肝细胞癌（HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。多数患者初诊时已为中晚期，系统治疗为其主要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在中晚期HCC系统治疗中取得突破性进展，打破了分子靶向药物的单一治疗格局。为了更好指导临床合理、有效、安全地应用免疫治疗药物，中国医师协会肝癌专委会组织相关领域专家，根据临床研究以及临床用药经验，经过多次讨论和修改，对HCC免疫治疗形成以下共识，供国内同行参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第4位和第2位［1］。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%~90%，严重威胁国民的生命和健康。我国初诊HCC患者多数为中晚期［2］，已无法手术切除，系统性治疗是主要治疗手段。我国原发性肝癌诊疗规范（2019年版）推荐：Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者可选择系统治疗［3］。近年来，HCC系统治疗取得突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的策略更显示出优效性。由于HCC免疫治疗的临床应用时间不长，在如何选择治疗人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应处理、特殊人群应用等方面尚缺乏经验。为了更好指导临床合理、有效、安全地应用免疫治疗药物，中国医师协会肝癌专委会组织相关领域专家，根据临床研究以及临床用药经验，经过多次讨论和修改，并形成以下共识，供国内同行参考。
共识中的推荐意见共分5个级别，分别基于6个证据等级。见表1、2。
循证医学证据等级
循证医学证据等级
| 证据级别 | 描述 |
|---|---|
| Ⅰa | 证据源于对多项随机对照研究的荟萃分析结果 |
| Ⅰb | 证据源于至少一项设计良好的随机对照研究结果 |
| Ⅱa | 证据源于至少一项设计良好的前瞻性非随机对照研究结果 |
| Ⅱb | 证据源自至少一项设计良好的其他类型干预性临床研究结果 |
| Ⅲ | 证据源于设计良好的非干预性研究，如描述性研究、相关性研究等 |
| Ⅳ | 证据源于专家委员会报告或权威专家的临床经验报道 |
专家推荐意见级别
专家推荐意见级别
| 证据等级 | 描述 |
|---|---|
| A | 良好的科学证据提示该医疗行为带来明确获益；建议医师对患者实施该医疗行为 |
| B | 现有证据表明该医疗行为可带来中度获益，超过其潜在风险；医师可建议或对患者实施该医疗行为 |
| C | 现有证据表明该医疗行为可能获益较小，或获益与风险接近；医师可根据患者个体情况有选择地向患者建议和实施该医疗行为 |
| D | 现有证据表明该医疗行为无获益，或其潜在风险超过获益；医师不宜向患者实施该医疗行为 |
| I | 缺乏科学证据，或现有证据无法评价该医疗行为的获益与风险；医师应帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性 |
1. 中晚期HCC的免疫治疗：本专家共识推荐治疗为已获得国家药品监督管理局（NMPA）或美国食品药品监督管理局（FDA）批准HCC适应证，或者具有良好的早期临床研究数据并已开展Ⅲ期临床研究的治疗方案。
目前国内NMPA批准HCC适应证的程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抗体：阿替利珠单抗（Atezolizumab）；批准HCC适应证的PD-1抗体：卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）。美国FDA批准HCC适应证的PD-L1抗体：阿替利珠单抗；批准HCC适应证的PD-1抗体：纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）；批准HCC适应证的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体：伊匹木单抗（Ipilimumab）（国内未上市）。
（1）一线治疗：主要证据来源：①免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（IMbrave150研究）、信迪利单抗+IBI305（ORIENT-032研究）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（RESCUE研究）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（KEYNOTE 524研究）；②免疫治疗单药：纳武利尤单抗（CheckMate 459研究）。
IMbrave150研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究［4］。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗能明显改善患者中位总生存期（mOS）：19.2比13.4个月（HR=0.66，P<0.001），延长中位无疾病进展期（mPFS）（6.9个月比4.3个月，P<0.001）（RECIST v1.1），提高客观缓解率（ORR）（30%比11%，P<0.001）［5］。联合治疗组和索拉非尼组的3/4级（Grade，G）治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为43%和46%。对于中国亚组人群，联合治疗组获益较全人群更加明显（OS：24.0个月比11.4个月，HR=0.53，95%CI：0.35~0.80）［5］。基于该研究，FDA和NMPA分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC。
