免疫检查点抑制剂（ICIs）是继化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗后又一新兴的抗肿瘤治疗方式^［1］。ICIs 通过阻断负性协同刺激信号通路、激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞。与此同时，活化的T细胞可攻击正常组织，通过释放白介素（IL）、干扰素等细胞因子诱发炎症级联反应甚至炎症风暴，产生不同程度的免疫治疗相关不良反应（irAEs）。irAEs可涉及全身各个脏器系统，主要有免疫治疗相关皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌不良反应、肺毒性、骨关节与肌肉毒性以及罕见的免疫治疗相关毒性（神经系统毒性、心脏毒性、眼毒性、肾毒性）等。irAEs发生机制与免疫耐受性降低有关^［2］，但目前仍缺乏可靠的风险预测方法。

免疫治疗作用机制复杂、涉及环节众多，不同类型药物及不同脏器的不良反应发生早晚不一，涉及专业广、全程管理时间跨度大，组建多学科团队（MDT）是目前的发展趋势^［3］，即除了呼吸、肿瘤、胸外、放疗等肺癌主要首诊科室外，还需要内分泌、消化、风湿免疫、皮肤、心血管等临床及辅助科室有经验的医师加入管理团队。MDT诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析，可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略，提高诊断和治疗效率，改善患者预后和生活质量，减少住院费用，增加高质量临床试验的患者入组机会^［4］。irAEs可涉及全身各个脏器系统，现针对各受累系统的irAEs的最新研究进展分别进行阐述。

1.皮肤毒性：皮肤毒性是ICIs治疗最常见的irAEs，也是较早出现的毒性反应之一^［5］。程序性死亡受体-1（PD‐1）/程序性死亡配体‐1（PD‐L1）抑制剂诱发的皮肤毒性的发生率为18%~34%，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA‐4）抑制剂诱发的的皮肤毒性发生率可达43%~45%。皮肤毒性表现形式多样，包括斑丘疹、皮肌炎、坏疽性脓皮病、痤疮样皮疹、急性发热性嗜中性皮病（Sweet综合征）、光敏反应、银屑病、反应性皮肤毛细血管增生症（仅卡瑞丽珠单抗）、白癜风（仅黑色素瘤）等。其中最常见的是斑丘疹、瘙痒和白癜风。双免疫检查点抑制剂联合较单一药物治疗发生irAEs可能更频繁、更严重、持续时间更长、发展更早（皮肤毒性中位发病时间为2周）^［6］。皮肤活检不仅有助于明确诊断，同时也有助于推进机制研究，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南强调，大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、斑丘疹如果有异常特征的患者建议皮肤活检明确病理诊断。皮肤毒性严重程度以皮损面积/体表面积百分比（BSA）划分，但治疗不应仅基于BSA的累及程度，还应根据皮肤病理的性质进行分级，因为即使影响5% BSA的Stevens-Johnson综合征也应积极处理，并应立即停止免疫治疗。建议CTCAE ≥3级的大疱性疾病及所有的Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症患者永久停用ICIs。皮肤irAEs的确切发病机制、发展的潜在生物标志物预测有待进一步研究。此外，通常用于治疗严重皮肤毒性的系统治疗药物（如糖皮质激素，免疫调节剂如英夫利西单抗、环磷酰胺等）对免疫治疗抗肿瘤作用的影响尚不清楚。包括有经验皮肤专科医生在内的MDT团队是理想的最佳管理模式。

2.心脏毒性：在各种形式的ICIs相关心脏毒性事件报道中，心肌炎致死率最高。心肌炎通常发生在ICIs治疗后早期（中位时间为2个月，多数发生在3个月内），其他表现如心肌病、心律失常、急性冠脉综合征和血管炎也有报道^［7］。在大多数ICIs引起的心肌炎中有肌钙蛋白T升高^［8］。ICIs相关心脏毒性事件病例中，左心收缩功能降低者不多，但研究发现，若整体纵向应变（GLS）降低，无论射血分数是否降低都与心血管不良事件相关^［9］。超敏肌钙蛋白检测可以发现心脏最初的细微变化，如有异常应进一步行诊断性影像学检查。发生ICIs相关心肌炎后需终止免疫治疗，可能的情况下仍建议通过心肌内膜活检进行组织诊断确认。ICIs相关心脏毒性的最佳治疗方案尚缺乏高级别循证医学证据，建议CTCAE ≥3级心脏毒性需要永久停用ICIs，并尽早使用糖皮质激素。糖皮质激素药物的选择和剂量需要个体化，急性期可给予甲泼尼龙1 g/d冲击治疗，3 d后减量至口服使用，糖皮质激素治疗疗程建议至少4~6周，另外治疗包括免疫抑制剂如他克莫司和霉酚酸酯等^［7］。免疫治疗前存在心血管基础疾病的患者，推荐心血管风险评估及心血管指标的动态监测，同时包括心脏病专科的会诊。

