探讨新辅助化疗前后血小板淋巴细胞比值（PLR）变化在进展期胃癌中的意义。
回顾性收集2015年5月至2016年10月247例在河南省肿瘤医院接受新辅助治疗的进展期胃癌行根治性切除术的247例患者资料。其中男174例，女73例，年龄20~84岁，中位年龄61岁。依据新辅助治疗前后PLR的差值状态定义△PLR，如为负值定义为“降低组”，如为正值或是0定义为“未降低组”。进一步分析新辅助治疗前后PLR值及其变化与患者临床病理特征及预后的关系。
247例患者包含降低组138例和未降低组109例；△PLR两组间在肿瘤大小、侵犯神经、脉管癌栓、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期和病理反应之间差异均有统计学意义（均P<0.05），而在年龄、性别、和有无术后辅助化疗之间差异均无统计学意义（均P>0.05）。生存分析显示△PLR降低组和未降低组的5年无病生存率分别为39.0%和54.0%（P=0.025）；5年总生存率分别为41.8%和58.1%（P=0.035）；未降低组患者无病生存率和总生存率明显好于降低组，差异有统计学意义。多因素分析结果显示：ypT3-4分期、ypN3b分期和△PLR是影响进展期胃癌患者5年无病生存率［HR=2.731/2.676，95%可信区间（CI）：1.026~7.268/1.014~6.985；HR=4.717，95%CI：1.922~11.579；HR=2.854，95%CI：1.117~4.124；均P<0.05）］和总生存率（HR=3.226/2.655，95%CI：1.280~9.227/0.945~7.548；HR=4.550，95%CI：1.842~11.239；HR=2.897，95%CI：1.049-5.251；均P<0. 05）的独立危险因素。
接受新辅助化疗的进展期胃癌患者△PLR能更好地预测预后。
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胃癌仍是全球第3大癌症相关死亡原因，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）已在临床证实其对患者长期生存的优势；与此同时使得对此类患者的长期生存提出了更为精准的预测要求［1, 2］。第8版美国癌症联合委员会胃癌分期系统中不仅提出了一种新的ypTNM分期系统，同时还利用其他临床、生理或病理参数来作为胃癌的预后标志物，在这其中炎症标志物血小板淋巴细胞比值（PLR）升高已被证实与许多实体癌症（包括胃癌）预后不良相关［3, 4］。特别是近期研究表明化疗期间PLR变化还与肺癌和乳腺癌预后相关［5, 6］，但关于PLR与胃癌NACT的相关研究仍较少。因此本研究旨在探讨PLR在新辅助治疗前后变化在进展期胃癌预后中的意义。
1. 病例资料：收集2015年5月至2016年11月在河南省肿瘤医院诊断为胃腺癌并接受新辅助治疗后行根治性切除术的247例患者资料。其中男174例，女73例，年龄20~84岁，中位年龄61岁。纳入标准：（1）术后病理诊断为胃腺癌；（2）术前至少进行2个周期的新辅助治疗后行D2根治术；（3）有新辅助治疗前后血常规结果；（4）临床分期为Ⅱ~Ⅳ A期且具备完整临床资料。排除标准：（1）合并有其他肿瘤（2）接受化疗以外的新辅助治疗（3）因出血或穿孔行急诊手术。本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理学原则，并通过郑州大学附属肿瘤医院医学伦理委员会审核批准（2021-KY-0012-001）。
2. 治疗方法：NACT方案均以氟尿嘧啶为主，联合用药包括顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和多西紫杉醇；手术一般在NACT完成后的第3~5周，手术方式依据日本胃癌协会的治疗指南进行。对美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分不超过2分的患者常规推荐术后辅助化疗，化疗方案和周期由肿瘤学家根据临床和病理反应确定。
3. 资料收集和疗效评价：收集患者的性别、年龄、肿瘤大小、病灶位置、术后病理资料、新辅助治疗前2周内和治疗结束3周后的血常规结果等指标。病理反应采用肿瘤消退分级（TRG）进行评估。0级是完全缓解；1级和2级是部分缓解；3级是无反应。
4. 随访：通过定期电话或门诊复查等方式进行随访。出院后前2年每3个月随访1次，出院后第3~5年每6个月随访1次。总生存期（overall survival，OS）被定义为从最初治疗到因任何原因死亡或最后1次随访的时间，无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为从手术后到疾病出现进展的时间。
5. 统计学处理：采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以例数表示，组间比较采用χ²检验；采用受试者工作特征（reciever operating characteristic curve，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）判定NACT前后PLR及△PLR的诊断效能；生存分析采用Kaplan-Meire法并行Log-rank检验；多因素分析采用Cox比例风险模型。采用双侧检验，检验水准α=0.05。
