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• 临床研究 •
多个血液学指标联合对于甲胎蛋白阴性肝癌患者的诊断效能分析
中华医学杂志, 2022,102(17) : 1303-1310. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220115-00103
摘要
目的

建立联合多个实验室血液学指标诊断甲胎蛋白（AFP）阴性肝细胞癌（AFP-NHCC）的模型，探讨其临床诊断效能。

方法

纳入2011年12月到2017年6月在解放军总医院首次确诊为AFP-NHCC的住院患者124例，男110例，女14例，年龄［M（Q1，Q3）］为57（51，66）岁；以同期331例非癌人群作为对照组，男279例，女52例，年龄为58（51，63）岁，包括47例乙型肝炎、40例肝硬化、64例肝血管瘤或囊肿、7例肝结节、8例脂肪肝、146例非肝病患者以及19名健康体检者。将AFP-NHCC组和对照组人群分为训练组与验证组：训练组共纳入196例受试者，包括103例AFP-NHCC患者和93例非癌人群（包括19名健康体检者、25例乙型肝炎患者、22例肝硬化患者、23例肝血管瘤和囊肿患者以及4例肝结节患者），用来分析实验室指标的差异和建立不同AFP水平下AFP-NHCC的诊断模型；验证组共纳入259例受试者，其中包括113例肝病患者，用来验证诊断模型对AFP-NHCC的诊断效能。采用受试者工作特征（ROC）曲线对不同模型的诊断效能进行灵敏度及特异度分析，采用曲线下面积（AUC）评估不同模型的诊断效能。

结果

在训练组中，AFP≤5 μg/L时所建立的AFP-NHCC诊断模型包括血小板（PLT）、凝血酶原活动度（PTA）、血清白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）和糖类抗原19-9（CA19-9），AUC为0.848（95%CI：0.786~0.911）；AFP≤10 μg/L时所建立的AFP-NHCC诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT和红细胞压积（HCT），AUC为0.839（95%CI：0.780~0.897）；AFP≤20 μg/L时所建立的AFP-NHCC诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT和AFP，AUC为0.866（95%CI：0.815~0.917）；这3种模型的AUC值均高于AFP和CA19-9单项诊断AFP-NHCC时的AUC值［0.634（95%CI：0.560~0.709）、0.691（95%CI：0.620~0.761），均P<0.05］。将这3种模型筛选出的指标联合，建立最终诊断模型，包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT、CA19-9和 AFP，其AUC为0.873（95%CI：0.824~0.923），灵敏度为78.6%（81/103），特异度为81.7%（76/93）。在验证组中，最终诊断模型在肝病患者中的预测AUC为0.892（95%CI：0.832~0.951），灵敏度为100%（21/21），特异度为71.7%（66/92）；在全部验证人群中的预测AUC为0.931（95%CI：0.890~0.972），灵敏度为100.0%（21/21），特异度为75.6%（180/238）。

结论

建立的最终诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT、CA19-9和AFP，其灵敏度和特异度均较高，对于临床诊断AFP-NHCC具有较好的诊断效能。

引用本文: 王鹤, 董矜, 鲍金凤, 等.  多个血液学指标联合对于甲胎蛋白阴性肝癌患者的诊断效能分析 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(17) : 1303-1310. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220115-00103.
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早期筛查肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）对于提升患者的治疗疗效和改善生存率起关键作用［1］。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是经过验证并在临床广泛应用于肝癌监测的血液生物学标志物，其诊断特异度达76%~96%，但敏感度较低，只有40%~65%［2］。部分肝癌患者的AFP处于低水平，被称为AFP阴性肝细胞癌（AFP-negative hepatocellular carcinoma，AFP-NHCC），这部分患者通常属于小肝癌，主要依靠影像学和病理学确诊。超声的筛查效果易受操作者的技术和被检者的个体状态影响，尤其在肥胖人群和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者中检测结果受较大影响［3］；CT与超声相比，并没有显著改善早期检测率；MRI在肝癌早期检测中具有很高的灵敏度和特异度，但和超声相比，费用昂贵且耗时［4］。因此，寻找一种早期诊断AFP-NHCC的可靠、有效且经济的检测方法很有必要。在对肝癌的以往研究中，存在多种实验室指标的改变，如血细胞变化［5］、凝血功能障碍［6］、血清酶类异常［7］等。近年来，使用实验室数据建立临床疾病的诊断模型具有明显的低成本、微创等优势［8, 9, 10, 11］。因此，本研究旨在分析AFP-NHCC患者的部分临床特征与实验室血液学指标的关系，建立基于实验室血液学指标的诊断模型，并进行验证，为AFP-NHCC的早期筛查提供新的思路。