ORIENT-32研究是一项国内开展多中心Ⅲ期研究。与索拉非尼相比，信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）明显改善患者mOS（尚未达到比10.4个月，HR=0.57，P<0.001），延长mPFS（4.6个月比2.8个月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21%比4%，P<0.001）（RECIST v1.1）［6］。基于该研究，NMPA于2021年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性HCC。
多项免疫联合治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究也初步显示出较好的疗效和可控的安全性。Ⅱ期研究RESCUE结果显示：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗（n=70例）的ORR达到34%（RECIST v1.1），mPFS为5.7个月，mOS达到20.1个月［7, 8］。Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗（n=100例）的ORR为36%（RECIST v1.1），mPFS为8.6个月，mOS达到22.0个月［9］。目前，多项免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，部分见表3。
肝细胞癌（HCC）一线免疫联合治疗Ⅲ期临床研究（进行中）
肝细胞癌（HCC）一线免疫联合治疗Ⅲ期临床研究（进行中）
| 研究 | 试验组 | 对照组 | 人群 |
|---|---|---|---|
| NCT03764293 | 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 | 索拉非尼 | 全球 |
| NCT03713593 | 帕博利珠单抗联合仑伐替尼 | 安慰剂联合仑伐替尼 | 全球 |
| NCT03298451 | Durvalumab联合Tremelimumab | 索拉非尼 | 全球 |
| NCT03755791 | 阿替利珠单抗联合卡博替尼 | 索拉非尼 | 全球 |
| NCT04523493 | 特瑞普利单抗联合仑伐替尼 | 安慰剂联合仑伐替尼 | 中国 |
| NCT04723004 | 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 | 索拉非尼 | 中国 |
| NCT04194775 | CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼 | 安慰剂联合仑伐替尼 | 中国 |
| NCT03605706 | 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4化疗 | 安慰剂联合FOLFOX4化疗 | 中国 |
CheckMate 459 Ⅲ期临床研究结果显示：与索拉非尼相比，纳武利尤单抗在主要终点OS没有达到统计学意义（16.4比14.7个月，HR=0.85，P=0.075），其ORR为15%，但仍表现出一定的临床意义和较好安全性，G3/4级TRAE为22%，而索拉非尼组为49%［10］。
推荐意见1：HCC的一线免疫治疗首选方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Ⅰb，A）、信迪利单抗+IBI305（Ⅰb，A），可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Ⅱb，B）。如抗血管生成靶向治疗存在禁忌，建议使用纳武利尤单抗（Ⅰb，B）（表4）。
肝细胞癌（HCC）一线免疫治疗方案
肝细胞癌（HCC）一线免疫治疗方案
| 分层 | A级推荐 | B级推荐 |
|---|---|---|
肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分） HBV-DNA<2 000 U/ml，ECOG PS 0-1 | 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 阿替利珠单抗1200 mg， 静脉滴注，3次/周 贝伐珠单抗15 mg/kg， 静脉滴注，3次/周 信迪利单抗联合IBI305 信迪利单抗200 mg，iv，3次/周 IBI305 15 mg/kg 静脉滴注， Q3W | 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 卡瑞利珠单抗200 mg（体重≥50 kg）或3 mg/kg（体重<50 kg） 静脉滴注，2次/周 阿帕替尼 250 mg，口服，1次/d 帕博利珠单抗联合仑伐替尼 帕博利珠单抗200 mg，静脉滴注，3次/周 仑伐替尼 8 mg，口服1次/d（体重<60 kg） 12 mg，口服1次/d（体重≥60 kg） 如抗血管生成靶向治疗存在禁忌：纳武利尤单抗 240 mg， 静脉滴注，2次/周 |
