛，腹泻进行性加重，最多每日10余次，伴口腔溃疡，无外阴溃疡、无皮疹，偶有恶心、呕吐，再次复查肠镜仍提示结肠多发片状溃疡，大者15 mm×5 mm，外院考虑“UC，不除外感染”，给予积极抗感染、抗病毒治疗无效，后给予美沙拉嗪1 g/次，3次/d口服，甲泼尼龙20~80 mg及吗替麦考酚酯等治疗，足量激素后症状好转，减量后症状反复。患者仍有腹痛、腹泻、发热，为进一步诊治来本院就诊。既往史：13年前行“剖宫产”手术。婚育史、个人史及家族史无特殊。入院查体：体温36.4 ℃，轻度贫血貌，睑结膜轻度苍白，无口腔溃疡，无皮疹，腹软，无压痛。
入院后完善检查，WBC 20.6×109/L，Hb 100 g/L，PLT 54×109/L，C反应蛋白（CRP）22.38 mg/L，LDH 525 U/L，铁蛋白369.9 ng/ml，EB病毒（EBV）DNA 1.74×103 拷贝/ml，生化、免疫等均正常。肠镜及胶囊内镜检查示回肠末端，结肠散在点片状溃疡，大者12 mm×5 mm，覆白苔，周边黏膜明显发红（图1），病理：黏膜组织呈慢性活动性炎伴糜烂及肉芽组织增生，间质淋巴细胞及部分中性粒细胞浸润，EB编码核糖核酸（EBER）（-），T细胞抗原受体重排（-）。患者中年女性，慢性病程，临床表现为腹痛、腹泻、发热，炎症指标升高，PLT下降，贫血，WBC略高，LDH、铁蛋白升高，肠镜为回肠末端，结肠可见多发阿弗他样及片状穿凿样溃疡，周边黏膜明显发红，病理不支持UC。结合以上，考虑该患者回结肠溃疡不符合UC，血液系统疾病不除外，故逐渐减量激素，完善骨髓检查及功能代谢显像（PET）CT。骨髓示骨髓增生极度活跃（细胞容积90%，粒红比例减少，粒系以中幼及以下阶段为主，红系各阶段可见，巨核细胞易见，最多达20个/高倍视野），流式细胞学示髓系原始细胞比例增高（5.6%），粒系比例增高，建议除外髓系肿瘤［骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常综合征（MDS）/MPN］；染色体核型克隆性异常，-5，del（7q），+8，+mar［可见于MDS，急性髓细胞白血病（AML），淋巴系统疾病等］（图2）。PET CT：结肠肝曲壁轻度增厚，代谢轻度增高，标准最大摄取值（SUVmax）3.1，脾脏弥漫性代谢增高，SUVmax 3.7，骨骼系统弥漫性代谢增高，SUVmax 5.7。为进一步对疾病诊断、预后判断和治疗策略进行指导，完善二代测序：与疾病密切相关热点突变位点SET结合蛋白1（SETBP1）：47.5%，肿瘤蛋白p53（TP53）：48.5%。结合以上，患者最终诊断：MDS［MDS-多系造血异常（MLD），基于WHO分类的预后评分系统（WPSS）3分 高危，国际预后评分系统（IPSS）评分1.5分 中危-2，修订版IPSS 4.5分 中危］，给予地西他滨治疗40 mg d1~d5，症状有所缓解，但患者症状仍有反复，后于北京协和医院血液内科住院诊治，查PLT 49×109/L，LDH 439 U/L，超敏C反应蛋白（HsCRP）28.37 mg/L，大便培养阴性，艰难梭菌毒素、真菌D-葡聚糖、肥大外斐反应试验、布氏杆菌凝集试验、巨细胞病毒（CMV）DNA及EBV DNA等感染检查均阴性。免疫及肿瘤标志物均阴性。外周血细胞形态学分析提示原始细胞1%，荧光原位杂交（FISH）-MDS系列：P53 10%，EGR1 95%，D7S486 84%，Csp8 84%，D20s108 6%，骨髓穿刺：增生活跃，粒系原始粒细胞比例增高，占4%，部分粒细胞可见胞浆颗粒减少，可见个别P-H畸形，符合MDS治疗后。肠镜检查提示回肠、盲肠、结肠、直肠可见散在充血糜烂及椭圆形穿凿样溃疡，表覆黄苔。病理提示炎性渗出物及肠黏膜慢性炎，乙状结肠黏膜下层部分小血管壁玻璃样变。