分析特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的初步疗效与安全性。
回顾性收集北京大学肿瘤医院接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的50例晚期肾癌患者的临床资料，分析客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展时间（PFS）和总生存时间（OS）。
50例患者中男性37例；中位年龄为56（22~73）岁；病理确诊为肾透明细胞癌38例、非透明细胞癌12例，常见转移部位包括肺、骨、淋巴结、肝等，其中90%患者既往接受过至少一线抗肿瘤药物的系统性治疗。中位随访时间11.9（0.8~24）个月，50例患者中仍有27例在继续治疗，总体ORR 34%、DCR 86%、PFS 13.1个月（95%CI 5.8~20.4），中位OS尚未达到，1年OS率为84.6%。常见不良反应主要为蛋白尿、腹泻、高血压、甲状腺功能异常、转氨酶升高、手足综合征等，主要以1~2级为主。
特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌治疗中可见初步疗效，不良反应可控。
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肾癌是泌尿系常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，有文献报道约15%的患者确诊时即存在远处转移，30%手术治疗后会出现远处转移，转移后患者的5年生存率约10%［1, 2, 3］。晚期肾癌的治疗近些年取得快速发展，多项抗血管生成抑制剂用于晚期肾癌的靶向治疗。随着2015年CheckMate 025研究获得成功［4］，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期肾癌的二线治疗，晚期肾癌的治疗迈入了免疫治疗时代。自2018年以来，先后有多项国际多中心大型临床研究显示，抗程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗为代表的免疫治疗联合，特别是与现有靶向联合，与传统靶向药物比较可以显著提高晚期肾癌一线治疗的疗效［5, 6, 7］。美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南均将免疫治疗联合阿昔替尼作为晚期肾癌一线和二线及以上治疗的推荐方案，但国内尚缺乏PD-1/L1单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的疗效数据。特瑞普利单抗为我国自主研发的PD-1单抗，目前被批准用于晚期黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等瘤种的治疗，其1期临床研究显示入组的晚期肾癌患者治疗有效［8］。本研究回顾性分析了北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科中心特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的初步疗效与安全性，现将结果报道如下。
1.临床资料：选取2019年3月1日至2021年2月1日北京大学肿瘤医院接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的晚期肾癌患者，按照国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险分级分为低、中、高危组。本研究经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准（批件号2020YW22-ZY01）。
2.入组标准：（1）病理证实为肾透明细胞癌或非透明细胞癌（nccRCC）；（2）影像学检查存在局部进展或远处转移；（3）允许接受过抗血管靶向药物治疗，但要求既往未接受过阿昔替尼或PD-1/L1单抗治疗；（4）根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST Version1.1）具备可测量病灶；（5）预计生存期≥3个月；（6）体力状态良好（ECOG）评分0~2分；（7）主要器官功能良好，包括中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100 ×109/L，血红蛋白≥90 g/L；总胆红素≤2×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨基转移酶≤2.5×ULN（伴肝转移者≤5×ULN）；血清肌酐≤1.5×ULN；凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、国际标准化比值≤1.5×ULN；左室射血分数≥50%。