（2）二线治疗：主要证据来源：①免疫单药治疗：纳武利尤单抗（CheckMate 040研究）、帕博利珠单抗（KEYNOTE 224研究）、卡瑞利珠单抗（Ⅱ期）、替雷利珠单抗（RATIONALE 208研究）；②免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（RESCUE研究）；③免疫双药联合治疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CheckMate 040研究）。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究Checkmate 040是最早报道的PD-1单抗治疗HCC的临床研究。该研究中，对于既往接受过索拉非尼治疗的患者，纳武利尤单抗治疗的mOS达到15.6个月，ORR为14%，中位缓解持续时间（mDOR）达到17个月［11］。基于该研究，FDA于2017年9月批准纳武利尤单抗用于晚期HCC的二线治疗，开启了HCC免疫治疗的新时代。
Ⅱ期临床研究KEYNOTE 224队列1结果显示：帕博利珠单抗二线治疗的ORR为17%，mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月［12］。基于该研究，FDA于2018年11月批准帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗。在随后的确证性Ⅲ期临床研究KEYNOTE 240中，帕博利珠单抗二线治疗与安慰剂对比未能达预设的研究终点，mOS（13.9比10.6个月）和 mPFS（3.0个月比2.8个月）差异均无统计学意义，帕博利珠单抗的ORR为18.3%［13］。从疗效和安全性数据上看，帕博利珠单抗治疗在KEYNOTE 240和KEYNOTE 224还是保持了较好的一致性，仍具有一定的临床意义。
卡瑞利珠单抗治疗既往接受索拉非尼和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC的国内Ⅱ期临床研究纳入217例患者，分别接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg静脉滴注，2次/周或3次/周治疗，整体ORR为14.7%，DCR为44.2%，mOS为13.8个月，2周给药和3周给药方案疗效和安全性差异无统计学意义［14］。最常见的TRAE是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），发生率为66.8%（均为G1/2），且与ORR呈正相关，G3/4 TRAE发生率为22%。基于该项研究，NMPA于2020年3月批准卡瑞利珠单抗用于接受过索拉非尼和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC的治疗。
替雷利珠单抗在全球多中心开展了晚期HCC二线及后线Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208），纳入249例患者（49%为中国患者，44.6%患者接受过至少2种全身治疗）。替雷利珠单抗的ORR为13.3%，DCR为53%，mPFS为2.7个月，mOS达到13.2个月，12个月DOR率为79.2%［15］。基于该项研究，NMPA于2021年6月批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的HCC的治疗。
二线治疗目前尚无免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究结果，但从多项Ⅱ期研究的数据看，免疫联合治疗较免疫治疗单药可能仍具有一定的优势。Ⅱ期研究RESCUE显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的二线治疗（n=120例）的ORR为23%（RECISTv1.1），mPFS为5.5个月，mOS达到21.8个月［7, 8］。CheckMate 040研究队列4探讨了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗索拉非尼不耐受或进展的晚期HCC的疗效及安全性［16］。三种不同联合剂量方案治疗148例患者的整体ORR达到31%（RECISTv1.1）。其中，A组（纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg，3次/周，连续用药4周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，2次/周）的mOS最长，达到22.8个月，ORR为32%，TRAE发生率最高（G3/4∶53%），安全性可接受。基于上述研究，FDA于2020年3月批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（A组剂量）用于晚期HCC二线治疗，但目前伊匹木单抗尚未在国内上市。
推荐意见2：HCC的二线免疫治疗方案为卡瑞利珠单抗（Ⅱb，A）、替雷利珠单抗（Ⅱb，A）、纳武利尤单抗（Ⅱb，A）、帕博丽珠单抗（Ⅱb，A）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ⅱb，B）（表5）。
肝细胞癌（HCC）二线免疫治疗方案
肝细胞癌（HCC）二线免疫治疗方案
| 分层 | A级推荐 | B级推荐 |
|---|---|---|
肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）， HBV-DNA<2 000 U/ml，ECOG PS 0-1 | 卡瑞利珠单抗 3 mg/kg， 静脉滴注，3次/周 替雷利珠单抗 200 mg， 静脉滴注，3次/周 纳武利尤单抗3 mg/kg， 静脉滴注，2次/周 帕博利珠单抗 200 mg， 静脉滴注，3次/周 | 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 卡瑞利珠单抗 200 mg（体重≥50 kg）或3 mg/kg（体重<50 kg） 静脉滴注，2次/周 阿帕替尼 250 mg口服，1次/d 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 纳武利尤单抗1 mg/kg，静脉滴注，3次/周 伊匹木单抗3 mg/kg，静脉滴注，3次/周 连续用药4周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，静脉滴注， 3次/周 |
2. HCC转化免疫治疗：HCC的转化治疗包括将不可切除患者转化为可切除，以及切除后疗效较差的患者［中国肝癌分期（CNLC）-Ⅱb和Ⅲa期］转化为切除后疗效更好的患者。既往研究显示通过放疗、介入、靶向治疗等可使得11%~27%晚期HCC转化为手术切除并生存获益［17, 18, 19］。与免疫治疗单药相比，免疫治疗联合抗血管生成治疗ORR更高［24%~46%，改良RECIST（mRECIST）］并明显延长晚期HCC患者mOS至20个月左右［5, 6，8, 9］，因而具有更好的转化治疗潜能，以及在免疫治疗基础上的门静脉癌栓放疗、介入治疗等手段的联合应用，使得中晚期HCC的转化治疗已成临床治疗重要策略。
推荐意见3：对于不适合手术切除的CNLC-Ⅱb、Ⅲa和局限性转移的Ⅲb期HCC，通过免疫转化治疗后行根治性手术，可以使患者生存获益。关于手术时机和术后辅助治疗建议多学科诊疗团队共同决策（Ⅰb，A）。
3. HCC术后辅助免疫治疗：HCC术后5年复发率高达50%~70%，但目前尚无公认的辅助治疗方案。ICI作为HCC术高危复发患者辅助治疗是目前研究热点，多项Ⅲ期临床研究开展中，包括纳武利尤单抗（NCT03383458）、帕博利珠单抗（NCT03867084）、特瑞普利单抗（NCT03859128）、阿特丽珠单抗联合贝伐珠单抗（NCT04102098）、度伐利尤单抗单药或联合贝伐单抗（NCT03847428）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（NCT04639180）等。
推荐意见4：ICI作为HCC术后高危复发患者的辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床研究数据，基于目前尚无有效的术后辅助治疗方案，建议患者参加ICI辅助治疗临床研究（Ⅲ，I）。
目前，尚未发现明确的生物标志物能够预测HCC免疫治疗疗效。PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、高度微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）在HCC中的研究较少或者因发生频率较低等原因而并不具备很好的临床价值。文献报道HCC的TMB>10个突变/Mb约为0.8%~5%［20, 21］，MSI-H仅0.2%~3%［22］。HCC的肿瘤细胞PD-L1阳性率为10%~20%［23］，但无论其表达与否，PD-1单抗治疗后均观察到客观缓解［11, 12］。KEYNOTE-224研究中，虽然肿瘤和免疫细胞PD-L1阳性者（CPS评分≥1）显示出更高的ORR（P=0.021）和更长的PFS（P=0.026），但检测例数仅52例［12］。不同的检测方法、空间异质性、阳性染色的评估标准和阳性阈值（cut off）等也使PD-L1作为生物标志物的探索和应用受到影响。
推荐意见5：目前尚未发现明确的HCC免疫治疗疗效预测生物标志物，可结合临床实际情况对患者进行组织学或血清学等检测，探索免疫治疗有效的分子标志物（Ⅲ，C）。
1. 影像学疗效评估：目前报道的多数HCC免疫治疗的临床研究以实体肿瘤疗效评估标准1.1（RECISTv1.1）作为主要的终点评估标准，mRECIST和（或）实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST）用于探索性终点评估。RECISTv1.1标准主要依据影像学上肿瘤大小的变化，不能反映治疗后密度、坏死，也不能捕捉到ICI治疗后的非典型肿瘤反应模式比如假性进展，可能会低估HCC治疗的获益。iRECIST标准引入了待证实的疾病进展（iUPD）和已证实的疾病进展（iCPD）的概念，而将之前RECISTv1.1标准评定的PD暂视为iUPD，iUPD患者需结合临床表现、实验室检查等来决定是否继续免疫治疗，4~8周后再次评估以确认。iRECIST可作为免疫治疗临床应用决策的参考，但可能会增加图像解释和数据管理的负担。mRECIST标准以动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶为目标病灶进行评估，可排除HCC治疗后坏死干扰。HCC单纯免疫治疗后应答模式是否与抗血管生成靶向治疗相似，如出现肿瘤密度改变、坏死，还有待关注。
推荐意见6：采用动态增强MRI或CT为影像检查进行疗效评估，免疫治疗疗效评估可采用RECISITv1.1标准或者mRECIST标准，如联合抗血管生成治疗优选mRECIST标准（Ⅰb，A）。ICI治疗前6个月内每6周左右复查影像学，后续可结合肿瘤标志物每9~12周复查。
