垂体腺瘤是起源于垂体前叶细胞的良性肿瘤，占颅内肿瘤的14.1%~18.2%^［1］。临床表现为垂体占位效应和（或）内分泌功能紊乱，根据分泌状态分为功能性（激素分泌型）垂体腺瘤及无功能性垂体腺瘤（nonfunctioning pituitary adenoma，NFPA）。除泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤外，其他类型垂体腺瘤均首选手术治疗，以经蝶切除手术为主；一些术后未缓解或存在手术禁忌的可联合使用药物治疗和（或）放疗。卡麦角林（cabergoline，CAB）是新型的长效麦角林衍生物类多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs），是垂体PRL腺瘤治疗的一线药物，推荐用于胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平轻度升高的垂体生长激素（growth hormone，GH）腺瘤患者的药物治疗，同时在临床上也试验性地用于部分促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）腺瘤、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤及NFPA的治疗^［2］。本文总结了CAB在垂体腺瘤药物治疗中的应用，以期为临床上应用DAs治疗垂体腺瘤提供参考和依据。

共表达受体是指不同类型垂体腺瘤细胞表达的同一受体，如在功能性和NFPA细胞表面均表达多巴胺受体（dopamine receptor，DR）和生长抑素受体。DR为G蛋白偶联受体，分为5种不同的亚型（D1R-D5R），其中以D2R与垂体腺瘤关系最为密切。D2R通过基因选择性剪接产生短形式的D2SR（short）和长形式的D2LR（long）两种异构体^［2］。多巴胺与D2R结合后，刺激肿瘤细胞膜超极化，使K⁺传导增加，引起电压门控性Ca²⁺通道关闭，Ca²⁺细胞内流减少，从而减少垂体肿瘤细胞囊泡内垂体激素的释放。此外还可降低细胞内腺苷酸环化酶（AC）活性，导致环磷酸腺苷（cAMP）水平下降，进一步抑制PKA的活性，通过磷酸化胞质和核蛋白，抑制垂体肿瘤细胞增殖^［3］。最近的研究显示CAB还可以通过对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制，促进自噬依赖性细胞死亡，发挥抗垂体腺瘤的作用^［4］。

配体与受体的相互作用是药物靶向治疗的分子基础，特异性受体在肿瘤细胞上的分布是决定靶向药物敏感性的最主要因素^［5］。由于肿瘤的异质性以及检测方法不同，目前的研究对不同类型垂体腺瘤中表达的D2R亚型的报道并不完全一致。免疫组化研究发现不同垂体腺瘤其D2R表达水平不同，表达率最高的是PRL瘤，其次是GH瘤，在ACTH瘤和TSH瘤仅部分表达，NFPA 表达量最低^［3］。多巴胺是一种直接作用于垂体前叶的重要调节因子，通过D2R介导参与垂体细胞功能的负性调控，基于D2R的药物CAB可作为不同类型垂体腺瘤内分泌药物治疗的有效选择。

DAs主要分为麦角生物碱类和非麦角生物碱类，前者主要包括溴隐亭（bromocriptine，BRC）、CAB和培高利特，后者以喹高利特为主。目前，国内外治疗垂体腺瘤的DAs主要以BRC和CAB为主。CAB是一种新型的长效麦角碱衍生物类D2R激动剂，与BRC相比，CAB对D2R具有更高的亲和力和选择性。CAB半衰期为62~115 h，远远大于BRC的半衰期（12~14 h）。与BRC一日多次的服用方法，CAB一周只需要服药1~2次，增加了患者的治疗依从性。研究也发现CAB在降低激素水平、缩小肿瘤体积、改善临床症状等方面均高于BRC^［6］。

