手术切除是神经内分泌肿瘤肝转移患者获得长期生存最有效的治疗方式，随着对神经内分泌肿瘤生物学行为认识的加深及综合诊疗体系的建立，神经内分泌肿瘤肝转移手术治疗的理念也不断更新。本文结合笔者单位临床实践，对神经内分泌肿瘤肝转移目前外科治疗原则及争议问题进行述评。
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肝脏是神经内分泌肿瘤最常见的远处转移部位，50%以上的神经内分泌肿瘤患者在初诊时即伴有肝转移，小肠（45%）和胰腺（42%）是发生肝转移比例最高的原发灶部位。肝转移是仅次于肿瘤分级的神经内分泌肿瘤预后不良危险因素［1, 2］。近15年，随着神经内分泌肿瘤诊治经验的积累以及临床辅助检查技术、药物研发的突飞猛进，神经内分泌肿瘤肝转移（neuroendocrine liver metastases，NELM）的综合诊治体系不断完善，但NELM患者5年总生存率仍仅约为13%~54%［3, 4］，患者的生活质量和生存预后仍未得到显著改善。
手术切除是NELM唯一根治手段；对于不可根治性切除的难治性功能性NELM，减瘤手术也是治疗选择之一，前提是能够切除90%以上的肿瘤负荷，目的是控制其功能性症状。外科手术治疗的策略主要依据肿瘤分级、原发灶部位、肝转移分型及临床症状决定，目标是R0/R1切除。
目前欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南仅推荐G1~G2级NELM，也就是神经内分泌瘤进行外科治疗。根据病灶数目及分布情况，肝转移瘤分为3型：Ⅰ型（任何大小的单发病灶）、Ⅱ型（孤立转移灶伴较小转移灶，通常累及双叶）和Ⅲ型（转移瘤弥散，双叶分布）。从可切除角度分析，残肝体积足够前提下，Ⅰ型归为可切除，通过解剖性肝段切除、联合肝段切除或肝叶切除可达到R0切除；Ⅱ型归为潜在可切除，临床通过单纯手术或联合消融治疗可达到R0/R1切除；Ⅲ型定义为不可切除，不推荐手术治疗。Frilling等［5］2014年在Lancet Oncol发表的关于NELM系统诊治的综述中指出，R0/R1切除预后明显优于肝移植及非手术治疗（包括化疗、肽受体放射性核素治疗及肝脏局部介入治疗等），R0/R1切除术后5年总生存率可达85%。因此，考虑到神经内分泌肿瘤生物学行为相对惰性，同时结合文献报道以及既往笔者中心诊治经验，对于无功能神经内分泌瘤肝转移，如果能达到R0/R1切除，功能性NELM如果90%以上病灶可切除（或联合消融治疗），患者仍可从外科手术治疗获益。
肝移植是不可切除NELM治疗选择之一。对于符合Milan-NET标准的NELM患者，接受肝移植后其5年总生存率可达97.2%，10年总生存率达88.8%［6］。但ENETS指南并不推荐肝移植作为晚期神经内分泌肿瘤常规治疗手段，仅提出对于系统治疗及其他肝脏局部治疗方式均无法控制的类癌综合征患者，可考虑肝移植，且需满足Milan-NET标准（分化良好的G1~G2级NELM；Ki-67<10%；原发灶已切除；无肝外转移灶；肝转移灶负荷<50%全肝体积；肝移植前疾病稳定≥6个月；年龄<60岁）［1，7］。鉴于肝源有限，NELM患者常伴有肝外转移，且目前尚缺乏关于肝移植用于NELM治疗有效性的高级别循证医学证据，目前对于NELM接受肝移植治疗仍存在很大争议。肝移植作为NELM的治疗方式之一应严格选择患者。
目前，对于NELM的外科治疗原则主要包括：（1）G1~G2级原发灶和转移灶可切除的NELM，建议手术切除，目标是R0/R1切除；（2）Ⅰ型和Ⅱ型肝转移可考虑手术切除；（3）难治性功能性NELM，如可切除≥90%肿瘤负荷，可考虑姑息减瘤术；（4）外科治疗需确保功能性残肝体积≥30%；（5）严重的类癌心脏病是手术切除禁忌；（6）神经内分泌癌G3生物学行为倾向腺癌甚至较腺癌差，肝转移瘤常多发、双叶分布，且术后复发率高，不建议手术治疗；（7）对于符合Milan-NET标准的NELM患者，肝移植也是选择之一，但不作为常规推荐治疗方案，且应严格选择患者。
随着综合治疗理念的不断更新和多学科团队模式（multiple disciplinary team，MDT）不断完善，NELM的诊治逐渐趋于系统性和规范化，极大推进了该病种诊治水平的发展，但目前仍存在一系列亟待解决的临床难题，对此，笔者将结合本中心诊疗实践进行简要阐述。
消化道恶性肿瘤、肺癌及乳腺癌等提倡新辅助治疗的恶性肿瘤中，其主要目的是降期、观察术前治疗方案的有效性及降低术后复发转移风险。ENETS、NANETS及NCCN指南并不推荐对于可切除NELM进行新辅助治疗，可能是鉴于目前神经内分泌肿瘤系统治疗客观缓解率（objective response rate，ORR）较低，无法达到降期效果，且增加了患者的社会经济压力，甚至有可能延误手术时机。