3.胃肠道毒性：ICIs治疗的胃肠道irAEs包括恶心呕吐、食欲下降、腹胀、便秘、腹泻和腹痛等，其中腹泻、结肠炎是最常见的不良反应。ICIs治疗导致的食道损伤并不常见，内镜下表现包括红斑、溃疡、水肿和狭窄^［10］。胃肠道不良反应出现的时间差异较大，多为开始ICIs治疗后5~10周内。临床疑诊者，需先进行粪便分析排除感染等因素，必要时行内镜检查及组织活检。胃肠道irAEs的治疗主要根据症状分层治疗，根据严重程度决定是否停用免疫治疗，建议CTCAE 4级胃肠道毒性需要永久停用ICIs，药物治疗方面主要使用糖皮质激素、英夫利西单抗、维多珠单抗及粪菌移植等，有研究报道他克莫司对于免疫相关性结肠炎亦具有一定治疗效果^［11］。是否重新开始免疫治疗应个体化分析并行风险-获益评估。然而，严重腹泻或结肠炎的患者需永久停止免疫治疗。临床上仍缺乏有效的胃肠道irAEs预测生物标记物，病程中需要消化科、外科医生的参与，以制定更合理的的管理方案和措施。

4.肝脏毒性：ICIs相关肝脏毒性是特殊类型的药物性肝损伤。多数无临床症状，主要表现为血清肝酶水平异常，通常出现在ICIs治疗开始后6~14周，诊断可通过获取肝脏组织病理明确^［12］。研究发现，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂与肝脏毒性风险相关性更高^［13］；与其他实体瘤相比，使用ICIs治疗原发性肝癌与肝脏毒性风险相关性更高。有研究认为，ICIs引起的肝脏毒性与肝转移无关，对患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）无影响^［14］。但另有研究显示免疫相关性肝脏毒性与良好的预后相关，但常需要停用ICIs治疗，并使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗^［15］。按照NCCN指南，出现肝脏毒性患者需暂停免疫治疗，并动态监测相关实验室指标，CTCAE≥2级肝脏毒性患者可考虑加用糖皮质激素治疗，4级肝脏毒性需要永久停用ICIs。对ICIs相关肝脏毒性过度关注可能导致使患者丧失ICIs治疗的机会，但若不能对ICIs相关肝脏毒性进行严格管理，也可能会因药源性损伤使患者中断免疫治疗。

5.内分泌不良反应：ICIs相关内分泌irAEs以影响腺体功能为主要表现，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体引起相应的内分泌功能紊乱。虽然大多数irAEs通过及时停止治疗和糖皮质激素治疗后是可逆的，但内分泌代谢紊乱通常持续存在，需要长期或终身激素替代。由于ICIs相关内分泌irAEs的症状如乏力、疲劳等多无特异性，临床医生需要保持警惕，特别是自身免疫反应风险增加的个体。

垂体炎是 ICIs治疗中最常见的内分泌 irAEs之一，垂体炎临床最常见的症状是头痛和疲乏。垂体MRI可见垂体增大的表现。CTLA-4抑制剂导致垂体受累较多见，可达到5%左右，单用时发生垂体炎的中位时间为2~4个月，联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂垂体炎发生率可达到10%左右^［16］。PD-1/PD-L1抑制剂导致垂体受累者较少，发生率约1%，发生垂体炎的中位时间为3~6个月^［17］。建议CTCAE ≥3级垂体炎患者暂停ICIs，当激素替代治疗患者症状改善后再评估。研究发现，伊匹木单抗诱发的垂体炎的黑色素瘤患者接受大剂量糖皮质激素治疗者生存率降低，显示大剂量糖皮质激素使用对ICIs的疗效存在负面影响^［18］。免疫相关垂体功能低下的治疗主要采用激素替代治疗，而严重的垂体炎治疗可能需要大剂量糖皮质激素，虽然大剂量糖皮质激素治疗并不能改善垂体功能^［19］，同时有增加感染、高血糖的风险。

ICIs相关性甲状腺功能紊乱最初可表现为甲状腺毒症，但最终多表现为甲减，且可能呈永久性。甲状腺功能障碍通常发生在ICIs治疗后4~10周，但时间跨度较大，有报道ICIs开始后7 d或3年后均可发病^［20］。甲状腺是受ICIs影响最常见的内分泌腺，抗PD-1药物引起甲状腺功能障碍相对更常见^［21］。ICIs治疗后引起的严重甲状腺毒症患者较少见，通常可用β受体阻滞剂进行对症治疗。左旋甲状腺素替代用于治疗后续甲状腺功能减退。轻度或自限性甲状腺疾病的患者不需要治疗，可以由肿瘤专家管理，并密切监测甲状腺功能指标变化。有症状或指标严重异常应与内分泌专家讨论，并立即开始针对甲状腺疾病治疗，发生甲亢危象或黏液性水肿昏迷等急症时需加用糖皮质激素。