DAs的不良反应包括胃肠道、心血管以及神经系统反应，恶心、呕吐、头痛、眩晕等较为常见，这也是少数患者无法进行药物剂量滴定或改变治疗方案的原因之一。50%的女性患者会出现体位性低血压，但多无症状，嗜睡、感觉异常、呼吸困难等则较为少见。DAs还能激动心脏瓣膜和腱索细胞的5-羟色胺受体而发生纤维细胞的增殖，瓣膜功能不全，尤其是三尖瓣和肺动脉瓣^［7］。研究报道长期使用BRC、CAB及喹高利特有导致心脏瓣膜纤维化的风险，尤其是在大剂量使用的情况下^［8］。对于长期服用较大剂量（每周>3 mg）CAB的患者仍有必要定期行心脏超声检查。

1.垂体PRL腺瘤：垂体PRL腺瘤是目前唯一可通过药物治疗获得临床与生化缓解的垂体腺瘤，80%以上垂体PRL腺瘤治疗首选DAs药物。与其他DAs相比，CAB不良反应小，同时降低PRL水平、缩小肿瘤体积和改善临床症状的疗效更显著，在国外已成为治疗垂体PRL腺瘤的一线用药。而BRC价格相对便宜，在发展中国家应用更为广泛。瑞金医院吴哲褒教授团队回顾性分析了2000—2018年1 362例PRL腺瘤患者的临床资料，发现应用CAB能使79.7%的患者PRL水平恢复正常，73.9%的患者肿瘤体积缩小^［9］。Verhelst等^［10］回顾性分析了来自9个医学中心的455例高PRL血症患者，在可随访的接受CAB治疗的425例患者中，86%的患者PRL水平恢复正常。其中244例特发性高PRL血症或PRL微腺瘤患者接受CAB（中位剂量0.5 mg/周）治疗后，92%的患者PRL水平恢复正常；181例PRL大腺瘤患者在接受CAB（中位剂量1 mg/周）治疗后，77%的患者PRL水平恢复正常。42例男性巨大PRL瘤患者接受CAB（中位数剂量2 mg/周）治疗后，68%的患者PRL水平恢复正常，87%的患者肿瘤体积缩小超过50%，分别有68%和32%的患者视力改善和性功能恢复^［11］。巨大PRL腺瘤在女性患者中相对少见（约占10%），一项纳入34例女性巨大PRL腺瘤的研究表明，CAB治疗可使55%的患者PRL水平恢复正常^［12］。

DAs抵抗是指在应用高剂量DAs（CAB 3.5 mg/周或BRC 15 mg/d）治疗长达3个月，患者血PRL水平仍未恢复正常或肿瘤体积缩小不足50%。CAB和BRC治疗PRL腺瘤的药物抵抗发生率分别约为10%和25%^［12］。有研究报道对BRC抵抗的PRL腺瘤患者，70%~80%在改用CAB后PRL水平恢复正常^［2］。Ono等^［13］对150例PRL腺瘤患者的研究发现接受CAB（≥2 mg/周）的11例患者中有10例实现了PRL正常化，该研究认为通过滴定CAB至最大可耐受剂量可改善部分BRC抵抗情况。垂体各部位的肿瘤对DAs治疗的敏感性是不同的，海绵窦部位PRL肿瘤表现一定程度的BRC抵抗。目前研究认为DAs抵抗的可能机制包括多巴胺受体D2SR/D2LR表达比例的改变，Gi蛋白表达水平下降，雌激素以及一些耐药相关基因如PRB3，或TGF-β/Smad信号通路改变等，但仍需进一步的临床转化研究^［14］。

2.垂体GH腺瘤：目前控制垂体GH腺瘤（肢端肥大症）的药物主要有生长抑素受体类似物（somatostatin receptor analogues，SRLs）、DAs和生长激素受体拮抗剂。DAs通过作用于DR，抑制GH肿瘤细胞的增殖和激素释放，细胞实验结果提示D2SR/D2LR比值可能影响DAs对GH肿瘤细胞增殖的抑制^［2］。D2R可以和SSTR5通过异源二聚化形成具有更强功能活性的受体，SRLs和CAB的联合治疗在高达50%的患者中有具有协同作用，对于SRLs部分应答IGF-1轻度升高的患者来说是较为合适的选择^［15］。研究发现单用最大剂量培维索孟仍无反应的肢端肥大症患者，联合CAB可使50%的患者实现生化控制，且无明显不良事件^［16］。超过30%~75%的肢端肥大症患者在CAB治疗1年后出现“逃逸”现象，且治疗后肿瘤体积缩小作用不明显，目前CAB仍作为辅助治疗药物^［2］。

