逼尿肌过度活动伴收缩功能受损（detrusor hyperactivity with impaired contractility，DHIC）为临床上一种复杂类型的排尿障碍，主要表现为尿频、尿急和排尿困难，伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学检查表现为储尿期逼尿肌过度活动和排尿期逼尿肌收缩力减弱^［1］。因治疗尿频、尿急的药物存在使排尿困难和尿潴留症状加重的风险，目前缺乏同时兼顾以上多种症状的保守治疗方法^［2］，此类疾病膀胱管理十分困难，严重影响患者生活质量和身心健康，增加患者社会经济负担^［3］。骶神经调控术（sacral neuromodulation，SNM）是一种治疗难治性排尿障碍性疾病安全有效的方法^{［4, 5］}，但是尿频尿急和排尿困难二者的最佳调控频率参数并不重叠，导致其治疗DHIC具有局限性^{［6, 7］}。Jia 等^［8］于2015年提出神经调控变频刺激（variable frequency stimulation，VFS）概念，可以兼顾帕金森患者高频刺激（high frequency stimulation，HFS）有效和低频刺激（low frequency stimulation，LFS）有效的多个不同临床症状控制，为上述患者的治疗提供了新的方法。目前，关于VFS在排尿障碍性疾病的研究甚少，本研究前瞻性选择已经植入骶神经刺激系统的DHIC患者实施VFS治疗，以观察其有效性和安全性。

1. 研究对象：随访研究。本研究共纳入16例于郑州大学第一附属医院2020年9月至2021年2月接受变频程控参数刺激治疗的DHIC患者。二期植入术后到变频升级的时间为1~60 d，临床表现为尿频、尿急和排尿困难，伴或不伴有急迫性尿失禁和膀胱充盈时疼痛。本研究获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：2021-KY-0138-002），所有患者治疗前均签署知情同意书。

纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）因尿频、尿急和排尿困难就诊，已经植入骶神经刺激系统并希望进一步提高疗效的患者；（3）自由尿流率测定提示最大尿流率降低、残余尿量增多；尿动力学压力容积和压力流率测定提示充盈期逼尿肌过度活动和排尿期逼尿肌收缩力减弱，临床表现为尿频、尿急、夜尿增多和排尿困难/尿潴留，伴或不伴有急迫性尿失禁和膀胱充盈时疼痛。排除标准：（1）怀孕、哺乳期的妇女；（2）合并有未控制的泌尿系感染；（3）尿路梗阻；（4）存在非泌尿系统的恶性肿瘤等严重影响健康的伴随性疾病；（5）研究者认为不宜参加研究的其他情况。

2. 治疗方案：所有患者在变频升级前1周恒频刺激（constant frequency stimulation，CFS）期间均记录至少连续3 d排尿日记，同时记录膀胱过度活动症量表（overactive bladder symptom scale，OABSS）评分、生活质量评分、精神健康问卷评估和不良事件发生情况，残余尿量>100 ml的患者配合清洁间歇导尿治疗，计算其每日导尿次数均值和每日平均导尿量均值，其余患者计算其每日排尿次数均值和每日平均排尿量均值。所有患者计算其生活质量评分均值、OABSS评分均值和精神健康问卷评估均值并录入数据；存在尿失禁的患者记录每日尿失禁次数均值。患者升级为VFS后分别于第2、6和12周进行随访，随访内容同CFS期所记录内容。比较受试者VFS后第12周相对CFS以上参数的改善情况并对其进行统计分析。VFS期每日排尿次数、每日尿失禁次数或OABSS评分、生活质量评分较CFS模式减少或不多于CFS模式则认为该患者症状进一步改善治疗成功。最后统计VFS症状进一步改善患者例数和不良事件发生率。CFS和VFS期间并发症主要包括植入式脉冲发生器（implantable pulse generator，IPG）植入部位疼痛和感染、电极移位、刺激区域电击感等。

3. 不同症状最适频段选择：尿频、尿急和排尿困难不伴有憋尿时膀胱疼痛的患者VFS参数的频率主要为 7.5、10、14、21、40 Hz，尿频、尿急和排尿困难伴有憋尿时膀胱疼痛的患者VFS参数的频率主要为14、21、30、40、50 Hz，每种频率的刺激时间为10 s^［9］。

4. 统计学处理：应用SPSS 21.0软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，应用配对资料t检验进行治疗前后的比较。双侧检验，检验水准α=0.05。

1. 一般情况：16例DHIC患者纳入研究，年龄16~80（52.1±17.2）岁；女10例，男6例。入选患者CFS期间电压0.7~4.0 V，频率8.0~50.0（36.2±14.0）Hz，脉宽150~300（216.4±35.9）μs。VFS期参数的频段包括：低频频段（8~15 Hz），中频频段（20~50 Hz）和高频频段（50~100 Hz）。每组VFS期参数设置5种频率，所有患者选择低频加中频频段设置，初步设置为7.5、10.0、14.0、21.0和40.0 Hz，每种频率的刺激时间为10 s，具体参数可根据患者的实际情况进行调整。在VFS时平均脉宽和电压和CFS时保持一致。