2. 免疫治疗超进展（HP）：HP是指免疫治疗后表现出反常的肿瘤生长加速。HP在不同的肿瘤类型及不同报道中发生率有较大差异，为4%~29%［24］，在HCC中为8%~13%［25, 26］，而这些研究中HP的定义也不同。目前HP尚无公认的统一标准，最常用的是：（1）肿瘤进展时间<2个月；（2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；（3）免疫治疗后肿瘤生长速率增加>2倍。关于HP的机制尚不明确，但发生HP的患者预后往往更差。随着研究发现，基因变异和免疫细胞亚群为超进展风险的标志物探索提供了重要方向。MDM2/MDM4扩增、EGFR突变、位于染色体11q13的基因扩增（CCND1、FGF3、FGF4和FGF19）；效应性/记忆性T细胞亚群（CCR7-CD45RA-CD8+T细胞）显著降低，耗竭性T细胞亚群（TIGIT+PD-1+CD8+T细胞）显著增加等可能与HP相关［24，27, 28］。HCC的回顾性研究显示中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）升高（>4.125）、门静脉癌栓、血红蛋白水平下降、肝功能Child-Pugh评分高等患者可能更易出现HP［25，29］，临床中需警惕。
ICI带来的免疫治疗特有的免疫相关不良反应（irAEs）为免疫系统激活所导致，它的机制和管理方法与化疗和靶向治疗都完全不同，并无法预测。irAEs常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏等，大多数为G1/2，但是极少数情况下比较严重，甚至危及生命（<1%），比如免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎以及免疫性心肌炎等。
1. 不良反应的发生：与PD-1/PD-L1 抑制剂相比，CTLA-4抑制剂任何级别和≥G3不良反应的发生率都更高［30, 31］。PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应不存在剂量依耐性，荟萃分析显示任何级别和≥G3不良反应的发生率分别为66%和14%，而PD-1抑制剂≥G3不良反应风险比PD-L1抑制剂更高（OR=1.58）［30, 31］。CTLA-4抑制剂的不良反应发生呈剂量依耐性，荟萃分析显示任何级别和≥G3不良反应的发生率分别为72%和24%［31］。免疫治疗常见不良反应主要包括以下几方面：（1）皮肤：皮疹、黏膜炎；（2）心脏：血压升高、免疫性心肌炎；（3）消化道：恶心、呕吐、腹泻、肠炎；（4）内分泌异常：甲状腺炎、甲状腺功能异常、肾上腺功能异常；（5）肺部：免疫性肺炎；（6）肾脏：肾功能异常或不全；（7）肝脏：转氨酶或胆红素升高、肝功能异常。HCC患者ICI治疗后irAEs的整体发生与其他肿瘤患者无明显的差异，但免疫性肝炎有所增加。HCC患者PD-1单抗治疗后14%~26% AST升高（≥G3∶5%~10%），9%~24% ALT升高（≥G3：2%~~6%）；免疫双抗治疗后13%~20%AST升高（≥G3∶4%~16%），8%~16%ALT升高（≥G3∶6%~8%）［11, 12，14］。RCCEP为卡瑞利珠单抗特有的irAEs，在HCC治疗中发生率为66.8%（均G1/2），联合阿帕替尼或化疗则明显减少至22.0%~29.5%［7，32］。
2. 免疫治疗基线检查和毒性监测：HCC通常是在肝硬化背景下发生，患者可能伴有多种系统不适或者器官功能不全表现，并可能随着病情进展更加明显。这些症状和检查异常可能与irAEs的表现重叠，导致irAEs诊断和治疗的困难，不能及时识别而造成治疗的延误，或者过度诊断而不适当地中断ICI治疗。因而，HCC免疫治疗前应做好充分的基线情况评估，有助于irAEs的鉴别诊断，形成最佳治疗决策。
基线检查主要包括：（1）一般情况：体格检查、询问患者的自身免疫性疾病、内分泌疾病及感染性疾病乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人免疫缺陷病毒（HIV）等疾病史、个人史、家族史等；（2）影像学检查：胸、腹和盆腔CT或者MRI检查；（3）血液学检查：血常规、生化、凝血功能、甲胎蛋白、异常凝血酶原、感染性疾病筛查：HBV血清标志物五项、HCV抗体（如肝炎标志物阳性，查 HBV-DNA、HCV-RNA）、HIV抗体和抗原、淀粉酶、脂肪酶等；（4）甲状腺功能检查，包括促甲状腺激素、游离甲状腺素等；（5）垂体和肾上腺：早晨8点血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素等；（6）心脏：心电图、超声心动图、肌钙蛋白（cTn）、利钠肽（BNP）、肌红蛋白（Mb）或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、D-二聚体；（7）对怀疑脏器已有病变的患者结合临床补充其他附加检查。
推荐意见7：ICI治疗前需完善病史、体格检查、实验室和影像学等检查，对肿瘤病情和基本器官功能进行评估（Ⅰb，A）。
毒性监测包括ICI治疗中监测和治疗后随访。部分毒性出现时间较晚，甚至在ICI治疗结束后才出现。目前认为，ICI治疗结束后，应至少监测症状1年。建议每次随访时均进行临床症状及不良事件症状的评估，包括体格检查、治疗期间定期复查血常规、生化、心电图、心肌酶谱和监测甲状腺功能、垂体和肾上腺功能、影像学检查等。虽然免疫性心肌炎发生率<1%，但是致死性irAEs的最主要原因需警惕。81%免疫性心肌炎发生在用药后3个月内，其中约90%患者出现cTn升高和心电图异常［33］。因此ICI每次治疗前除复查心电图外，最初用药的4个月内需监测cTn，可以考虑联合检测BNP、Mb或CK，此后在有指征时复查cTn、BNP、Mb或CK。