目前也有小样本回顾性研究探讨了新辅助化疗在转移性胰腺NELM中的应用价值。Cloyd等［8］纳入了67例胰腺NELM患者，分为新辅助FAS（5-FU+多柔比星+链脲霉素）联合手术组（n=27）和直接手术组（n=40），接受新辅助FAS组患者其同期肝转移比例更高、淋巴结转移数目更多、肿瘤更大，但两组总生存时间相当（108个月比107个月，P=0.640）；对于伴有同期肝转移的胰腺神经内分泌肿瘤患者，接受新辅助FAS组其中位总生存时间（P=0.001）和中位无复发生存时间（P=0.003）明显优于直接手术组。Squires等［9］分析了30例接受术前CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺）的局部晚期胰腺神经内分泌肿瘤（n=10）和胰腺NELM（n=20）患者，总体ORR达43%，5年总生存率和5年无疾病进展率分别为63%和30%。以上研究探索表明新辅助治疗在NELM治疗中可能也有一席之地。在笔者中心，对于可切除但肿瘤负荷大、需联合多脏器切除（手术创伤大）或肿瘤短期内进展患者，通常考虑先进行新辅助治疗，同时，我们也可以通过评估肿瘤对新辅助治疗的治疗反应来判断其生物学行为，继而指导后续是否进行手术切除及选择术后辅助治疗方案。
对于NELM的转化治疗，临床指南并无明确推荐，主要原因仍在于目前无论生长抑素类似物（somatostatin，SSA）、靶向治疗或化疗的总体ORR均不高，只有少数患者可能获得转化成功机会。目前有小样本非随机研究报道肽受体放射性核素治疗可使部分初始不可切除NELM患者获得手术切除机会。对于初始不可切除NELM患者，笔者中心始终秉承MDT指导下的个体化诊疗原则，通过充分的影像学和病理学诊断，明确患者原发灶，评估肿瘤负荷及功能状态，确定总体治疗目标，在全身系统性治疗基础上，结合介入、放疗等局部治疗手段，及时进行疗效评估及病理再诊断，最大程度上争取患者的转化成功机会。
临床中发现，NELM病灶通常多发，术中通过触诊联合超声探查发现的肝转移灶数目往往比术前常规影像学检查（包括CT、MRI及功能性检查）检出的多，而术后病理切片诊断的病灶数目经常比手术切除的病灶数目还要多。这提示我们即使是充分的术前影像学评估联合术中确切探查也无法准确判断肝转移灶的数量和分布范围。因此，笔者认为，即使切除了术前影像学和术中探查明确的肝转移瘤，术后影像学也没有发现病灶残留，也并不能代表已经实现了真正的R0切除。大多数NELM可能无法实现真正生物学意义上的R0切除。且肝转移瘤切除术后复发率达80%左右，肝脏为主要复发部位［10］。提示我们对于肝转移瘤切除术后进行辅助治疗的必要性。
目前尚无高级别循证医学证据支持的辅助治疗方案，Chung等［11］进行了一个小样本非随机对照研究，将接受肝切除术的功能性NELM患者分为两组，一组（n=10）术后接受长效奥曲肽治疗，一组（n=21）术后接受非长效奥曲肽（包括短效奥曲肽、化疗、放疗、再次肝切除术及肝动脉栓塞术）治疗，长效奥曲肽辅助治疗组和非长效奥曲肽辅助治疗组中位无症状间隔期分别为60个月和16个月（P=0.007），两组3年总生存率分别为100%和37%（P=0.010）。基于以上NELM的临床病理特性，且考虑到治疗的耐受性和可能的临床获益，在笔者中心，针对这类患者，尤其是生长抑素受体（SSTR）2免疫组化表达阳性或SSTR显像阳性的患者，通常建议术后接受长效SSA治疗6~12个月。
ENETS指南不推荐G3级肝转移进行手术治疗。G3级肝转移包括神经内分泌瘤G3肝转移和神经内分泌癌肝转移，神经内分泌瘤G3分化良好，生物学行为更加偏向于神经内分泌瘤，因此虽然没有高级别循证医学证据，但大多数临床医师仍然按照G1-G2神经内分泌瘤肝转移进行处理，即可切除则尽量行手术治疗。
笔者所在中心和北京协和医院报道了一项回顾性多中心研究［12］，16例胃肠胰神经内分泌癌患者中7例接受了手术治疗，其术后1、3和5年生存率分别为100%、42.8%和28.6%，而其他9例未接受手术切除的患者均在3年内死亡。
因此，可以认为G3级 NELM并不是绝对手术禁忌，手术切除联合术后辅助治疗的综合治疗模式在部分患者中是可行的，可改善部分患者生存预后，特别是分化良好的G3级NELM患者。当然这一治疗决策必须建立在成熟的MDT团队指导下，以及有效的全身系统性治疗基础上。
综上所述，手术切除目前仍然是使NELM患者获得长期生存的最佳治疗方式。随着对神经内分泌肿瘤生物学行为认识的加深以及全身系统性诊治理念的发展，只要能够到达R0/R1切除，就应积极地考虑手术切除。MDT指导下的个体化诊治原则是改善患者生存获益的重要保障。NELM的综合诊治目前仍存在许多尚待解决的关键问题和临床需求，需要更多大样本量随机对照研究为临床诊治提供系统性、规范化的指导原则。
作者声明不存在利益冲突