对象与方法
一、对象

1. AFP-NHCC组：本研究经解放军总医院伦理委员会审核通过（伦理第S2021-182-02号）。纳入2011年12月到2017年6月解放军总医院第一医学中心首次确诊为AFP-NHCC的住院患者124例，其中男110例，女14例，年龄为57（51，66）岁；（1）纳入标准：经过两种或以上影像学检查（超声、CT或MRI）或术后病理组织检查首次确诊为原发性HCC，且为乙型肝炎病毒感染者；AFP<20 μg/L。（2）排除标准：经过手术、放疗、化疗等治疗，以及合并其他病理类型的HCC患者；除乙型肝炎病毒以外的其他病毒感染或合并感染；转移癌；复发癌。

2.对照组：以同期331例非癌人群作为对照组，其中男279例，女52例，年龄为58（51，63）岁；包括47例乙型肝炎、40例肝硬化、64例肝血管瘤或囊肿、7例肝结节、8例脂肪肝、146例非肝病患者以及19名健康体检者。其他肝病患者经过临床表现、影像学检查和血清学检查确诊；健康体检者为同一时期随机抽取的检查指标均正常的体检者。

3.训练组与验证组：将AFP-NHCC组和对照组人群分为训练组与验证组。（1）训练组：共纳入196例受试者，包括103例AFP-NHCC患者和93例非癌人群（包括19名健康体检者、25例乙型肝炎患者、22例肝硬化患者、23例肝血管瘤和囊肿患者以及4例肝结节患者），用来分析实验室指标和建立AFP-NHCC的诊断模型。（2）验证组：共纳入259例受试者，分为两种验证方式：一种是在113例肝病患者中进行验证，包括21例AFP-NHCC患者、22例乙型肝炎患者、18例肝硬化患者、41例肝血管瘤或囊肿患者、3例肝结节患者以及8例脂肪肝患者；另一种是在肝病基础上加入非肝病人群共259例受试者中进行验证；用来验证新模型对AFP-NHCC的诊断效能。

二、方法

1.资料收集：收集所有受试者一般资料、相关实验室检测指标数据、HCC病理报告及影像学初诊报告等。

2.实验室检测指标：血常规［白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞计数（red blood cell count，RBC）、血小板计数（platelet count，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、平均血红蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）、平均血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、红细胞压积（hematocrit，HCT）］、肝脏生化检查［丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清白蛋白（albumin，ALB）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）］、凝血检查［纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）、国际标准化比值（international standardized ratio，INR）、D-二聚体（D-Dimer）、凝血酶时间（thrombin time，TT）］、肿瘤标志物筛查［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、AFP、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9、CA15-3］。

3.诊断模型的建立：建立单个检测指标AFP、CA19-9以及不同AFP水平下不同指标联合的AFP-NHCC诊断模型，并进行诊断效能评估。

4.诊断模型的验证：分为两种验证方式：一种是在113例肝病患者中进行验证，另一种是在肝病基础上加入非肝病人群共259例受试者中进行验证。

三、统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。偏态分布数据用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用Spearman相关分析方法对临床指标与肿瘤特征的相关性进行分析。采用logistic 回归分析进行建模，筛选变量采用条件参数估计似然比检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线对不同模型的诊断效能进行灵敏度及特异度分析，采用曲线下面积（area under the curve，AUC）评估不同模型的诊断效能。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果
一、训练组基本特征比较