2. 症状评分量表结果：与基线期相比，CFS期OABSS评分中白天排尿次数评分、尿急评分和急迫性尿失禁评分均明显下降，生活质量评分和精神健康问卷评分均明显改善（均P<0.05）；与CFS期相比，VFS期生活质量评分和精神健康问卷评分有所改善（P<0.05）（表1）。

点击查看表格

表1

逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者不同治疗时期症状评分量表结果（x¯±s）

表1

逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者不同治疗时期症状评分量表结果（x¯±s）

时期	OABSS评分				生活质量评分	精神健康问卷评分
	白天排尿次数	夜间排尿次数	尿急次数	急迫性尿失禁次数
基线期	1.7±0.5	2.8±0.4	5.0±0	4.5±0.6	8.4±1.3	7.4±2.1
恒频刺激期	1.1±0.9	2.6±0.7	3.8±0.5	3.3±0.5	3.8±2.5	3.2±2.0
变频刺激期	0.9±0.7	2.5±0.9	2.0±1.4	1.8±1.0	2.3±1.7	1.4±1.1
t值a	2.83	1.94	5.00	5.00	5.46	5.72
P值a	0.030	0.082	0.015	0.015	<0.001	0.005
t值b	1.55	0.56	2.33	2.32	4.18	3.67
P值b	0.172	0.588	0.102	0.103	0.002	0.021

注：OABSS为膀胱过度活动症状量表；^a恒频刺激期与基线期比较；^b变频刺激期与恒频刺激期比较

3. 24 h排尿日记结果：与基线期相比，CFS期每日排尿次数、每日尿失禁次数和每日平均导尿量均明显减少（P<0.05），每日平均排尿量和功能性膀胱容量明显增加（均P<0.05）；与CFS期相比，VFS期每日排尿次数、每日尿失禁次数和每日平均导尿量减少，每日平均排尿量和功能性膀胱容量增加（均P<0.05）（表2）。

点击查看表格

表2

逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者不同治疗时期24 h排尿日记结果（x¯±s）

表2

逼尿肌过度活动伴收缩功能受损患者不同治疗时期24 h排尿日记结果（x¯±s）

时期	每日 排尿 次数	每日 尿失禁 次数	每日平均 排尿量 （ml）	每日平均 导尿量 （ml）	功能性 膀胱容量 （ml）
基线期	26.8±16.0	17.0±5.1	84.0±36.1	290.6±59.0	167.8±68.3
恒频刺激期	14.6±7.0	2.0±0.7	106.9±38.0	147.0±62.0	227.8±74.1
变频刺激期	9.6±3.5	1.2±0.4	138.7±29.3	74.4±33.1	286.7±102.7
t值a	2.83	6.92	-4.69	5.36	-2.47
P值a	0.026	0.002	0.003	0.006	0.039
t值b	3.10	4.00	-2.93	4.76	-3.14
P值b	0.017	0.016	0.026	0.009	0.014

注：^a为恒频刺激期与基线期比较；^b为变频刺激期与恒频刺激期比较

4. 不良事件发生情况：16例DHIC患者中有1例患者于CFS期IPG 植入后出现植入部位疼痛，查看伤口无红肿和渗出物，给予抗感染预防治疗3 d后患者症状消失，在后续CFS期和VFS期症状未再出现；1例患者于CFS期IPG 植入术后出现刺激区域轻度电击感，表现为左下肢间断性一过性电流刺激感，及时调整参数后患者症状消失，后续CFS期和VFS期症状未再出现。其余患者CFS期和VFS期未见并发症出现。VFS期16例患者中有14例症状进一步改善。

SNM用于治疗传统治疗效果不佳的难治性排尿障碍性疾病已有二十年余，其疗效和并发症受术后刺激参数的个体化调控即术后程控影响，目前SNM术后程控存在很大局限性^{［10, 11］}。SNM术后程控一般以调整频率和脉宽为主，触点调整为辅，每次只调整一个参数，每组参数观察3 d，改善治疗效果同时减少不良反应，发挥SNM最大治疗效应^{［12, 13］}。目前，SNM术后程控通常采用恒定频率刺激模式，即程控医生调节刺激频率、脉宽和幅度，对患者特定骶神经进行单一频率、单一脉宽和单一幅度的电刺激，进而对疾病起到治疗作用。目前国际上针对逼尿肌过度活动使用的标准刺激参数频率为14 Hz，针对非梗阻性尿潴留使用的标准刺激参数频率为40 Hz，脉宽均为210 μs，刺激幅度均为患者感觉阈值或略高于患者感觉阈值，大部分单症状的患者在此刺激参数下可以维持长期的疗效。有研究表明，患者临床症状的改善主要是通过调整频率来实现的^［14］，不同的频率对患者的症状改善不同，如低频刺激对于抑制膀胱过度活动和增加膀胱容量更具优势，而高频刺激对排尿功能障碍患者更有价值。对于麻醉和慢性疼痛的管理，高频刺激使患者更加受益^［15］。但是，DHIC的患者临床症状复杂多样，不同症状最佳频率刺激范围并不重叠，比如排尿困难和尿频两种临床症状神经调控频率刺激范围截然不同，恒频程控参数刺激治疗会显得顾此而失彼，可能无法改善患者全部临床症状，治疗效果具有一定的局限性。对于此类患者，随着治疗时间的延长疗效可能会有所降低，并且增加刺激强度仍不能提高治疗效果，还可能会带来潜在的神经损伤和减少脉冲发生器的使用寿命^［16］。