CMV原位杂交技术（ISH）及EBER ISH均阴性，完善检查后提示患者诊断为MDS-MLD，IPSS-R6分，中危，肠道溃疡为白塞氏综合征（Behçet syndrome，BS），考虑为+8染色体三体相关肠道多发溃疡可能性大，给予足量激素，沙利度胺50 mg/次，1次/d治疗，逐渐加量至100 mg/次，1次/d及司坦唑醇2 mg/次，3次/d治疗，并建议异体造血干细胞移植（haematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）治疗，后患者行HSCT，症状缓解，未再腹痛、腹泻，未再发热，血常规恢复正常，目前应用更昔洛韦预防性抗病毒、氟康唑预防性抗真菌、复方磺胺甲噁唑片预防性抗卡氏肺孢子及抗排异等治疗，仍在随访中。
患者以腹痛、腹泻、发热、肠道溃疡等消化系统表现发病，容易误诊或漏诊其他系统疾病。
当MDS合并+8染色体三体时，容易出现腹部症状及肠道溃疡，临床对该病认知不足。
MDS合并+8染色体三体相关溃疡（BD/BS）时治疗比较困难，常规治疗效果不佳。
当患者有消化道症状、发热、典型血管炎样溃疡及血常规异常时，需要警惕MDS可能。
当MDS存在+8三体染色体时，我们应警惕是否存在肠道受累，尤其是存在不明原因发热或腹部主诉的病例。
MDS存在+8三体染色体相关溃疡（BD/BS）时，治疗方案主要选择HSCT，避免反复应用激素、免疫抑制剂及生物制剂，以免延误疾病治疗。
本例患者中年女性，慢性病程；腹痛、腹泻和发热为主要临床表现，病程过程中有口腔溃疡；实验室检查提示小细胞低色素贫血，病程过程中逐渐出现PLT下降，LDH、铁蛋白、EBV DNA轻度升高，发热时CRP升高，结肠镜及胶囊内镜均提示回肠末端、结肠多发穿凿样溃疡，覆白苔，溃疡周边黏膜发红。病理提示非特异性炎症，PET CT提示结肠肝曲壁轻度增厚，脾脏及骨骼系统弥漫性代谢增高。骨髓：流式细胞学检查提示髓系原始细胞比例增高（5.6%），考虑MDS；染色体核型有克隆性异常，-5，del（7q），+8，+mar；MDS二代测序：TP53∶48.5%；最终诊断：MDS（MDS-MLD，IPSS-R 6分 高危）。
患者为MDS，但以消化系统症状起病，表现为腹痛、腹泻、合并发热，结肠镜提示回肠末端及结肠多发穿凿样溃疡，曾被外院误诊为UC。该患者肠道溃疡的病因仍需要进一步排查，是MDS导致还是存在二元论可能。从诊断和鉴别诊断的角度分析，肠道溃疡有以下可能：（1）感染：患者一般有不洁饮食史或疫区旅居史，临床上可表现为发热、腹痛、腹泻，甚至恶心、呕吐等，实验室检查提示WBC改变，炎症指标升高，多次大便、血培养或组织培养可能发现致病菌，足疗程抗感染治疗有效。该患者反复完善细菌、病毒、真菌及寄生虫等检查均阴性，反复足疗程抗感染治疗效果不佳，考虑原发感染可能性小。（2）血管炎：患者有口腔溃疡，炎症指标升高，结肠镜提示穿凿样溃疡，溃疡周边黏膜充血，符合血管炎改变，病理提示慢性炎症，乙状结肠黏膜下层部分小血管壁玻璃样变，足量激素治疗病情有所好转，该患者需要进一步考虑血管炎可能，如BS等。（3）炎症性肠病（IBD）：患者慢性病程，临床表现为腹痛、腹泻、发热，炎症指标升高，结肠镜提示肠道溃疡，病理提示慢性炎症，激素治疗有一定效果，但患者溃疡改变不符合UC内镜改变，也不符合典型克罗恩病（CD）表现，UC临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛，该患者无明显黏液脓血便，与临床不符；另外，UC内镜表现为从直肠发起的弥漫连续病变，该患者为散在病变，不符合UC内镜改变，因早期CD可表现为阿弗他溃疡，故需要除外早期CD可能；然而，轻中度IBD一般对美沙拉嗪及激素敏感，但该患者效果不佳，故考虑患者IBD可能性小，基本可排除UC，早期CD不除外，但可能性小，需进一步随访。（4）淋巴瘤：患者发热、腹泻，血常规异常，LDH、EBV DNA升高，肠道多发溃疡，需要考虑淋巴瘤可能，但PET CT、骨髓及病理均不支持，考虑可能性小。故该患者肠道溃疡诊断方面首先考虑血管炎可能性大。