训练组包括103例AFP-NHCC患者（男92例，女11例）和93例非肝癌人群（男83例，女10例）。非肝癌组年龄为56（52，60）岁，AFP-NHCC组年龄为58（52，65）岁，差异有统计学意义（Z=-1.97，P=0.049）。两组间性别差异无统计学意义（χ²<0.001，P=0.987）。两组实验室指标比较结果见表1。AFP-NHCC组的AFP、单核细胞百分比、MCV、MCH、RDW、MPV、ALT、AST、ALP、GGT和CA19-9水平均高于非肝癌组（均P<0.05），而PLT、PTA 和ALB 则低于非肝癌组（均P<0.05）；此外，WBC、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、RBC、Hb、HCT、MCHC、Fib、PT、INR、D-Dimer、TT、CEA、CA125和 CA15-3在两组间差异均无统计学意义（均P>0.05）。

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表1

训练组内非肝癌组和AFP阴性肝细胞癌组实验室指标比较［M（Q1，Q3）］

表1

训练组内非肝癌组和AFP阴性肝细胞癌组实验室指标比较［M（Q1，Q3）］

项目非肝癌组（n=93）AFP-NHCC组（n=103）Z值P值
血常规

WBC（×109/L）

5.32（4.47，6.29）5.45（4.23，6.56）-0.150.880

中性粒细胞百分比（%）

0.58（0.53，0.63）0.58（0.51，0.65）-0.080.934

淋巴细胞百分比（%）

0.32（0.27，0.37）0.31（0.25，0.37）-0.590.558

单核细胞百分比（%）

0.062（0.053，0.076）0.070（0.060，0.083）-2.350.019

RBC（×1012/L）

4.68（4.19，5.08）4.60（4.22，4.94）-0.850.396

Hb（g/L）

146.0（123.0，155.0）142.0（128.0，155.5）-0.190.853

PLT（×109/L）

192.0（149.0，223.0）137.0（92.5，181.5）-4.48<0.001

RDW（%）

12.5（12.1，13.6）13.0（12.5，13.6）-2.620.009

HCT（L/L）

0.42（0.37，0.45）0.42（0.38，0.45）-0.240.813

MCV（fl）

89.3（85.5，91.8）91.0（88.1，94.0）-3.070.002

MCH（pg）

30.8（29.4，31.6）31.2（30.0，32.4）-2.410.016

MCHC（g/L）

342.0（331.0，350.0）342.0（337.0，348.0）-0.400.688

MPV（fl）

10.6（10.0，11.3）11.2（10.3，11.8）-3.010.003
凝血检查

Fib（g/L）

2.73（2.32，3.26）2.70（2.40，3.39）-0.740.460

PT（s）

13.4（12.9，14.6）13.8（13.1，14.9）-1.590.111

PTA（%）

94.0（79.5，103.5）89.0（79.0，98.0）-2.050.040

INR

1.04（0.99，1.16）1.07（1.01，1.16）-1.820.069

D-Dimer（mg/L）

0.32（0.23，1.18）0.51（0.25，1.73）-1.380.169

TT（s）

16.5（15.9，17.4）16.7（16.0，17.5）-0.840.399
肝生化检查

ALT（U/L）

20.7（16.4，26.5）27.1（19.3，42.3）-4.03<0.001

AST（U/L）

20.8（17.2，25.8）25.4（18.5，36.6）-3.58<0.001

ALB（g/L）

44.3（40.7，47.3）39.7（37.0，41.9）-5.45<0.001

ALP（U/L）

63.5（52.8，78.8）69.9（58.8，95.9）-2.780.006

GGT（U/L）

25.1（17.5，38.8）38.1（24.9，72.0）-4.24<0.001
肿瘤标志物筛查

AFP（μg/L）

2.80（2.11，3.54）3.38（1.90，6.33）-2.630.008

CEA（μg/L）

2.30（1.46，3.06）2.00（1.32，3.43）-0.560.576

CA 125（U/ml）

10.66（7.99，18.82）10.55（7.50，17.98）-0.450.650

CA 19-9（U/ml）

11.06（7.13，16.23）16.16（10.09，27.31）-4.07<0.001

CA15-3（U/ml）

9.88（6.77，14.15）9.94（7.39，13.29）-0.020.988