推荐意见8：ICI治疗中需评估临床症状体征，定期和不定期复查实验室指标和脏器功能评估，复查影像学检查，治疗后进行随访，警惕irAEs，包括治疗结束后延迟出现的毒性（Ⅰb，A）。
3. 免疫治疗中HBV的管理：有研究发现，慢性HBV感染患者的HBV特异性CD8+ T细胞PD-1高表达，通过阻断PD-1/PD-L1途径可恢复或改善HBV特异性CD8+ T细胞的抗病毒功能［34］。然而，临床实践中发现ICI治疗后有HBV激活风险［35, 36, 37］。既往HCC免疫治疗上市临床研究均要求HBV感染者接受抗病毒治疗，限定基线病毒低载量<100 U/ml或<500 U/ml，研究中无HBV相关肝炎报道［4，11, 12，14，16］。ORIENT-32研究限定基线HBV-DNA≤2 000 U/ml或104拷贝/ml［6］。卡瑞利珠单抗治疗肝癌的Ⅱ期临床研究（基线HBV-DNA<500 U/ml）报道，在180例抗病毒治疗患者中，46例出现HBV-DNA增加，但未导致治疗中断或终止［14］。
推荐意见9：对于HBV相关性HCC，只要HBV-DNA 可检测到，均应抗病毒治疗；对于HBsAg阳性的HCC，即使HBV-DNA阴性，也应接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗。对于病毒载量过高的患者，免疫治疗前应先进行抗病毒治疗降低病毒载量，建议治疗前HBV-DNA<2 000 U/ml；免疫治疗期间，每1~2个月复查HBV-DNA（Ⅱb，A）。
4. irAEs的处理原则：关于免疫治疗相关毒性的管理，目前已有多个国内外指南和共识，包括中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，美国国立综合癌症网络（NCCN）《免疫疗法相关毒性管理》，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）《免疫治疗毒性管理》等。
CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（2019）对于irAEs的总体处理原则按4级毒性划分进行分级管理，见表6［38］。糖皮质激素是大部分irAEs治疗的主要手段，在需要使用时应早期给予，延迟使用（>5 d）可能会影响部分irAEs的转归。为了防止irAEs的反复，激素减量需缓慢进行，一般需>4周，有时会持续6~8周或更长。对于心脏、肺、肝和神经系统毒性，有时来时凶险，则首选高剂量糖皮质激素。对于甲状腺功能减退、糖尿病等一些内分泌毒性，采用替代激素治疗，而不需要糖皮质激素治疗。G2皮肤和内分泌毒性可继续ICI治疗。糖皮质激素治疗无效的情况下可考虑其他免疫抑制剂，包括英夫利西单抗、麦考酚酯、他克莫司及抗胸腺细胞球蛋白等。英夫利西单抗有潜在的肝脏毒性，在免疫性肝毒性患者中不考虑使用。不同类型irAEs的具体管理参考指南，此处不做详细陈述。
免疫相关不良反的总体处理原则
免疫相关不良反的总体处理原则
分级 处理 | G1 （无需住院） | G2 （无需住院） | G3 （住院治疗） | G4 ［住院治疗，考虑收入重症加强护理病房（ICU）］ |
|---|---|---|---|---|
糖皮质 激素 | 不推荐 | 局部使用糖皮质激素，或全 身使用糖皮质激素，口服 泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1 | 全身糖皮质激素治疗，口服 泼尼松或静脉使用1~2 mg·kg-1·d-1甲泼尼松龙 | 全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙， 1~2 mg·kg-1·d-1。连续3 d，若症状缓解逐渐 减量至1 mg·kg-1·d-1维持，后逐渐减量，6周 左右减量至停药 |
其他免疫 抑制剂 | 不推荐 | 不推荐 | 对糖皮质激素治疗3~5 d后 症状未缓解的患者，可考 虑在专科医师指导下使用 | 对糖皮质激素治疗3~5 d后症状未缓解的患者，可考虑 在专科医师指导下使用 |
ICI治疗 | 继续治疗 | 暂停使用 | 停用，基于患者的风险/获益 比讨论是否恢复ICI治疗 | 永久停用 |
5. ICI再挑战：因irAEs中断ICI治疗后重启ICI治疗即再挑战，其导致irAEs发生率为18%~52%［39, 40, 41, 42］，包括原irAEs复发或出现新的irAEs。文献报道免疫性肝炎、肺炎、结肠炎的患者重启ICI治疗和再挑战使用CTLA-4抑制剂可能irAEs发生率更高［39，42］。除少数情况外，G2 irAEs经处理降为≤G1，且泼尼松剂量≤10 mg/d（或等效剂量），可考虑重启ICI。重度和危及生命的irAEs，尤其是G3/4的心脏、肺、神经毒性，必须永久停用此类ICI治疗。对于初始ICI治疗应答的患者，鉴于疗效持续性和毒性风险，ICI重启可能并不推荐。重启ICI治疗尽量选择不同类型的ICI治疗药物，如将CTLA-4抑制剂改为PD-1/PD-L1抑制剂。针对不同器官的irAEs重启ICI治疗的指征可能有所不同，遵循指南建议。关于免疫治疗肝毒性的ICI重启，国内外指南在G3毒性再挑战推荐上存在差异。对于G3免疫性肝毒性（ALT/AST=5~20倍正常上限或总胆红素>3倍正常上限），特别是胆红素升高，ICI再挑战需特别谨慎。
推荐意见10：ICI治疗的再挑战需要从风险和获益两个角度出发，结合初始免疫治疗irAEs的类型、严重程度和疗效，有无其他肿瘤替代治疗方法等综合考虑（Ⅲ，A）。