ICIs相关胰腺不良事件可导致代谢和营养紊乱，可分为胰腺内分泌损伤和外分泌不足，从而导致ICIs相关糖尿病、无症状胰酶升高、ICIs相关胰腺炎和ICIs相关胰腺分泌功能不全。大多数ICIs诱导的糖尿病与使用PD-1抑制剂治疗相关^［22］。尽管少见，但ICIs相关糖尿病是一种有潜在危险的ICIs相关并发症，可能导致危及生命的糖尿病酮症酸中毒^［23］。建议CTCAE ≥2级ICIs相关糖尿病患者暂停ICIs，直至血糖得到控制。约30%接受ICIs治疗的患者将需要高剂量糖皮质激素治疗非内分泌型irAEs，研究表明，6%~8%接受ICIs治疗的患者会发展为类固醇诱导的高血糖^［24］。因此，ICIs治疗后新发或恶化的高血糖患者需要仔细评估，包括类固醇使用史和酮症评估，以确保不会漏诊ICIs诱导的糖尿病及其并发症。

ICIs 相关肾上腺皮质功能减退相对罕见，发生率约占1%^［25］。其临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。怀疑肾上腺危象时，建议暂停ICIs，请内分泌科医师会诊协助诊治，无需等待检测结果可立即予静脉补充氢化可的松治疗。目前临床病例数量较少，仍需长期随访疗效及追踪疾病转归。

6.肺毒性：Nishino等^［26］在2016年一项针对黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）的临床研究中发现，PD-1抑制剂单药治疗所有级别肺炎发生率为2.7%，CTCAE ≥3级肺炎发生率为0.8%。较黑色素瘤患者相比（1.6%和0.2%），NSCLC 患者中所有级别和级别≥3级肺炎发生率（4.1%和1.8%）均增高，而RCC患者与黑色素瘤患者相比，只有所有级别肺炎发生率增高（4.1%比1.6%）。NSCLC患者的肺毒性发生时间也比其他肿瘤患者更早，表明存在基础肺实质疾病更易导致免疫相关性肺炎的发生^［27］。根据CTCAE分级，1级肺炎表现为影像学改变但无相关症状；2级肺炎患者有轻度呼吸困难和（或）咳嗽；重度肺炎指的是有严重症状，但不立即危及生命（3级）和危及生命的症状，需要紧急治疗（4级）。NCCN指南建议CTCAE ≥3级ICIs相关肺毒性永久停用ICIs。日本的一项PD-1抑制剂治疗NSCLC患者的前瞻性临床研究显示，免疫相关性肺炎发生率为14.5%，肺功能受损和基线呼吸困难被确定为肺毒性的危险因素^［28］。与其他irAEs不同，肺毒性的出现并不能预测更好的免疫治疗结局。Hirata等^［29］对156例接受ICIs治疗的患者进行了回顾性分析，结果提示，免疫相关性肺炎可发生于使用ICIs治疗的晚期（ICIs首次使用后204 d），但并未发现免疫相关性肺炎的发生可以延长PFS和OS，而在其他器官包括皮肤、消化道、内分泌系统等发生免疫相关不良反应的患者表现出更长的PFS及OS。

放疗能够引起肿瘤细胞原有及新抗原的表达和递呈，增加肿瘤细胞的免疫原性，增强ICIs的治疗效果。Vansteenkiste等^［30］研究了PACIFIC试验中肺炎的发生情况，结果显示durvalumab治疗组有161例（33.9%）患者发生任何级别的肺炎或放射性肺炎，安慰剂组有58例（24.8%）患者发生任何级别的肺炎或放射性肺炎，且发生肺炎不影响durvalumab的治疗效果。常规放疗或多点位立体定向放射（SBRT）联合免疫治疗是有效的治疗选择^［31］。然而，如何安全有效地增强抗肿瘤免疫，减少免疫相关不良反应，需要对放疗的剂量、联合治疗的时间和顺序、疗效及安全性行进一步研究。

7.风湿免疫不良反应（rh-irAEs）：irAEs中rh-irAEs占2.3%~6.6%^［32］，以关节痛、肌痛较为常见，主要表现为晨僵、滑膜炎、近段肢体无力等炎症性风湿症状，容易引起残疾、畸形，并可能多系统受累。肌炎是最严重的rh-irAEs，并发心肌炎可能危及生命。