注：AFP为甲胎蛋白；WBC为白细胞计数；RBC为红细胞计数；Hb为血红蛋白；PLT为血小板；RDW为红细胞分布宽度；HCT为红细胞压积；MCV为平均红细胞体积；MCH为平均血红蛋白量；MCHC为平均血红蛋白浓度；MPV为平均血小板体积；Fib为纤维蛋白原；PT为凝血酶原时间；PTA为凝血酶原活动度；INR为国际标准化比值；D-Dimer为D-二聚体；TT为凝血酶时间；ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天冬氨酸转氨酶；ALB为血清白蛋白；ALP为碱性磷酸酶；GGT为γ-谷氨酰转移酶；CEA为癌胚抗原；CA125为糖类抗原125；CA19-9为糖类抗原19-9；CA15-3为糖类抗原15-3

二、AFP-NHCC肿瘤直径、数目与各检测指标的关系

1. AFP-NHCC肿瘤直径与各指标的相关性：与肿瘤直径具有相对较高正相关的指标有Fib（r=0.445，P<0.001）、ALP（r=0.440，P<0.001）和GGT（r=0.361，P=0.001）；另外，RDW（r=0.310，P=0.002）、AST（r=0.306，P=0.003）和CA125（r=0.301，P=0.010）与AFP-NHCC呈较弱的正相关。WBC（r=0.249，P=0.016）、中性粒细胞百分比（r=0.234，P=0.023）、淋巴细胞百分比（r=-0.271，P=0.008）、PLT（r=0.227，P=0.028）、MCHC（r=-0.263，P=0.011）和ALT（r=0.257，P=0.013）与AFP-NHCC虽然有相关性，但线性r值较低。

2. 单发与多发肿瘤患者各检测指标水平的比较：与单发肿瘤患者相比，多发肿瘤患者的RDW、D-Dimer、ALT、AST、ALP和GGT表达升高，而MCHC和ALB表达下降（均P<0.05，图1）。

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图1
单发肿瘤与多发肿瘤甲胎蛋白阴性肝癌患者不同血液学检测指标的比较 A：两组患者红细胞分布宽度（RDW）水平比较；B：两组患者白蛋白（ALB）水平比较；C：两组患者天冬氨酸转氨酶（AST）水平比较；D：两组患者γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平比较；E：两组患者D-二聚体（D-Dimer）水平比较；F：两组患者平均血红蛋白浓度（MCHC）水平比较；G：两组患者碱性磷酸酶（ALP）水平比较；H：两组患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平比较
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图1
单发肿瘤与多发肿瘤甲胎蛋白阴性肝癌患者不同血液学检测指标的比较 A：两组患者红细胞分布宽度（RDW）水平比较；B：两组患者白蛋白（ALB）水平比较；C：两组患者天冬氨酸转氨酶（AST）水平比较；D：两组患者γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平比较；E：两组患者D-二聚体（D-Dimer）水平比较；F：两组患者平均血红蛋白浓度（MCHC）水平比较；G：两组患者碱性磷酸酶（ALP）水平比较；H：两组患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平比较
三、AFP-NHCC诊断模型的建立

1.单个检测指标AFP、CA19-9的诊断效能评估：绘制ROC曲线，分析AFP和CA19-9对于训练组中AFP-NHCC的诊断效率，如图2所示，AFP的AUC为0.634（95%CI：0.560~0.709），最大约登指数为0.33，灵敏度为47.6%（49/103），特异度为85.4%（79/93）；CA19-9的AUC为0.691（95%CI：0.620~0.761），最大约登指数为0.292，灵敏度为57.3%（59/103），特异度为71.9%（67/93）。

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图2
甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）及不同AFP水平下建立的诊断模型诊断训练组AFP阴性肝癌的受试者工作特征（ROC）曲线　AFP≤5 μg/L时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT和CA19-9；AFP≤10 μg/L时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT和HCT；AFP≤20 μg/L 时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT和AFP；最终诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT、AFP和CA19-9
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注：PLT为血小板；PTA为凝血酶原活动度；ALB为白蛋白；PT为凝血酶原时间；HCT为红细胞压积