特殊HCC人群的治疗仍然是难点，大多数临床研究未解决这些医疗需求，如器官移植、失代偿性肝硬化、纤维板层样HCC以及活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒感染患者等。此外，HCC合并门静脉癌栓（PVTT）的免疫治疗证据也相对有限。本共识梳理了HCC特殊人群应用免疫治疗的现状、禁忌、挑战和未解决的问题。
1. 器官移植：对于器官移植，CTLA-4和PD-1两条信号途径均参与诱导移植免疫耐受，因此ICI使用可能导致移植排斥和致死性风险增加。器官移植通常为ICI临床研究的排除标准，目前相关报道多数为回顾性分析和个案。一项回顾性分析中，57例器官移植肿瘤患者接受ICI治疗后移植排斥死亡率为40.4%，而肝移植的死亡率高达76.5%（13/17），肝移植的移植排斥死亡风险较肾移植更高（OR=3.1，P=0.04）［43］。国内一项前瞻性研究报道5例肝移植后复发恶性肿瘤且移植物PD-L1表达为阴性患者接受抗PD-1治疗后未出现移植物排斥，其中3例出现客观应答，1例PD-L1阳性患者在PD-1抑制剂治疗后出现移植排斥并死亡［44］。通过临床病理特征和生物标记物识别可能受益于免疫治疗的肝移植后肿瘤复发的患者可能是未来探索的方向。
推荐意见11：鉴于较高的移植排斥和致死性风险，对于肝移植术后肿瘤复发患者，临床治疗不常规推荐ICI治疗（Ⅲ，D）。如无其他治疗选择时，是否启动ICI治疗需与患者及移植外科医师充分沟通。
2. Child-Pugh B级和C级：既往HCC靶向或免疫治疗的前瞻性临床研究中几乎均纳入肝功能Child-Pugh A级，仅极少数B7患者。CheckMate 040研究-队列5纳入了Child-Pugh B7-8患者，结果显示纳武利尤单抗治疗索拉非尼未治或经治HCC的ORR为10.2%，DCR为55.1%，mOS为7.6个月，安全性与Child-Pugh A级队列相似，25例（51%）患者报告了TRAE，2例因TRAE停药［45］。
推荐意见12：在相对较好的Child-Pugh B级肝功能的HCC患者中可考虑谨慎使用ICI治疗（Ⅱb，B），Child-Pugh C级的患者推荐最佳支持治疗。
3. 纤维板层样HCC和混合型肝细胞-胆管细胞癌：纤维板层样HCC和混合型肝癌（肝细胞、胆管细胞）是肝癌少见特殊亚型，通常被随机对照临床研究排除在外，其临床预后和治疗方法也尚不清晰统一，极少 ICI治疗个案报道。小样本的数据显示纤维板层样HCC可能对化疗不太敏感，索拉非尼疗效有限，不可切除患者mOS为10个月［46］。混合型肝细胞-胆管细胞癌的分子变异特征仍不清楚，回顾性研究显示含铂化疗可能是相对最有效的姑息治疗，索拉非尼似乎对这种亚型的疗效要差得多［47］。
推荐意见13：对于纤维板层样HCC和混合型肝癌的系统治疗缺少循证医学证据，包括免疫治疗（Ⅲ，I），未来可以通过篮子试验或伞式试验探索这些少见病理类型肝癌的靶向、免疫治疗方案。
4. 自身免疫性疾病（AD）：由于对ICI治疗毒性增加的担忧，合并AD的肿瘤患者通常被临床研究排除在外。回顾性研究报道的患者多为轻度活动性或不需要治疗的AD，并显示出ICI治疗似乎仍具有良好的有效性和较为可控的安全性，免疫性毒性发生虽然有所增加，但主要表现为轻中度［48, 49］。一项荟萃分析纳入了619例合并AD的肿瘤患者回顾性数据，结果显示：60%患者ICI治疗后原有AD加重和（或）新发irAEs，分别为35%和33%，1/2级分别占80%和68%，ORR为30%，基线免疫抑制剂使用有降低ORR的趋势［45］。目前尚有许多问题不明确，例如：AD的种类对ICI治疗的影响，包括合并自身免疫性肝病的HCC免疫治疗风险；缺少中重度活动性AD免疫治疗数据；如何使用选择性和非选择性免疫抑制剂降低对ICI疗效的影响等问题也还需要更加详细、深入的研究。
推荐意见14：对于轻度活动性或不需要治疗AD的患者，ICI治疗不是绝对禁忌，但需慎用（Ⅲ，C）。自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的AD的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量控制病情的患者，不适合ICI治疗。
5. 慢性肾病：抗PD-1、PD-L1或CTLA-4单克隆抗体属于大分子药物，不通过肝肾代谢，而通过蛋白水解酶的异化作用分解代谢为肽类和氨基酸和与靶点结合后通过内化作用而消除，肾功能不全对其清除没有显著影响［50］。既往HCC免疫治疗的临床研究限定了肌酐≥1.5倍正常值或肌酐清除率≥60 ml/min或>40 ml/min的入组标准，排除了肾功能重度异常患者［12, 13］。回顾性研究报道：17例尿肌酐≥177 μmol/L或肾小球滤过率≤0.5 ml/s肿瘤患者接受PD-1抑制剂治疗后irAEs的发生并未增加［51］，器官功能也未进一步恶化；另外18例进行血液体透析的肾癌患者接受纳武利尤单抗治疗结果显示血液透析似乎并没有改变预期疗效和安全性［52］。然而临床工作中，终末期肾病的HCC患者往往病情更为复杂，糖尿病、高血压、心力衰竭、痛风等合并症发生率高，预后更差。
推荐意见15：由于缺少大样本研究数据和充分临床应用经验，对重度肾功能受损患者进行免疫治疗需慎用（Ⅲ，C）。
6. 合并HIV感染：HIV感染者中，HBV和HCV的高感染率使该人群HCC发病率和病死率升高［53］。HIV感染和抗逆转录病毒治疗药物导致肝损伤常见，以及患者潜在免疫状态也可能影响系统药物治疗的安全性。合并HIV感染的肿瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的回顾性研究（含3例HCC）［54, 55］和一项前瞻性Ⅱ期研究（20例，不含HCC）［56］结果显示免疫治疗的疗效和安全性与HIV阴性者相当，对HIV病毒载量无明显影响。
