神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。NENs的临床表现多样，大部分NENs生物行为表现为惰性，恶性程度低，预后较好；但部分具有高侵袭性及转移性，预后差。NENs的高度异质性为临床诊治带来了诸多挑战。近40年来全球各地区的NENs的发病率呈持续上升趋势^［1］。美国1973年NENs标化发病率为1.09/10万，2012年升至6.98/10万^［2］，而2020年欧洲NENs学会公布的美国2016年NENs的发病率已升至8.4/10万，这期间增长了近8倍。全国肿瘤登记办公室主任魏文强教授主导的一项最新研究表明，基于中国人群的癌症监测点数据，NENs在中国人群的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右。鉴于NENs临床表现的高度异质性以及发病率快速升高的流行趋势，有必要系统总结其发病特点及流行特征，为制定和完善该病的预防与控制及诊疗指南提供理论依据。

1. 地区分布：全球NENs的发病率普遍升高，但不同地区间存在显著的差异。欧美国家NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。在北美洲，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，且在部分地区如肯塔基州标化发病率已高达10.5/10万^［3］；在欧洲，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万^［4］，意大利2018年的NENs发病率为6.4/10万^［5］。亚洲人群的NENs发病率稍低，日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万^{［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}（表1）。此外，北美地区的NENs的发病率增长速度尤为显著，特别是美国和加拿大。NENs发病率的地区差异可能与地区间的环境、饮食习惯及生物差异有关。当然，各地区医疗技术水平、医护人员对于NENs的认知水平差异以及各地区病例登记统计方式的不同也可导致地区间NENs发病率差异。

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表1

全球不同国家/地区NENs发病率^{［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}

表1

全球不同国家/地区NENs发病率^{［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}

作者	国家/地区	年份	NENs部位	发病率/10万
Chauhan等［3］	美国/肯塔基州	2015	胃肠胰+肺	10.3
Dasari等［2］	美国	2012	所有a	7.0
Hallet等［7］	加拿大/安大略省	2009	全身b	5.9
Valent等［5］	意大利/乌迪内	2018	全身	6.4
Genus等［4］	英国	2015	全身c	8.6
Gudmundsdottir等［8］	冰岛	2014	胃肠胰	3.7
Sandvik等［9］	挪威	2013	胃肠胰	5.8
Trofimiuk-Müldner等［10］	波兰/克拉科夫	2011	胃肠胰	2.1
Masui等［6］	日本	2016	胃肠胰	3.5
Chang等［11］	中国/台湾	2015	全身	3.2
Lim等［12］	韩国/首尔	2011	胃肠胰	24.1
Wyld等［13］	澳大利亚/昆士兰州	2015	全身d	6.3

注：^a不含小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓样癌；^b不含小/大细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓样癌、Merckel 细胞癌；^c不含小/大细胞肺癌；^d不含神经内分泌癌和Merckel 细胞癌

NENs的好发部位在不同地区也呈现明显差异。肺及支气管NENs在全球各地区NENs中都较为常见。美国肺及支气管NENs其发病率为1.49/10万，仅次于胃肠胰NENs（3.46/10万）^［2］；中国台湾地区2015年肺支气管NENs的发病率为0.40/10万，仅次于直肠（1.15/10万）及胰腺（0.45/10万）NENs^［11］。在瑞士，2011—2016年肺NENs发病率为15.4/10万，远高于胃肠胰NENs（8.7/10万）^［8］。英国2013—2015年间，肺NENs发病率为1.68/10万，随后依次为小肠（1.17/10万）、阑尾（0.95/10万）及胰腺（0.80/10万），而直肠NENs的发病率仅为0.32/10万^［4］。在胃肠胰NENs中，北美洲地区以小肠和结直肠NENs最为常见，美国直肠和小肠NENs在胃肠胰NENs中的比例分别为17.7%及17.3%^［14］。亚洲地区以胰腺和直肠NENs最普遍，如中国2001——2010年间胰腺NENs占胃肠胰腺NENs的31.5%，直肠部位占比29.6%^［15］。欧洲小肠和胰腺NENs最为常见（图1）^{［［4，6，7，9，13, 14, 15, 16, 17, 18］}。这种现象可能与不同地区的环境及人群生物差异相关。当然，同一地区内各国家的NENs的部位分布也存在差异，如印度NENs好发部位主要为胰腺和小肠^［19］，而希腊NENs最常见原发部位为胃及胰腺^［20］。