图2
甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）及不同AFP水平下建立的诊断模型诊断训练组AFP阴性肝癌的受试者工作特征（ROC）曲线　AFP≤5 μg/L时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT和CA19-9；AFP≤10 μg/L时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT和HCT；AFP≤20 μg/L 时，诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT和AFP；最终诊断模型包括PLT、PTA、ALB、PT、HCT、AFP和CA19-9

2.不同AFP水平下AFP-NHCC诊断模型的建立及诊断效能评估：本研究将所有指标纳入分析，采用条件参数估计似然比检验筛选变量进行建模。如表2所示，以不同水平AFP作为分层依据分别进行建模后，筛选出的指标略有不同。当AFP取值≤5 μg/L时，PLT、PTA、ALB、PT和CA19-9被纳入方程中，其AUC为0.848（95%CI：0.786~0.911），特异度和灵敏度分别为78.5%（63/80）、77.6%（53/68）；当AFP取值≤10 μg/L时，PLT、PTA、ALB、PT和HCT被纳入方程中，其AUC为0.839（95%CI：0.780~0.897），特异度和灵敏度分别为72.7%（65/89）、83.7%（78/93）；当AFP取值≤20 μg/L时，PLT、PTA、ALB、PT、HCT和AFP被纳入方程中，其AUC为0.866（95%CI：0.815~0.917），特异度和灵敏度分别为70.5%（66/93）、89.2%（92/103）。不同AFP水平下建立的各个模型的ROC曲线如图2所示。

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表2

训练组不同AFP水平下建立的AFP阴性肝癌诊断模型的logistic回归分析结果

表2

训练组不同AFP水平下建立的AFP阴性肝癌诊断模型的logistic回归分析结果

AFP水平变量P值OR值（95%CI）
≤5 μg/L常数<0.0014.350×1038
PLT0.0160.990（0.982~0.998）
PTA0.0010.754（0.641~0.888）
ALB<0.0010.765（0.671~0.873）
PT<0.0010.025（0.003~0.183）
CA19-90.0721.045（0.996~1.097）
≤10 μg/L常数<0.0016.316×1022
PLT0.0020.990（0.983~0.996）
PTA0.0010.858（0.784~0.939）
ALB<0.0010.732（0.650~0.825）
PT<0.0010.135（0.049~0.377）
HCT0.03219 930.860（2.295~1.730×108）
≤20 μg/L常数<0.0011.424×1024
PLT0.0020.990（0.983~0.996）
PTA<0.0010.845（0.771~0.927）
ALB<0.0010.731（0.648~0.825）
PT<0.0010.113（0.039~0.328）
HCT0.0272.7×104（3.103~2.380×108）
AFP0.0361.237（1.014~1.509）
总体常数<0.0013.224×1024
PLT0.0010.990（0.984~0.996）
PTA<0.0010.836（0.761~0.919）
ALB<0.0010.723（0.641~0.815）
PT<0.0010.100（0.034~0.296）
HCT0.0013.220×106（6.840×102~1.519×1010）
AFP0.0391.230（1.011~1.497）
CA19-90.2321.016（0.990~1.044）

注：AFP为甲胎蛋白；PLT为血小板；PTA为凝血酶原活动度；ALB为白蛋白；PT为凝血酶原时间；CA19-9为糖类抗原19-9；HCT为红细胞压积

3.AFP-NHCC最终诊断模型的建立及诊断效能评估：从上述几个纳入指标可以看出，当AFP的值>10 μg/L后，AFP被纳入模型中，为了保证最终的模型在不同AFP水平下有更好的诊断效率，本研究将以上不同AFP水平下的建模指标进行合并，重新构建方程，并得到新的ROC曲线。即当PLT、PTA、ALB、PT、HCT、AFP和CA19-9均被纳入后得到的新模型为最终待验证模型，其AUC为0.873（95%CI：0.824~0.923），特异度为81.7%（76/93），灵敏度为78.6%（81/103）（图2）。

四、AFP-NHCC诊断模型的验证

用PLT、PTA、ALB、PT、HCT、AFP和CA19-9这7个指标建立的最终模型对259例验证人群数据进行AFP-NHCC的预测。本研究采用了两种预测方式，一种是对肝部疾病组（包括21例AFP-NHCC、22例乙型肝炎、18例肝硬化、41例肝血管瘤或囊肿、3例肝结节以及8例脂肪肝）共计113例进行预测分析；另一种是在肝病基础上加入非肝病人群146例共同组成非肝癌组（259例）进行预测分析。