推荐意见16：在接受抗逆转录病毒治疗下，HIV感染的肿瘤患者接受ICI治疗可能是潜在可行的，但HCC患者相关报道极少，但还需积累更多的临床数据和经验，临床慎用（Ⅱb，C）。
7. 合并PVTT：PVTT是HCC的重要预后不良因素。免疫治疗药物上市临床研究中，PVTT患者约占10%~40%，门静脉主干癌栓常被排除在外，因而PVTT患者的免疫治疗数据较为有限。IMbrave150研究的大血管侵犯亚组分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗在PFS和OS仍然获益［4］，但VP4型mOS仅7.6个月，静脉曲张出血（14%）和G5胃肠道出血（5%）发生率有所增加［57］。对于重度食管静脉曲张、出血风险较大者慎用ICI联合贝伐珠单抗，可考虑治疗前内镜下曲张静脉套扎术减少出血风险。
推荐意见17：对于合并PVTT的患者，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗是系统治疗的优选。由于PVTT累及范围和肝内肿瘤负荷差异、肝外转移与否以及肝功状态都造成PVTT患者之间存在较大异质性，建议参加多学科讨论（Ⅰb，A）。
近年来，ICI为HCC系统治疗开辟了新的方向，继多个PD-1抑制剂在国内外获批HCC二线治疗适应证后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合IBI305也证明免疫治疗联合抗血管生成治疗策略在晚期HCC的成功。目前，免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物、系统化疗和免疫双抗联合的多项Ⅲ期临床研究，以及免疫联合放疗、介入等局部治疗的研究也在开展中。晚期HCC系统治疗取得进展的同时也提出了更多的问题和挑战：什么是最佳的免疫联合治疗方案？免疫治疗联合抗血管生成治疗进展后的治疗选择？晚期HCC异质大，如何针对不同临床特征优选治疗方案等。同时，免疫治疗的进展也为不可切除HCC的转化治疗提供了重要支持，免疫治疗的多项术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究也有望填补该领域的药物治疗空白。
免疫治疗为晚期HCC系统治疗带来突破性进展。随着ICI药物陆续获批HCC适应证，以及部分药物进入国家医保，更多的HCC患者在临床治疗中将使用免疫治疗。本共识结合HCC免疫治疗的重要临床研究数据，以及专家、学者的临床实践经验，对于如何选择治疗人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应处理、特殊人群应用等方面提出意见和建议，供临床医师作为用药参考。免疫治疗作为HCC的新兴治疗，新的药物和治疗方式仍在继续探索，对于irAEs的管理也还需要积累更多经验。随着新的循证医学证据不断出现，本共识仍有待同行的不断更新和补充。
中国医师协会肝癌专业委员会《肝细胞癌免疫治疗中国临床专家共识（2021版）》修订委员会成员名单：
名誉主任委员：吴孟超（海军军医大学第三附属医院）；刘允怡（香港中文大学医学院）
顾问：郑树森（浙江大学附属第一医院）；王学浩（南京医科大学第一附属医院）；陈孝平（华中科技大学附属同济医院）；樊嘉（复旦大学附属中山医院）；董家鸿（清华大学附属长庚医院）
主任委员：程树群（海军军医大学第三附属医院）
副主任委员：陈敏山（中山大学肿瘤防治中心）；蔡建强（中国医学科学院肿瘤医院）；戴朝六（中国医科大学附属盛京医院）；文天夫（四川大学华西医院）；夏景林（温医医学院第一附属医院）；应敏刚（厦门弘爱医院）；张志伟（华中科技大学附属同济医院）；张学文（吉林大学第二医院）；方驰华（南方医科大学珠江医院）；纪智礼（首都医科大学附属北京安贞医院）
执笔：杨雨（四川大学华西医院）；孙居仙（海军军医大学第三附属医院）
委员（以姓氏拼音为序）：陈锦章（南方医科大学南方医院）；陈拥军（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；程张军（东南大学附属中大医院）；单建贞（浙江大学附属第一医院）；杜成友（重庆医科大学附属第一医院）；胡和平（海军军医大学第三附属医院）；荚卫东（中国医科大学附属第一医院）；黎功（北京清华长庚医院）；李靖（陆军军医大学第二附属医院）；李秋（四川大学华西医院）；李江涛（浙江大学医学院附属第二医院）；刘昌（西安交通大学第一附属医院）；刘付宝（安徽医科大学第一附属医院）；麻勇（哈尔滨医科大学附属第一医院）；毛一雷（北京协和医院）；牛作兴（山东省肿瘤医院）；沈洁（南京鼓楼医院）；石洁（海军军医大学第三附属医院）；石学涛（山东省肿瘤医院）；宋文杰（空军军医大学西京医院）；孙惠川（复旦大学附属中山医院）；孙居仙（海军军医大学第三附属医院）；谭广（大连医科大学附属第一医院）；陶然（浙江省人民医院）；王小虎（甘肃省肿瘤医院）；吴力群（青岛大学附属医院）；向邦德（广西医科大学附属肿瘤医院）；严茂林（福建省立医院）；杨雨（四川大学华西医院）；张玲（河南省肿瘤医院）；张琪（中山大学第三附属医院）；张玉宝（黑龙江省肿瘤医院）；周杰（南方医科大学南方医院）；周存才（江西省肿瘤医院）；周军（北京大学肿瘤医院）；周乐杜（中南大学湘雅医院）；周新民（空军军医大学西京医院）；朱骥（浙江省肿瘤医院）；朱震宇（中国人民解放军总医院第五医学中心）
所有委员会成员均声明不存在利益冲突