1.治疗方案：所有患者均给予口服阿昔替尼5 mg，2次/d，静脉注射特瑞普利单抗240 mg 每2周1次。治疗至疾病进展或不良反应不能耐受而停止治疗，阿昔替尼可根据患者的耐受性予剂量滴定，逐渐加量至7 mg、10 mg，2次/d，出现不良反应不能耐受时可减量至5 mg，1次/d或停药，特瑞普利单抗可暂缓或停药，主要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展时间（PFS）和总生存时间（OS）。
2.疗效和不良反应评价：采用CT或MRI影像检查手段，治疗前、开始治疗后每8周进行影像评估，根据RECIST1.1进行疗效评价，根据（CTCAE）5.0对不良反应进行分级，并判断是否为免疫相关不良反应（irAE）。
3.统计学处理：使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料采用例数或百分数表示。计量数据资料（如年龄）用中位数（界值范围）表示。生存曲线采用Kaplan-Meier法生成，生存时间用中位数95% 可信区间（CI）表示，采用双侧检验，检验水准α=0.05。
1.一般资料：共收集50例患者，男37例，女13例，中位年龄为56（22~73）岁，其中老年患者（≥65岁）13例。5例患者既往未行任何全身抗肿瘤治疗，45例至少接受一种血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的治疗，其中一线药物治疗失败26例，二线及以上药物治疗失败19例。病理类型方面，透明细胞癌38例，非透明细胞癌12例，包括5例乳头状肾细胞癌，5例Xp11基因易位性肾细胞癌（现归为MiT家族易位性肾细胞癌），1例集合管癌和1例未分类肾细胞癌，伴肉瘤样分化者12例。既往接受肾癌根治术30例，肾癌减瘤术14例，未手术6例。最常见的转移部位依次为肺36例（72.0%）、骨26例（52.0%）、淋巴结21例（42.0%）、肝14例（28.0%）、软组织13例（26.0%）、胸膜腹膜10例（20.0%）、肾上腺8例（16.0%），其他7例（不常见的转移部位还包括脑、胆囊、肌肉、甲状腺等）。按照治疗时IMDC评分进行风险分层，低危者14例，中危34例，高危2例。既往的治疗方案有舒尼替尼21例，培唑帕尼14例，阿昔替尼12例，索拉非尼12例，依维莫司8例，CM082临床试验7例。
2.疗效评价：随访至2021年3月1日，50例患者中仍有27例在继续治疗，总体ORR为34.0%（17/50）、DCR为86.0%（43/50）。其中一线治疗5例，总体ORR为40.0%（2/5），DCR为100%。二线及以上治疗45例，总体ORR为33.0%，DCR为84.0%，其中透明细胞癌36例，部分缓解（PR）12例、疾病稳定（SD）18例，ORR为33.3%（12/36）、DCR为83.0%（30/36）；非透明细胞癌9例，PR 3例、SD 5例，ORR为33.0%（3/9）、DCR为88.9%（8/9）。
3.生存分析：随访至2021年3月1日，中位随访时间11.9个月（0.8~24个月），50例患者中位PFS为13.1个月（95%CI：5.8~20.4），中位OS未达到，1年OS率为84.6%（图1）。二线及以上接受联合治疗的患者，中位PFS为12.6个月（95%CI：6.5~18.7），其中透明细胞癌和非透明细胞癌患者的中位PFS时间分别为14.8个月（95%CI：5.8~23.8）和9.1个月（95%CI：6.1~12.1）。
4.不良反应：50例患者中，所有级别不良反应的发生率为94%。其中多数为1~2级的不良反应，发生率≥10%的不良反应包括蛋白尿52%、腹泻48%、高血压48%、甲状腺功能异常46%、转氨酶升高22%、手足综合征22%、乏力20%、声音嘶哑20%、总胆红素升高12%、呕吐12%、白细胞减少12%等。3~4级的不良反应为高血压22%、蛋白尿12%、转氨酶升高6%、腹泻2%、左心室收缩功能不全2%，经对症治疗后均好转。
可能由免疫介导的不良反应主要包括甲状腺功能异常（46%）、乏力（20%）、皮肤瘙痒（6%）、转氨酶（22%）或胆红素升高（12%）及肌酸激酶升高（2%）。其中3~4级irAE有1例（2%），为免疫相关性肌炎累及心肌，给予激素治疗后好转，后停用特瑞普利单抗，单药阿昔替尼治疗至今，复查评效仍维持PR。
晚期肾癌的治疗已经进入了免疫联合时代，自2018年以来，先后有多项国际多中心大型临床研究显示，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗联合靶向治疗与舒尼替尼对照相比显著提高了晚期肾癌一线治疗的疗效。在2019年新格兰杂志上发表的KEYNOTE-426的结果显示，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗一线晚期肾透明细胞癌的ORR为59.3%，PFS为15.1个月［6］，2020年ASCO更新数据ORR为60.2%［5］。JAVELIN Renal101研究中avelumab+阿昔替尼组ORR为51.4%，其中PD-L1阳性患者ORR为55.2%［7］。PD-1/L1联合阿昔替尼与传统的靶向治疗相比明显提高了晚期肾透明细胞癌治疗的有效率，延长了PFS。国内外肾癌诊疗指南均将免疫治疗联合阿昔替尼作为晚期肾癌一线和二线及以上治疗的推荐方案。