新型变频程控参数刺激有望解决上述不足。VFS疗法最早由Jia等^［8］于2015年提出，根据患者临床症状进行高频、中频和低频等不同频率之间的交替电刺激，进而研发出新型变频神经刺激系统，并于当年首次应用丘脑底核变频电刺激治疗帕金森病患者，在他们的研究中，VFS除了可以改善HFS有效的运动迟缓和震颤等临床症状，而且能改善LFS有效的步态障碍症状，因此VFS可以比传统的CFS起到更有效的治疗作用。王慧敏等^［17］于2017年研究报道了相同的结果。VFS即通过交替使用高频、低频刺激模式，从而达到在治疗过程中自动改变频率的目的，以提高患者疗效。变频的主要参数设置为：频率范围为2~250 Hz（92档可调节），每个频点持续时间为0.1 s~24 h或1~30 min（145档可调节）。实现同一个程序组中，可在1~5个不同的频点上进行交替刺激^{［18, 19］}。VFS疗法突破了国际现有的单一CFS治疗范式。目前，国际上缺乏VFS-SNM的相关研究，Meng等^［20］于2020年首次将VFS-SNM运用于1例膀胱过度活动症的患者，相对于CFS期，该患者于VFS期OABSS评分进一步改善，生活质量进一步提高，但目前没有VFS-SNM应用于DHIC患者的相关研究。

本研究记录了用变频程控参数刺激治疗DHIC患者的12周疗效评估。对于希望进一步提高治疗效果或者症状反复的患者，对其系统进行了变频升级，Fasano和Lozano^［21］指出，对于长期以来接受相对低频刺激治疗的患者在执行VFS治疗时，可以在此低频频段中执行两种不同的刺激频率，根据患者的主观刺激感来选择频率。在患者适应低频段后，频率会逐渐增加到一个相对较高的频段，以避免由于刺激参数突然增加而导致患者症状突然加重。本研究中尿频、尿急和排尿困难不伴有憋尿时膀胱疼痛的患者VFS参数的频率包括 8、10、14、21、40 Hz，尿频、尿急和排尿困难伴有憋尿时膀胱疼痛的患者VFS参数的频率包括14、21、30、40、50 Hz，每种频率的刺激时间为10 s，患者在CFS和VFS时的刺激脉宽保持一致，刺激幅度等于或略低于感觉阈值。

本研究表明，与CFS期相比，VFS期每日排尿次数、每日尿失禁次数和每日平均导尿量减少；每日平均排尿量和功能性膀胱容量增加；生活质量评分和精神健康问卷评估改善，这与Meng等^［20］的研究结果相一致。本研究OABSS评分中白天排尿次数、夜间排尿次数、尿急次数和急迫性尿失禁次数评分VFS期和CFS期相比差异均无统计学意义，这可能是因为患者临床症状较重，虽然VFS可进一步改善患者临床症状，但是还不足以改变症状评分，提示VFS仍有很大提高疗效的空间。VFS期16例患者中有14例症状进一步改善，并未见新发的植入部位疼痛和感染，电极移位以及刺激区域电击感等并发症。

目前为止，DHIC患者发病机制尚不明确，可能与患者性激素缺乏、膀胱微细胞变异和膀胱缺血有关^［4］。SNM是一种治疗DHIC患者的有效方法，本研究发现相对于CFS，VFS可以进一步改善患者储尿期和排尿期下尿路症状，提高患者生活质量和治疗满意度。这可能是因为LFS抑制阴部感觉神经传入，阻断膀胱过度活动感觉神经由脊髓上传至高级中枢，控制排尿反射，进而改善储尿期症状；而HFS激活阴部运动神经传出，改善逼尿肌收缩力，并且抑制外尿道括约肌活动，松弛盆底肌肉群，从而改善排尿期症状^［22］。VFS兼顾了逼尿肌过度活动和排尿困难两种临床症状，弥补CFS的缺陷，从而可以进一步改善DHIC术后的异常下尿路症状的控制。

综上所述，新型变频程控参数刺激对于DHIC骶神经调控术后的患者，能进一步改善临床症状和提高生活质量。但是本研究未能阐明VFS改善膀胱过度活动和排尿困难患者症状的潜在机制，并且本研究样本量较少，需要进一步的大样本随机对照试验，为这些患者的治疗提供更有说服力的证据基础。