一项纳入9项临床试验149例肢端肥大症患者的荟萃分析显示，CAB（0.3~7.0 mg/周）治疗可使48%的患者GH水平降至2.5 ng/ml以下，34%的患者血浆IGF-1水平恢复正常，SRLs不能控制的患者联合CAB可使50%的IGF-1水平恢复正常^［15］。Abs等^［17］研究显示，当基线IGF-1水平低于750 ng/ml时，CAB治疗可使53%的患者IGF-1降至300 ng/ml以下，而基线 IGF-1水平高于750 ng/ml时，仅能使17%的患者IGF-1降至300 ng/ml以下。此外，肢端肥大症专家共识指出对IGF-1轻度升高（<2.5倍正常上限）的肢端肥大症患者，推荐选择CAB作为一线治疗药物或者SRLs治疗的联合用药，尤其对IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好。在安全性方面，尽管CAB对心脏瓣膜病的影响尚不明确，但由于肢端肥大症本身可能增加心脏瓣膜病的发生率，因此建议在应用CAB治疗前和治疗期间定期行超声心动图检查。

3.垂体ACTH腺瘤：ACTH腺瘤细胞表面共表达SSTR5、SSTR2与DR2。SSTR5和SSTR2已被证实参与调节ACTH的释放，SRLs中对SSTR5亲和力较高的帕瑞肽已被FDA和欧盟委员会批准用于垂体ACTH腺瘤（库欣病）的治疗。在20例库欣病患者中，高达75% 的垂体ACTH肿瘤细胞表达D2R，免疫染色中等或较强。表达D2R的原发性ACTH肿瘤细胞培养液中加入CAB，发现对肿瘤细胞呈剂量依赖性抑制ACTH分泌，而不表达D2R的肿瘤细胞则对CAB无反应^［18］。DAs对库欣病的治疗有效性与D2R表达量的相关性及基线尿游离皮质醇（urinary-free cortisol，UFC）水平并不明确，且约33%应用DAs治疗库欣病的患者在6~18个月后出现“逃逸”现象，只有CAB被研究作为库欣病的治疗药物之一^［19］。D2LR的过度表达与DAs耐药性之间的关系相一致，Pivonello等^［18］研究中1例ACTH瘤患者对CAB无效者存在D2LR，而3例完全有效者存在D2SR表达。

Pivonello等^［18］在应用CAB治疗库欣病的开放性、前瞻性研究中发现，20例库欣病患者接受CAB（1~3 mg/周）治疗3个月后，60%的患者UFC水平明显下降，40%的患者UFC水平恢复正常。5年后拓展试验的结果发现接受CAB（1~7 mg/周）治疗24个月后，35%的患者UFC水平降至正常，20%的患者肿瘤体积缩小；且无论皮质醇水平是否恢复正常，绝大部分患者的高血压和糖耐量异常均有明显的改善^［20］。一项多中心回顾性分析显示，有20%~25%的库欣病患者对CAB治疗有良好反应，可在相对低剂量和可耐受剂量下长期（>12个月）维持皮质醇水平正常或接近正常^［19］。在另一项关于库欣病治疗的研究中没有患者经过CAB治疗后24 h UFC达到正常^［21］。CAB对库欣病的疗效不一，目前尚未被批准用于库欣病的治疗。