一项单中心研究显示，发生rh-irAEs患者对ICIs的治疗反应率较未发生rh-irAEs的患者更高^［32］。但有研究发现ICIs的治疗增加了全级和重度风湿性肾病的发生率和相对危险度^［33］。而另一项关于rh-irAEs的回顾性队列研究显示，针对rh-irAEs的治疗没有对免疫治疗的抗肿瘤效应产生负面影响^［34］。关节痛是最常见的非重症irAEs。根据最近发表的欧洲风湿病联盟（EULAR）的观点，轻-中度rh-irAEs的初始治疗包括非甾体抗炎药和（或）镇痛药。另外，可考虑关节内糖皮质激素的局部注射治疗，如果组织炎症仍然明显，应该考虑全身糖皮质激素，甚至可能需要高剂量的糖皮质激素^［35］。同时文献中也提及了生物制剂（抗IL-6、抗TNF抗体等）和免疫抑制剂（甲氨蝶吟、羟氯喹等）在rh-irAEs发生早期的使用^［36］。建议对于严重损害日常生活能力和生活质量的重度炎症性关节炎可能需要永久停药。

8.神经系统毒性：神经系统毒性涉及中枢及周围神经系统，包括自身免疫性脑炎、重症肌无力、格林‐巴利综合征、周围神经病、脑炎、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎等。建议CTCAE ≥3级的重症肌无力、CTCAE ≥2级的脑炎、任何级别的格林‐巴利综合征和横贯性脊髓炎均应永久停用ICIs。研究显示，3%接受抗PD-1药物的患者出现神经系统毒性，神经肌肉障碍是最常见的主诉，另外还有重症肌无力、格林-巴利综合征^［37］。神经系统毒性常出现在开始ICIs治疗的前3个月，但也可以出现在ICIs停止治疗后^［38］。当在使用ICIs治疗的患者出现新的神经系统症状，不能用疾病进展或代谢功能障碍的结果来解释时，应咨询神经专科临床医生，进行脑成像以及血清和脑脊液分析。有研究发现，高级别的神经系统毒性可能是生存的负性影响因素^［39］。

9.肾毒性：当患者接受单药ICIs治疗时，由免疫介导的任何级别急性肾损伤（AKI）的发生率在1.4%~2.2%之间，联合治疗下AKI的发生率约4.9%^［40］。单次AKI发作被确定为这些患者死亡的独立危险因素^［41］，年龄和基线肾功能是发生AKI的危险因素。建议CTCAE ≥3级的肾毒性应永久停用ICIs。尽管有很高的排斥风险，但免疫治疗可能是某些肾移植患者治疗恶性肿瘤的最后选择^［42］。另有研究显示，即使接受相同ICIs药物治疗，肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/min的患者并不比无慢性肾脏病（CKD）的患者更易发生AKI或irAEs^［43］。和非ICIs引起的AKI患者相比，血清C反应蛋白（CRP）和尿视黄醇结合蛋白/肌酐（uRBP/Cr）在ICIs-AKI组患者中明显增高，有助于病因鉴别诊断^［44］，在整个过程中肾病专家和肿瘤专家的密切协作完善个性化的管理至关重要。

10.眼、口腔、耳毒性：ICIs使用后的眼毒性相对罕见，考虑与眼的免疫豁免环境相关。干眼症和葡萄膜炎是最常报道的眼部不良反应。ICIs相关眼毒性发生率约在1%^［45］。眼irAEs病例的严重程度多为轻度或中度，发生眼毒性前ICIs的使用时间从几天到几个月不等^［46］。接受ICIs药物治疗的患者应进行基线视力检查，如出现视力模糊、复视、发红、畏光、飞蚊症或疼痛时立即进行重新评估。轻度炎症可使用局部糖皮质激素治疗。中度至重度炎症毒性可能需要眼周或玻璃体腔注射或全身注射糖皮质激素。而严重不良反应可能需要手术干预和（或）停止治疗^［45］。NCCN指南建议CTCAE ≥3级的眼毒性应永久停用ICIs。是否停止ICIs治疗需由肿瘤医生、眼科医生和患者讨论后决定。目前免疫治疗相关的眼毒性报告仍不足，其发生、发展的机制亦有待进一步研究。

ICIs相关口腔黏膜屏障不良事件包括口腔天疱疮和苔藓样黏膜炎等。耳毒性报道相对较少，主要是针对黑色素瘤患者的免疫治疗有听觉和前庭功能障碍^［47］，皆有待进一步的研究及病例的积累。

随着ICIs使用的增加，irAEs患者的数量将会不断增加，是涉及肿瘤免疫治疗临床医师无法忽略的问题，因发生时间、涉及器官系统不一、临床表现各异，需加强MDT团队参与，做好全程管理，在具体决策中需时刻权衡风险和获益。加强学科间沟通、及时专科会诊及转诊是此类并发症的管理的重要策略。此外，真实世界及特殊人群的ICIs的疗效和安全性证据有待积累，是随机对照临床试验不可或缺的补充，也是真实世界肿瘤治疗个性化临床决策的需求。