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图1

全球各国消化系统NENs部位分布差异^{［4，6，7，9，13, 14, 15，17, 18］}

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图1

全球各国消化系统NENs部位分布差异^{［4，6，7，9，13, 14, 15，17, 18］}

2. 人群分布：不同年龄段的NENs发病率存在明显差异。随着年龄的增长，NENs的发病率逐渐上升。2012年美国>65岁人群的发病率为25.3/10万，而<50岁人群的发病率仅为1.75/10万。英国2013—2015年期间>75岁人群的NENs发病率为2.6/10万，显著高于年龄<65岁人群（1.62/10万）。NENs发病率存在明显的种族差异。黑人人群的NENs发病率较高，为白人的1.73倍，为其他种族的2.3倍^［21］。目前有研究明确提出从预防到治疗，美国黑人获得的医疗资源普遍较少^［22］，无法及时接受相关诊断性的检查，黑人种族的NENs发病率差异极有可能被低估。这种差异可能与不同种族的环境及生活方式相关，是否与种族间的生物差异相关，还需要进一步探索。

3. 时间分布：全球各地区NENs的发病率在过去40年间呈持续上升趋势。美国2016年NENs发病率为8.4/10万，较1973年（1.09/10万）增长近8倍^［2］；欧洲意大利1998年的发病率0.42/10万，2018年则升至6.4/10万^［5］。中国台湾地区1996年NENs发病率为0.2/10万，2015年升至3.2/10万，年度变化百分比为15.4^［11］。目前认为临床诊断技术如血液检测、内镜、影像、功能显像等的应用，以及医生特别是病理科医生对于NENs的认知水平的提高是NENs发病率持续上升的主要原因。笔者认为目前下结论为时尚早，各地区应持续关注NENs发病率的变化，如果仍存在快速上升，则应重视全球环境变化及其他因素可能的作用。

不同分期及分级的NENs的发病率增长速度存在显著差异。根据美国1973—2012年SEER数据库的分析显示，局限期的NENs及G1级的NENs发病率增长速度最快。1973年局限期NENs的发病率为0.21/10万，而2012年迅速增至3.2/10万；G1级NENs发病率从1973年的0.01/10万上升至2012年的2.5/10万^［2］。不同原发部位的NENs发病率变化也存在差异。如美国1973—2009年间，胃与直肠NENs发病率增长最快，其次为胰腺及小肠NENs^［2］，而挪威在1993—2004年间，胃及阑尾部位的NENs发病率增长速度最快^［23］。

1. 人群差异：性别、年龄及种族是影响NENs患者预后的重要因素。男性患者预后较女性患者差，年老患者预后较年轻患者差。来自SEER数据库的研究将20 836例NENs患者按分期、分化程度、年龄等因素进行分组，发现在各个亚组中，女性患者的预后均显著优于男性^［24］。在中国台湾地区，NENs的女性患者的5年及10年生存率分别为62.6%及53.5%，而男性患者仅为49.0%及39.7%^［11］。有多项研究表明雌激素和黄体酮受体的表达情况与胃肠胰NENs患者的预后相关，受体表达阴性的患者往往预后较差，这为性别间的预后差异提供了生物学依据^{［25, 26］}。由于大部分NENs患者肿瘤分化程度较高，表现为惰性生长的生物学行为，生存期相对较长，因此其中部分NENs患者死于NENs以外的疾病，包括第二原发性肿瘤和非癌症相关疾病。与女性相比，男性的共病负担更大，发生非癌症死亡的可能性更高^［27］。所以在探讨性别之间的预后差异时这些混杂因素也不容忽视。年龄是影响NENs患者预后的重要因素之一。美国一项研究纳入了35 825例NENs患者，发现年龄在30~60岁患者肿瘤中位生存期为247个月，而60岁以上患者的中位生存期仅为71个月^［28］。加拿大对1994—2009年NENs人群的研究提示51~60岁NENs人群5年生存率为67.1%，61~70岁人群为59.6%，而70岁以上人群仅为39.3%^［7］。不同种族的NENs患者预后存在差异。有研究显示黑人在远处转移的NENs患者的总体预后较其他种族（包括西班牙裔白人、非西班牙裔白人等）差^［21］，而在一项针对胃肠道（除胰腺）系统NENs患者的研究中，黑人的5年生存率为81%，显著高于非西班牙裔白人（75%）^［29］。这种差异是否与群体的基因差异有关，还有待进一步研究。

