神经内分泌肿瘤（neuroendocrione neoplasms，NENs）起源于神经内分泌细胞，几乎分布于全身各处，常见于胃肠道、胰腺以及肺、支气管，较少见的部位包括胸腺和其他具有内分泌功能的器官，如肾上腺髓质、垂体、甲状旁腺和甲状腺。胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNENs）是主要发生于胰腺和小肠上部的NENs。根据2019年《WHO消化系统肿瘤分类》，胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）根据其分子病理学差异分为胃肠胰神经内分泌瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor，GEP-NET）和胃肠胰神经内分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）。GEP-NET中突变频率高的为多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（multiple Endocrine Neoplasia type 1，MEN1）基因、DAXX/ATRX等，而GEP-NEC通常为抑癌基因TP53或RB1的失活突变。GEP-NET分化好，根据核分裂像和Ki-67指数分为1级［grade1，G1，核分裂像<2/10高倍视野（high power field，HPF），Ki-67<3%］、2级（grade 2，G2，核分裂像2~20/10 HPF，Ki-67 3%~20%）、3级（grade 3，G3，核分裂像>20/10 HPF，Ki-67>20%）。GEP-NEC分化差，根据肿瘤细胞的形态，包括核的大小、染色质的特点及胞质的多少等，分为小细胞型（samll cell NEC，SCNEC）和大细胞型（larde cell NEC，LCNEC）。其他还有混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNENs）。

根据临床表现PNENs分为功能性和非功能性肿瘤。功能性肿瘤伴有异常的激素分泌引起的临床综合征，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤及其他少见肿瘤。功能性肿瘤往往在病灶很小的时候就出现临床症状，根据特异的临床症状可以诊断不同类型的功能性肿瘤。非功能肿瘤不伴独特的激素综合征，诊断时往往肿瘤较大且伴有肝转移。非功能性肿瘤是导致PNENs不能确诊的主要原因，非功能性肿瘤没有特异的临床症状，且其中病理分级高的肿瘤较多，影像学往往表现为乏血供，可发生囊变、钙化等，或出现一些恶性征象如肝脏转移、血管侵犯等。

有四种遗传性综合征与PNENs的发生有关，分别是MEN 1、Von Hippel-Lindau 综合征（Von Hippel-Lindau syndrome，VHL）、Von Recklinghausen 病（Von Recklinghausen disease，VRD）和结节性硬化。其中MEN 1最为重要，有40%~65%的患者会罹患PNENs。PNENs大多是散发的，但约有10%的PNENs发生于MEN 1患者。发生于MEN 1的PNENs与散发的有所不同，往往发病年龄更小，肿瘤多发更常见。MEN 1和VHL病患者均可发生PNENs，大部分为无功能性，肿瘤往往多发、较小，低级别更多见；部分MEN 1患者的PNENs为功能性肿瘤，常见的依次为胃泌素瘤、胰岛素瘤以及其他功能性肿瘤。

多期CT或MRI是PNENs首选的影像学检查方法，其中专门针对胰腺的多期动态增强多排螺旋CT（MDCT）在实际临床应用中更为广泛，另外CT能谱成像有助于PNENs的检出。近年来MRI在PNENs检测方面的价值也越来越受到关注，与CT相似，MRI具有安全、无创、简便等优势，而且在检测转移灶方面比CT更敏感。MRI为多参数成像模态，MRI不同序列在PNENs检测中可起到互补作用。在实际应用过程中建议根据需要进行CT、MRI序贯检查^［1］，酌情采用生长抑素受体（somatostatin receptor，SSR）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/CT或PET/MRI检查，PET常用显像剂包括⁶⁸Ga-DOTATATE、⁶⁸Ga-DOTANOC、⁶⁸Ga-DOTATOC。SSR有不同亚型，在NENs中广泛分布；SSR 2A亚型在大多数分化好的胰腺神经内分泌瘤（pNET）中表达，而在胰腺神经内分泌癌（pNEC）中表达率低，可用于协助两者的鉴别诊断。¹⁸F-FDG-PET可以作为SSR-PET的补充，双探针联合显像有助于肿瘤的鉴别、预后预测、明确肿瘤的代谢表型、治疗方案的制定^［2］。