1.最终模型在肝部疾病中预测AFP-NHCC的诊断效能：AUC为0.892（95%CI：0.832~0.951）（图3A），约登指数为0.717，灵敏度为100%（21/21），特异度为71.7%（66/92）。

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图3
最终诊断模型预测验证组甲胎蛋白阴性肝癌的受试者工作特征（ROC）曲线 A：最终模型预测肝部疾病验证人群的ROC曲线；B：最终模型预测全部验证人群的ROC曲线
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最终诊断模型预测验证组甲胎蛋白阴性肝癌的受试者工作特征（ROC）曲线 A：最终模型预测肝部疾病验证人群的ROC曲线；B：最终模型预测全部验证人群的ROC曲线

2.最终模型在全部验证人群中预测AFP-NHCC的诊断效能：AUC为0.931（95%CI：0.890~0.972）（图3B），约登指数为0.756，灵敏度为100.0%（21/21），特异度为75.6%（180/238）。

讨论

HCC的预后取决于肿瘤分期，早期HCC患者的5年生存率超过70%，而有症状的晚期患者经全身治疗后的中位生存期为1.0~1.5年［1］。因此早期诊断HCC可以提供及时治疗的机会，从而提高患者的生存率。炎症反应被普遍认为在肿瘤的发生和进展中起重要作用，血常规检查、凝血项目检查、肝功能检测、肿瘤标志物筛查是临床上常见的检查项目，其中多种指标与肝脏功能、机体免疫反应密切相关［8，12, 13, 14］，如ALT、AST、ALB、PT和PLT等。

AFP的诊断效能并不能满足临床实际需求［15］。本研究分析结果也显示AFP对AFP-NHCC的诊断效能较低；同属于消化道肿瘤标志物的CA19-9的诊断效能也较低。本研究将AFP取为不同的值来分组分别建模后，得到在AFP不同低表达水平下，区分AFP-NHCC和其他肝部疾病的诊断模型及诊断效能。结果发现，AFP不同低水平时模型纳入的指标略有差异，但是灵敏度和特异度均较AFP和CA19-9有较大提升。

从纳入指标可以看出，AFP仅在20 μg/L以内时，才被纳入模型，而在更低水平时，3个模型由于入选指标不同，如果分开使用可能会造成漏诊。为了更充分地发挥筛查效果，本研究将不同的建模指标进行合并，即PLT、PTA、ALB、PT、HCT、AFP和CA19-9等7个指标均被纳入得到新的诊断模型，其AUC提高到0.873，特异度为81.7%，灵敏度为78.6%。

Luo等［16］用AFP-NHCC患者的MPV、RDW、平均血小板体积-血小板计数比、中性粒细胞-淋巴细胞比、血小板计数-淋巴细胞比的平均值等5个指标组合成的预测模型，其AUC为0.922，灵敏度为83.0%，特异度为93.1%。本研究模型的预测结果低于其研究报道，但是其研究对象未包含与AFP-NHCC更容易混淆的其他肝脏类疾病，而仅纳入健康人为对照组。Zhang等［17］也将AFP与5个常规临床指标（年龄、Na+、Cl-、ALP和APTT）结合鉴别诊断AFP-NHCC与肝硬化，但其AUC（0.854）和灵敏度（68.5 %）均低于本研究；并且对照组也仅有肝硬化患者，没有纳入其他类型肝病。本研究将部分与肝癌相关肝病和常见肝病纳入分析，使本研究建立的模型具有更好的鉴别诊断意义。在对模型的验证中，本研究建立的诊断模型也具有较好的诊断效能，其中对肝部疾病以及验证组全部人群均具有较好的预测效能（AUC=0.892、0.931）。

本研究不足之处：第一，所有的AFP-NHCC患者均来自单中心，且样本数量有限；第二，AFP-NHCC样本的病因为乙型病毒性肝炎感染，对于其他原因（如化学因素或遗传因素）诱发的AFP-NHCC的诊断效能有待进一步评价。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
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