婚姻状况是一些恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌等的重要预后因素。目前多项研究已提示婚姻状况也是NENs患者的独立预后因子^{［30, 31］}。与未婚患者相比，已婚患者的5年总生存率（53.4% 比 42.3%，P<0.001）和5年NENs特异性生存率（67.8% 比 59.8%，P= 0.001）更高^［30］。社会及经济状况也是NENs患者预后的影响因素之一。生活在农村地区、经济状况差的NENs患者相比于城市患者分期较晚、病理级别更高，且预后相对较差^［7，32］。美国一项研究提示居住在农村地区是NENs患者的总生存率（HR=1.22，95%CI：1.16~1.28，P<0.001）的独立预后因子。这主要与农村地区的医疗资源配置差、医保待遇低、患者医疗保健意识薄弱及当地医生对于NENs的认知水平低相关。当校正了这些因素后，农村与城市地区的NENs患者预后差别甚微。所以改善农村NENs患者的预后，一方面需要加强农村居民健康管理意识，提升各级医生对于NENs的诊治能力，另一方面需要重新规划医疗资源，健全医疗保障制度。

2. 时间趋势：NENs患者的预后与疾病诊断的时期密切相关。在美国，2005—2008年间接受NENs诊断的患者死亡风险比2000—2004年间确诊患者低17.1%（HR =0.83；95%CI：0.78~0.89），而2009—2012年诊断的患者死亡风险比2000—2004年间低21.3%（HR =0.79；95%CI：0.74~0.85），且这一情况在直肠及胰腺NENs中尤为明显^［2］。对于存在远处转移的胰腺NENs患者，2009—2012年间总生存期较2005—2008年间提高了44%。在中国台湾地区，2010—2015年确诊的胰腺NENs患者的预后（5年及10年生存期率）较2004—2009年也明显改善^［11］。这提示随着时间的推移，NENs患者的总预后逐渐改善。这一方面是由于医生对惰性NENs的识别能力增强，早期诊断非转移性NENs比例逐渐增加；另一方面，对于远处转移的胃肠道及胰腺NENs的系统性治疗的应用明显延长了患者的生存期。随着治疗NENs的新的药物及技术的开展及应用，相信这一趋势将延续。

3. 肿瘤特征差异：不同原发部位、组织类型、分级及分期的NENs患者生存差异较大。美国直肠及阑尾部位NENs的预后最好，中位生存期分别为24.6年及30.0年以上，而胰腺NENs和肺NENs的预后差，中位生存期分别为3.6年及5.5年^［2］。中国台湾地区直肠及阑尾部位的NENs预后最佳，5年生存率分别为86.0%及76.2%。而肺部、食管及肝脏部位NENs的5年生存率分别为32.6%、16.2%及9.2%。对于同一部位NENs患者，不同组织类型的患者预后也存在明显差异。如在肺NENs中，组织类型为小细胞及大细胞NENs患者中位生存期为9个月及10个月，而典型类癌及非典型类癌为209个月及104个月^［31］。

临床分期及病理分级是NENs影响患者预后的重要指标。美国一项研究显示，NENs患者中位生存期为9.3年，局限期NENs患者的中位生存期较长，常常超过30年，而存在区域转移和远处转移的NENs患者中位生存期明显缩短，分别为10年及12个月^［2］。在加拿大，局限期和远处转移NENs患者10年生存率分别为68.2%和17.5%^［7］。美国1973—2012年间已知病理分级的NENs患者中，G1级NENs的中位生存期最长，平均16.2年，G2级NENs更短，平均8.3年，G3级NENs的中位生存期最差，仅约10个月^［2］。2017年WHO将G3级NENs分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC），两者在预后方面也存在明显差异^［32］。来自美国纪念Sloan-Kattering 癌症中心的研究结果显示，NET G3的5年生存率为29.1%，而NEC仅为16.3%^［33］。对于NENs准确的分期及分级有助于临床医生评估病情，制定合理的诊疗策略以及预测患者预后。近些年来，临床医生对于NENs的评估日益精准，这一方面得益于放射学技术的改进，如更敏感的计算机断层成像和磁共振成像，包括20世纪80年代后期生长抑素受体显像的发展及应用，另一方面也得益于NENs日益标准化的临床分期和病理学指南。

NENs发病率的持续上升给该病的预防与控制及诊治带来巨大挑战，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。目前全球各地区NENs的流行数据尚比较粗略，大部分地区无法提供长期连续的可靠资料，且相关的临床信息如病理分级、分期、患者预后信息等不全。现阶段各国家及地区应增强对于NENs监测数据的收集，建立健全的疾病报告系统，以进一步探索疾病流行变化的趋势及原因，针对性地制定和实施NENs预防和控制措施。此外，鉴于NENs存在明显的人群分布差异，建立健全的疾病预测模型有助于高危人群的识别以及一级预防^［34］。同时，各级医院需要提高NENs的诊疗水平。NENs临床表现多样，患者就诊科室较分散，医务人员对NENs的认识不足，易误诊漏诊。因此，应足够重视NENs，及时筛查及识别NENs患者，做到早期患者早诊早治，中晚期患者规范化诊治及精准诊治。