4. 垂体TSH腺瘤：TSH腺瘤非常罕见，占所有垂体腺瘤的不到1%。根据已发表的单中心最大样本量的研究结果，手术治疗可使75%~83%的TSH腺瘤患者甲状腺功能恢复正常^［22］。垂体TSH腺瘤细胞表面表达SSTR2和SSTR5，90%以上的TSH腺瘤在经SRLs治疗后自主分泌功能下降，约50%患者的肿瘤缩小20%以上^［23］。研究表明垂体TSH瘤细胞表面同时表达D2R，因此对该类患者联合应用CAB可能有效。由于垂体TSH瘤为少罕见病，目前已有的应用CAB治疗TSH腺瘤的病例并不多。Mouton等^［24］报道了1例术后对放疗效果不佳且对SRLs耐药的TSH瘤病例，在接受CAB治疗后甲状腺激素水平恢复正常。在一项对5例TSH瘤患者的研究中，2例患者接受CAB（0.50~0.75 mg/周）治疗后甲状腺激素水平恢复正常^［25］。在垂体TSH腺瘤中，16%的患者同时合并GH腺瘤，10%合并PRL腺瘤，合并促性腺激素腺瘤的较为罕见，迄今未见合并ACTH瘤的病例报道^［26］。临床上CAB治疗TSH腺瘤的疗效不一，但对PRL/TSH混合腺瘤患者可能具有积极作用^［27］。

5. NFPA：高达90%的NFPA为促性腺激素来源，在体外和体内研究中DAs均可降低促性腺激素的分泌^［2］。据文献报道，应用CAB（1~3 mg/周）治疗6~12个月可以使47%~67%的NFPA患者肿瘤体积缩小。但经免疫组化和定量RT-PCR检测，NFPA对DAs治疗的反应性与其D2R蛋白或mRNA的表达水平无关，这表明其他DR可能参与其中^［28］。Pivolleno等^［29］发现D2LR和D2SR在NFPA的表达率分别为50%和17%，其D2SR表达丰度可能与DAs治疗效果有着较为明显的相关关系，表达D2SR的NFPA对DAs治疗反应良好。然而纳入病例数不多，D2SR表达与DAs治疗效果的相关性仍有待扩大样本量进一步研究，并在未来设计良好的试验中加以证实。

一项研究将79例NFPA患者分为补救治疗组（24例）和预防治疗组（55例），两组患者均接受CAB（平均剂量1.5 mg/周）治疗8.8年，另有未接受治疗的60例患者作为对照。结果显示预防治疗组、补救治疗组和对照组肿瘤缩小/稳定的比例分别为87.3%、58.4%和46.7%。15年无进展生存率预防治疗组、补救治疗组和对照组的分别为0.81、0.24和0.04（P<0.001）^［30］。Batista等^［28］针对术后残留的116例NFPA患者开展了一项随机对照研究，分为CAB（3.5 mg/周）治疗组59例和对照组57例，随访2年后结果示CAB组患者肿瘤缩小、稳定及增大的比例分别为28.8%、66.1%和5.1%，而对照组肿瘤缩小、稳定及增大的比例分别为10.5%、73.7%和15.8%；同时应用CAB期间没有观察到明显不良反应发生。虽然CAB能有效地缩小术后残余NFPA的体积，但由于研究证据不足，CAB目前不推荐用于持续性/复发性NFPA的常规治疗，未来仍需要进行大样本、随机双盲对照研究来证实CAB治疗NFPA的有效性。

DR存在于所有类型垂体前叶细胞，以CAB为主的DAs是治疗PRL瘤的一线药物，也可联合其他治疗方式用于IGF-1轻度升高的GH瘤、某些持续性/复发性ACTH瘤、TSH瘤或NFPA患者的治疗。随着对垂体腺瘤细胞表达DR各亚型分子结构的深入认识，DR在垂体腺瘤表达的差异性与异质性将更为清楚。深入研究不同垂体腺瘤特定类型DR的表达状态和CAB在不同垂体腺瘤中的治疗效果，可为DAs的靶向临床应用提供新的见解；获取CAB作用于垂体腺瘤分子靶标的相关信息对于后续进一步修饰药物以改善其不良反应和患者的药物抵抗性至关重要。未来需要更多双盲、随机、大样本、多中心的临床试验为CAB在垂体腺瘤中的应用提供更充分的证据。