MDS是起源于造血干细胞的高度异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病转化［1］。MDS本身几乎不累及胃肠道。但文献发现MDS可合并肠白塞病（Behçet Disease，BD）/BS样特征改变，尤其是+8染色体三体的MDS患者［2］。多项研究提示8号染色体三体在MDS合并BD/BS样特征改变时与肠道溃疡之间有重要的关联［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］。MDS合并BD/BS样特征改变的患者中，8号染色体最常见出现的核型异常，8号染色体三体的患者更易出现发热及肠道病变［2］。该患者为+8染色体三体的MDS，临床上表现为消化道症状及发热，CRP升高，肠道表现符合BS样特征，故其肠道溃疡最终考虑为+8染色体三体相关肠道溃疡可能性大。
既往报道，+8染色体三体的MDS患者中有76.2%的患者合并BD/BS样特征改变［7］。研究者曾总结约50例+8染色体三体的MDS患者资料，其平均年龄为45.7岁，69.2%患者有发热，69.2%的患者有肠道累及，仅11%患者合并眼部病变［7］。合并发热时可出现炎症指标升高；内镜主要表现为结肠黏膜弥漫肿胀，多发糜烂，孤立或多发穿凿样溃疡，当MDS合并典型肠BD时，肠道溃疡一般呈现边缘锐利的圆形深溃疡，好发于回盲部及近端结肠，肠道溃疡容易穿孔与出血［2］。许多患者早期因肠道溃疡被误诊为IBD，延误疾病诊治。该患者临床也表现为发热、肠道累及，炎症指标升高，肠道溃疡为小肠及结肠黏膜多发糜烂、穿凿样溃疡，同样发病半年内被误诊为UC，反复给予了激素等治疗，与文献报道一致。BD/BS样特征改变与MDS可同时发生，也可早于或晚于MDS发生［9］。
+8染色体三体的MDS合并BD/BS时治疗比较困难，极个别患者可能对硫唑嘌呤或生物制剂有效，近年来研究发现应用糖皮质激素、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体对上述患者疗效不显著。另有研究发现HSCT对其治疗有效，不仅能有效控制肠道溃疡，同时能够消除MDS产生的异常恶性克隆，从而控制病情［10］。本例患者足量激素可适当控制病情，但地西他滨、沙利度胺等均未能有效维持疾病缓解。
为何+8染色体三体的MDS患者表现出高度炎症状态的原因还不完全清楚。既往研究发现，患者的白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、TNF-α和干扰素（IFN）-γ水平升高，特别是在疾病活动状态下［9，11］。Chen等［12］报道了在来自+8染色体三体的MDS患者的分化34阳性造血祖细胞群中促炎基因的上调，如转化生长因子-β、IFN-β2、IL-6、IL-7R、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其受体（TRAIL-R）在淋巴细胞稳态中起重要作用，与包括MDS在内的多种恶性血液病密切相关，而编码TRAIL-R的基因就位于8号染色体短臂21-22位点（8p21-22）［13］。+8染色体三体的MDS合并BS的相关发病机制有待进一步研究。
综上，MDS合并BD/BS与单纯的MDS或BD/BS临床特征不同，给予常规治疗效果欠佳，血液科、风湿免疫科及消化内科医生对其认知不足，容易误诊或者漏诊。所以，当MDS存在+8三体染色体时，应警惕是否存在肠道受累，尤其是存在不明原因发热或腹部主诉的病例，需进一步明确是否合并BD/BS样特征改变；治疗方案选择主要选择HSCT，避免反复应用激素、免疫抑制剂及生物制剂，以免延误疾病治疗。另外，当患者有消化道症状、发热并有典型血管炎样溃疡时，需要警惕MDS可能。
所有作者均声明不存在利益冲突