取新辅助治疗前后所有PLR的中位数（142.5）为界值将新辅助治疗前后PLR分别定义为治疗前高PLR组和治疗前低PLR组；治疗后高PLR组和治疗后低PLR组；Delta-PLR（△PLR）定义为同一患者新辅助治疗后PLR减去新辅助治疗前PLR，如为负值定义为“降低组”，如为正值或是0定义为“未降低组”。AUC值用于评估NACT前后PLR和△PLR的诊断能力（图1）。结果显示△PLR的AUC值在DFS（AUC=0.736与0.590/0.615）和OS（AUC=0.775与0.589/0.607）均高于NCAT前和NCAT后PLR高低组，表明△PLR是当前研究患者中最有效的预测指标。
247例胃癌患者△PLR包含降低组138例和未降低组109例。△PLR两组间在肿瘤大小、是否侵犯神经、有无脉管癌栓、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期和病理反应之间差异均有统计学意义（χ2=9.60、3.48、2.20、15.38、18.30、6.93和9.48，均P<0.05），而在年龄、性别和有无术后辅助化疗之间差异均无统计学意义（χ2=2.56，1.13和0.14，均P>0.05）。由病理反应可以看出化疗后△PLR降低组的患者对化疗更敏感，完全缓解率较高。而化疗后未降低组患者存在肿瘤直径偏大、脉管癌栓和神经侵犯发生率较高等影响预后的危险因素（表1）。
247例新辅助化疗进展期胃癌患者△PLR与临床病理的关系［例（%）］
247例新辅助化疗进展期胃癌患者△PLR与临床病理的关系［例（%）］
| 项目 | 例数 | △PLR 降低组 （n=138） | △PLR未 降低组 （n=109） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 2.56 | 0.109 | |||
≥55 | 161 | 84（52.2） | 77（47.8） | ||
<55 | 86 | 54（62.8） | 32（37.2） | ||
| 性别 | 1.13 | 0.288 | |||
男 | 174 | 101（58.0） | 73（42.0） | ||
女 | 73 | 37（50.7） | 36（49.3） | ||
| 肿瘤大小（cm） | 9.60 | 0.002 | |||
≥5 | 100 | 44（44.0） | 56（56.0） | ||
<5 | 147 | 94（63.9） | 53（36.1） | ||
| 有无术后辅助化疗 | 0.14 | 0.709 | |||
有 | 213 | 118（55.4） | 95（44.6） | ||
无 | 34 | 20（58.8） | 14（41.2） | ||
| 脉管癌栓 | 3.48 | 0.062 | |||
阳性 | 95 | 46（48.4） | 49（51.6） | ||
阴性 | 152 | 92（60.5） | 60（39.5） | ||
| 神经侵犯 | 2.20 | 0.138 | |||
阳性 | 96 | 48（50.0） | 48（50.0） | ||
阴性 | 151 | 90（59.6） | 61（40.4） | ||
| ypT分期 | 15.38 | 0.028 | |||
Tis | 32 | 22（68.8） | 10（31.3） | ||
T1 | 15 | 13（86.7） | 2（46.2） | ||
T2 | 26 | 14（53.8） | 12（46.2） | ||
T3 | 88 | 45（51.1） | 43（52.3） | ||
T4 | 86 | 41（47.7） | 45（52.3） | ||
| ypN分期 | 18.30 | 0.001 | |||
N0 | 98 | 71（72.4） | 27（27.6） | ||
N1 | 47 | 22（46.8） | 25（53.2） | ||
N2 | 46 | 21（45.7） | 25（54.3） | ||
N3a | 47 | 20（42.6） | 27（57.4） | ||
N3b | 9 | 4（44.4） | 5（55.6） | ||
| ypTNM分期 | 6.93 | 0.031 | |||
Ⅰ期 | 42 | 36（85.7） | 6（14.3） | ||
Ⅱ期 | 78 | 45（57.7） | 33（42.3） | ||
Ⅲ期 | 106 | 46（43.4） | 60（56.6） | ||
| 病理反应 | 9.48 | 0.009 | |||
完全缓解 | 32 | 22（68.8） | 10（31.3） | ||
部分缓解 | 127 | 78（61.4） | 49（38.6） | ||
无反应 | 88 | 38（43.2） | 50（56.8） |
247例患者的中位DFS和OS分别为54个月（7~72个月）和57个月（9~72个月），随访结束时，复发131例，死亡129例。△PLR降低组和未降低组的5年DFS率分别为39.0%和54.0%（χ2=5.045；P=0.025）；5年OS率分别为41.8%和58.1%（χ2=4.428；P=0.035），差异具有统计学意义（图2）。
1. 单因素分析结果显示肿瘤大小、有无脉管癌栓及神经侵犯、ypT3/4分期、ypN分期、ypTNM分期、病理反应和△PLR均是患者5年DFS（HR=1.941，95%可信区间（CI）：1.336~2.820；HR=1.794，95%CI：1.236~2.605；HR=1.512，95%CI：1.040~2.198；HR=4.525，95%CI：1.940~10.553/3.949，95%CI：1.687~9.245；HR=1.977，95%CI：1.902~3.580，均P<0. 05）的影响因素（表2）。