但国内尚缺乏任何PD-1/L1单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的疗效数据。特瑞普利单抗用于晚期黑色素瘤与泌尿肿瘤的1期临床研究共入组接受既往常规治疗后进展的5例晚期肾癌患者，其中2例患者获得确认PR，1例患者SD，总ORR为33%，DCR为50%，初步显示出特瑞普利单抗在晚期肾癌当中的抗肿瘤活性［8］。本研究对特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌中应用的有效性和安全性进行回顾性分析。
本研究探索性应用特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期中高危肾细胞癌患者。5例患者中2例均达到PR，3例获得疾病控制，提示在一线治疗时，特瑞普利单抗联合阿昔替尼初步显示了较好的DCR。
对于晚期肾透明细胞癌二线及以上的治疗，目前国内获批适应证的治疗方案有阿昔替尼、mTOR抑制剂依维莫司或其他TKI类药物。AXIS研究报道阿昔替尼二线治疗转移性肾癌的客观有效率为19%，中位PFS时间6.7个月［9］，在亚洲人群中二线应用阿昔替尼治疗的研究报道与之类似，客观有效率23.7%，中位PFS时间6.5个月［10］。另一个可选药物依维莫司在RECORD-1研究中显示，二线治疗转移性肾癌的ORR仅1.8%，中位PFS时间4.9个月［11］，而在国内进行临床研究的数据显示ORR 5%，中位PFS时间6.9个月［12］。2020年ASCO大会报道的帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗既往免疫治疗失败晚期肾透明细胞癌的Ⅱ期研究中，ORR为55%，中位PFS11.7个月［13］，因此对于晚期肾癌的二线治疗，免疫联合靶向药物是重要的选择。本研究中纳入的患者多为二线及以上的晚期肾细胞癌，这部分患者接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗获得了33%的ORR，总体DCR为84%，中位PFS 9.1个月，且治疗耐受性相对较好。与前述研究的二线治疗疗效数据相比较，特瑞普利单抗联合阿昔替尼具有较好的疗效。
该回顾性研究纳入了晚期nccRCC共12例，其中二线及以上治疗者9例。对于靶向治疗失败后的晚期nccRCC患者，目前指南尚无较好推荐，序贯靶向药物或联合免疫治疗是重要选择。2021年ASCO大会上报道了一项应用卡博替尼联合纳武单抗用于晚期nccRCC的Ⅱ期研究，该研究队列1纳入了40例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，包括乳头状、未分类及基因易位型肾细胞癌，ORR为48%，中位PFS为12.5个月（95%CI：6.3~16.4），中位OS为28个月（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗ORR达到54%［14］。另外，对于乳头状肾细胞癌合并MET驱动基因阳性，savolitinib联合度伐利尤单抗显示出一定疗效［15］。本研究应用特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗既往靶向治疗失败的晚期nccRCC，ORR为33%，DCR达89%，中位PFS时间为14.8个月，提示特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期非透明细胞型肾癌也取得相对不错的疗效，当然这需要开展前瞻性临床研究进一步验证。
安全性方面，本研究常见不良反应包括蛋白尿（52%）、腹泻（48%）、高血压（48%）、甲状腺功能异常（46%）、转氨酶升高（22%）、手足综合征（22%）、乏力（20%）、声音嘶哑（20%）等。免疫相关不良反应方面，在KEYNOTE-426研究中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组入组了429例患者，免疫相关的不良反应主要包括甲状腺功能减退（35.4%）、甲状腺功能亢进（12.8%）、乏力（30.3%）、肾上腺皮质功能不全（3.0%）、肝炎（2.8%）、肺炎（2.8%）、结肠炎（2.6%）、皮肤反应（1.9%）、肾炎（1.4%）、肌炎（0.9%）等［6］。本研究中免疫相关的不良反应包括甲状腺功能异常（46%）、乏力（20%）、皮肤瘙痒（6%）、肌酸激酶升高（2%）等。由于样本量小，部分免疫相关不良反应尚未监测到，仍需进一步随访。总体而言，两药联用与国外报道安全性数据相类似，未明显增加3级以上治疗相关的不良反应，多数患者对联合治疗可耐受。
综合以上，在本研究中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌，尤其既往靶向治疗失败后的二三线治疗中均有较高的ORR和DCR，中位PFS超过1年；另外对于晚期非透明细胞型肾细胞癌，该联合治疗方案也有一定的疗效；安全性数据与既往研究报道相一致。目前国内正在开展的随机对照3期临床研究将会进一步验证。因此本研究得出结论，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌在临床实践中显示出初步疗效，不良反应可控，后续需要前瞻性随机对照研究结果的公布进一步验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