随着对NENs研究的深入，其肿瘤起源、遗传基因学、细胞分子特征的逐步明确以及相关特异性治疗的应用，PNENs的分级标准也一直在更新修正。目前PNENs以细胞增殖和异型性为基础，结合分子病理学进行分类、分级，这对影像学诊断提出了新的挑战。

肿瘤大小是影响PNENs病理分级最主要的特征之一，<2 cm尤其是<1 cm的肿瘤，G1的可能性较大。因此，临床上对部分肿瘤≤2 cm、低级别、非功能性、偶发瘤，患者有手术风险或合并其他疾病不适于手术者可以进行观察。但是，值得注意的是1~2 cm的肿瘤也可能发生淋巴结转移。而肿瘤>2 cm、尤其>3 cm，强化不均匀或弱强化则提示更高级别可能。

其次是肿瘤强化特点，增强扫描动脉期PNENs既可以表现为富血供，也可以表现为等或弱强化，G1与G2强化方式类似、多表现为持续性高强化特征，肿瘤呈均匀、环形或不均匀强化；总的来说血供越丰富，血流灌注越高，级别越低，G1的可能性越大；动脉期CT值明显高于胰腺实质的G1可能性大。反之，PNENs越大且动脉期强化不明显，则肿瘤病理分级越高^{［3, 4］}。大部分PNENs病灶T₂加权像（T₂-weighted images，T₂WI）呈高或稍高信号，少数为等信号，极少数病灶为低信号，提示肿瘤内伴钙化或出血可能；其中T₂WI高亮信号较多见于低级别肿瘤，级别越高的肿瘤较多表现为稍高信号。PNENs可以发生部分囊变或大部分囊变，囊性PNENs发生率约为10%，大部分完全囊变的PNENs良性、G1更多见，淋巴结转移更少。

扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）在PNENs的检测和鉴别中具有重要价值，PNENs一般DWI呈高信号、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）减低，但目前并未有公认的ADC值可用于肿瘤的分级。研究显示ADC值有助于鉴别不同分级的PNENs，且与肿瘤的细胞增殖有关；肿瘤ADC值越低、肿瘤/胰腺实质ADC比值越低、ADC熵增高、ADC峰值增加提示高级别肿瘤^{［5, 6］}。

PET双探针显像对于PNENs的分级具有鉴别诊断作用^［7］，一般G1的SSR-PET显像阳性而FDG-PET显像阴性或阳性；SSR-PET显像阴性而FDG显像阳性的则提示为G2及以上肿瘤，G3大多FDG-PET显像阳性而SSR-PET显像阴性或阳性。单纯¹⁸F-FDG PET在鉴别G1与G2也有一定帮助，G2的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、MTV、TLG大于G1^{［8, 9］}。得益于MRI动态增强半定量指标、DWI及其定量指标ADC的加入，一体化PET/MRI在PNENs的分级和侵袭性评估中具有潜在应用价值^［10］。众所周知，MRI检测及定性肝脏小病灶的能力优于CT，⁶⁸Ga-DOTA-生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）PET/MRI对NETs肝脏转移灶的检测也优于PET/CT，效能提升约15%^［11］。

PNENs存在显著的空间和时间异质性，处于中间级别的G2在影像学上也表现出较强的异质性，或类似于偏良性的G1，也可表现为类似于G3的偏侵袭性。目前基于新的分级系统的研究较少，既往研究也大多为小样本、单中心的回顾性研究，由于不同级别病例分布不均，导致大多研究均着力于G1与其他级别的鉴别，单独研究G2、G3的较少。从本质上来讲，G1、G2、G3是肿瘤恶性程度连续变化的过程，提示的是风险度的增高和预后不良程度的增加，也会随着肿瘤本身的演进而发生变化，因此采用影像学方法进行截然的区分是困难的。