247例新辅助化疗进展期胃癌患者临床病理特点与DFS和OS的单因素分析
247例新辅助化疗进展期胃癌患者临床病理特点与DFS和OS的单因素分析
| 因素 | DFS | OS | |||
|---|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI）值 | P值 | HR（95%CI）值 | P值 | ||
| 年龄（≥55岁/<55岁） | 1.179（0.700~1.760） | 0.420 | 1.157（0.774~1.730） | 0.157 | |
| 性别（男/女） | 0.954（0.633~1.433） | 0.824 | 1.067（0.706~1.612） | 0.757 | |
| 肿瘤大小≥5/<5cm | 1.941（1.336~2.820） | 0.001 | 2.037（1.396~2.972） | <0.001 | |
| 脉管癌栓 阳性/阴性 | 1.794（1.236~2.605） | 0.002 | 1.883（1.292~2.742） | 0.001 | |
| 神经侵犯 阳性/阴性 | 1.512（1.040~2.198） | 0.030 | 1.556（1.074~2.283） | 0.020 | |
| ypT分期 | |||||
Tis | 1 | 1 | |||
T1 | 1.160（0.290~4.638） | 0.834 | 0.923（0.179~4.757） | 0.924 | |
T2 | 0.884（0.249~3.133） | 0.849 | 1.067（0.287~3.975） | 0.923 | |
T3 | 4.525（1.940~10.553） | 0.001 | 5.512（2.198-13.826） | <0.001 | |
T4 | 3.949（1.687-9.245） | 0.002 | 4.712（1.873-11.858） | 0.001 | |
| ypN分期 | |||||
N0 | 1 | 1 | |||
N1 | 1.977（1.902~3.580） | 0.025 | 2.116（1.181~3.970） | 0.012 | |
N2 | 3.710（2.173~6.334） | <0.001 | 4.037（2.352~7.054） | <0.001 | |
N3a | 3.228（1.869~5.576） | <0.001 | 3.348（1.965~6.016） | <0.001 | |
N3b | 8.807（3.917~19.799） | <0.001 | 9.514（4.189~21.606） | <0.001 | |
| ypTNM分期 | |||||
Ⅰ期 | 1 | 1 | |||
Ⅱ期 | 3.617（1.06~9.305） | 0.008 | 4.424（1.558~12.559） | 0.005 | |
Ⅲ期 | 8.082（3.263~20.02） | <0.001 | 9.970（3.640~27.311） | <0.001 | |
| 病理反应 | |||||
完全缓解 | 1 | 1 | |||
部分缓解 | 2.664（1.221~5.810） | 0.014 | 2.569（1.176~5.612） | 0.018 | |
无反应 | 2.321（1.040~5.182） | 0.040 | 2.243（1.003~5.017） | 0.049 | |
| 新辅助前PLR高/低 | 1.014（0.661~1.557） | 0.949 | 0.747（0.489~1.143） | 0.179 | |
| 新辅助后PLR高/低 | 1.292（0.846~1.973） | 0.236 | 1.401（0.674~1.608） | 0.858 | |
| △PLR未降低/降低 | 1.719（1.183~2.498） | 0.005 | 1.708（1.171~2.491） | 0.005 | |
注：DFS为无病生存期；OS为总生存期；PLR为血小板淋巴细胞比值
2. 多因素分析结果显示：ypT3~4分期、ypN3b分期和△PLR是影响患者5年DFS（HR=2.731/2.676，95%CI：1.026~7.268/1.014~6.985；HR=4.717，95%CI：1.922~11.579；HR=2.854，95%CI：1.117~4.124；均P<0.05）和5年OS（HR=3.226/2.655，95%CI：1.280~9.227/0.945~7.548；HR=4.550，95%CI：1.842-11.239；HR=2.897，95%CI：1.049~5.251；均P<0. 05）的独立危险因素（表3）。
247例新辅助化疗进展期胃癌患者临床病理特点与DFS和OS的多因素分析
247例新辅助化疗进展期胃癌患者临床病理特点与DFS和OS的多因素分析
| 因素 | DFS | OS | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI）值 | P值 | HR（95%CI）值 | P值 | |
| 肿瘤大小 ≥5cm/<5cm | 1.277（0.845~1.930） | 0.246 | 1.308（0.869~1.968） | 0.198 |