基于分子分型的病理诊断对影像学提出了新的挑战。pNET G3是高级别NET，分化好，但肿瘤细胞增殖活跃，pNEC形态学分化差，两者在驱动基因和疾病起源上呈现显著差异，目前认为pNET起源于神经内分泌细胞，而pNEC可能是来源于胰腺的多能干细胞。pNET 可发生肿瘤的升级，即由G1/G2肿瘤转变为G3肿瘤，因此pNET G3常常伴有经典的pNET G1/G2区域；而pNEC通常与pNET进展无关，一般没有经典的pNET形态。

pNET G3肿瘤往往>3cm，边缘不规则，动脉期中低度强化，门静脉期呈相对低信号（密度）。肿瘤不均质，可伴有坏死、囊变、导管侵犯。T₂WI呈低或中等信号，DWI信号增高。胰周淋巴结和肝脏转移很常见。相对于pNET G3，pNEC影像学特点为肿块更大，边缘不规则、边界不清楚，有侵袭性表现，肿瘤直接扩散至静脉，累及血管，肿瘤上游胰管扩张，其中主胰管扩张在pNEC中较pNET更常见^{［12, 13, 14］}。动脉期不均匀或边缘强化，门静脉期低强化^［14］，ADC值更低^［12］。神经内分泌癌大部分动脉期低中度强化，而部分pNET G3可表现为富血供，前者胰周淋巴结和肝脏转移更常见。SSR 2A 在分化好的pNET 中表达率显著高于pNEC。因此，进行双探针PET显像时，pNET G3往往SSR-PET摄取增高，而pNEC往往FDG摄取增高，SSR-PET摄取增高约占一半。

pNET G3的诊断与鉴别诊断直接影响临床治疗方案选择和预后评估，仅依靠影像学对pNET G3与pNEC进行鉴别是有困难的。因此如遇pNET G3与pNEC诊断和鉴别诊断困难病例，需与临床医师沟通，临床上需结合有无pNET G1或G2病史、Ki-67 指数、血清学指标、免疫组化染色、基因检测等综合判断。通过多学科讨论解决后续诊断和治疗问题，并注意追踪随访。

MiNENs是同时含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤，每一种成分在组织学形态和免疫组织化学上可区分，并且至少占30%，其中非神经内分泌成分必须是癌，神经内分泌成分分化好或差。MiNENs影像学表现没有特异性，一般肿块较大（>5cm），其中神经内分泌成分分化好的病例可表现为部分富血供，该病可出现局部侵犯、远处转移，淋巴结肿大，其影像学表现类似于pNEC。

近年来，在PNENs影像学分级诊断的研究中，图像纹理分析和影像组学的研究也日益增多^［15］。这些图像特征中包含一阶、二阶以及高阶特征，其中一阶特征的临床可解释性较好，更具有实用性。比如增强CT动脉期最大分形维数越大，提示肿瘤内异质性越大，肿瘤病理分级越高^［16］；直方图分析，增强CT门静脉期峰度值越高、动脉期联合能量（均匀度）越低、ADC图相关性（灰度线性依赖）越高肿瘤分级越高^［17］。各种研究中涉及的二阶及高阶图像特征不为临床医师所熟悉，尚不能应用于临床实际工作中，需要更多的研究来证实其临床有效性和可行性。

综上，影像学检查在PNENs的诊断、分级、监测、随访中均有重要作用，目前影像学对于PNENs的分级、分类诊断还处于描述性诊断为主，没有形成系统的分级标准。日常工作中可首先根据肿瘤大小、动脉期强化程度初步判断是否为G1级肿瘤还是更高级别肿瘤；然后观察肿瘤的轮廓、边界、邻近结构受累情况判断为pNEC还是高级别pNET；再结合双探针PET显像结果进一步评估可能为哪个级别。采用形态学结合功能影像能为PNENs提供更为精细的诊断信息，期待结合形态学及定量分析结果，通过半定量手段来对PNENs进行无创性的风险评估，协助个体化诊疗的开展。