| 脉管癌栓阳性/阴性 | 1.207（0.759~1.919） | 0.427 | 1.268（0.793~2.028） | 0.322 |
| 神经侵犯阳性/阴性 | 0.891（0.567~1.400） | 0.617 | 0.905（0.575~1.425） | 0.667 |
| ypT分期 | ||||
Tis | 1 | 1 | ||
T1 | 1.029（0.254~4.171） | 0.968 | 0.884（0.168~4.656） | 0.885 |
T2 | 0.754（0.207~2.752） | 0.669 | 0.937（0.241~3.643） | 0.926 |
T3 | 2.731（1.026~7.268） | 0.044 | 3.226（1.280~9.227） | 0.029 |
T4 | 2.676（1.014~6.985） | 0.048 | 2.655（0.945~7.548） | 0.046 |
| ypN分期 | ||||
N0 | 1 | 1 | ||
N1 | 1.200（0.618~2.333） | 0.590 | 1.167（0594~2.295） | 0.654 |
N2 | 2.045（1.073~3.898） | 0.030 | 1.907（0.992~3.64） | 0.053 |
N3a | 1.687（0.879~3.239） | 0.116 | 1.574（0.816~3.038） | 0.176 |
N3b | 4.717（1.922~11.579） | 0.001 | 4.550（1.842~11.239） | 0.001 |
| ypTNM分期 | ||||
Ⅰ期 | 1 | 1 | ||
Ⅱ期 | 1.883（0.838~4.233） | 0.126 | 1.781（0.793~4.001） | 0.162 |
Ⅲ期 | 2.089（0.915~4.769） | 0.800 | 2.037（0.893~4.649） | 0.091 |
| 病理反应 | ||||
完全缓解 | 1 | 1 | ||
部分缓解 | 2.010（0.908~4.451） | 0.085 | 1.768（0.788~3.966） | 0.167 |
无反应 | 2.060（0.911~4.661） | 0.083 | 2.007（0.885~4.553） | 0.095 |
△PLR未降低/降低 | 2.854（1.117~4.124） | 0.034 | 2.897（1.049~5.251） | 0.040 |
注：DFS为无病生存期；OS为总生存期
新辅助治疗是对可切除的肿瘤在术前给予的综合治疗措施，有利于提高R0切除率，控制和消灭微小转移灶［7］。对于接受新辅助的患者来说其本身的复发风险高、预后差，需要依据不同的疾病状态和身体状况接受个体化治疗，因此有必要寻找有希望的标志物区分不同的风险组来优化治疗。本研究结果显示相对于化疗前及化疗后PLR，△PLR的预测预后能力最强，同时生存分析也显示△PLR两组间的5年DFS率和OS率差异有统计学意义，是影响NACT患者预后的独立危险因素（均P<0.05），由此可见△PLR可以排除NACT对整体炎症状态的影响在临床中可作为预测患者预后的指标。
既往研究表明，炎症与许多肿瘤的发生和进展有关，肿瘤细胞可以促进炎症介质的释放来增加外周血单核细胞和血小板数量，同时也减少淋巴细胞数量［8］。基于这些理论，可以利用外周静脉血中的细胞成分来预测恶性肿瘤的生存状况。
然而，在接受NACT的胃癌患者中，关于PLR与患者生存之间关系的研究较少。血小板在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，与多种恶性肿瘤的预后相关，但其潜在机制尚不清楚。仅有一些可能的机制解释了高PLR与较差的预后相关。有些研究表明，血小板可能有助于在肿瘤骨转移前成为原发性肿瘤细胞和骨微环境改变之间的桥梁［9］。活化的血小板还可以创造一个促凝微环境，使肿瘤细胞能够用血小板覆盖自己并逃避宿主免疫系统的攻击。最后血小板还能通过活化，聚集释放一些免疫抑制剂和炎症因子诱导胃癌细胞中的上皮-间质转化而导致化疗耐药［10］。众所周知，淋巴细胞通过诱导细胞毒性细胞死亡以及抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在肿瘤免疫监测和肿瘤细胞防御中发挥着关键作用，淋巴细胞数量的增加预示某些实体瘤的预后更好［11］。因此血小板计数升高或淋巴细胞计数减少可能导致高PLR并与化疗疗效差和不良预后相关。最近有研究结果显示无论是接受一线化疗还是靶向治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，低PLR患者的预后优于高PLR 的患者［12］。在免疫治疗中也发现了上述现象，在接受纳武单抗治疗的NSCLC 患者中 PLR 升高与 OS和PFS 缩短相关［13］。由此可见，无论是接受化疗、靶向治疗或者免疫治疗，PLR升高都是预后的不良因素，这也间接证实了本研究结果。
总之，在接受NACT的胃癌患者中△PLR有助于预测新辅助胃癌的预后，具有方便、廉价和可重复强等优点。然而，本研究存在一些局限性，因是单中心回顾性研究，存在样本量小、病例选择偏倚的缺陷，未来需要前瞻性、大样本、随机对照临床研究数据验证△PLR在胃癌新辅助治疗中的预后意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
