我国致敏肾移植等待者逐年增加，如何平衡这些患者器官分配的公平性和移植效果是移植界普遍关注的问题。本专家共识作为肾移植抗体介导排斥系列共识的第二篇，围绕此问题，从人类白细胞抗原抗体的产生和病理机制出发，借鉴国外经验并结合我国现状，提出为致敏肾移植等待者获得公平器官分配机会的改进建议，以及包括脱敏治疗在内的安全实施肾移植的路径和方法。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）致敏者是指对HLA产生免疫记忆的人群。由于目前临床缺乏对特异性记忆淋巴细胞的检测手段，往往以外周血HLA抗体阳性作为致敏的标志。中国HLA致敏等待者是指在中国人体器官分配与共享计算机系统（China Organ Transplant Response System，COTRS）中登记的器官衰竭患者中，体内预存有HLA抗体的人群。致敏等待者接受肾移植有较高的超急性或急性抗体介导排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）的风险。如不加区别地进行肾移植，术后移植物存活率较未致敏受者明显下降。另一方面，致敏等待者对配型要求较高，出于对排斥高风险的顾虑，一些移植中心往往将其搁置，造成他们等待时间延长和预计生存时间缩短。随着我国器官捐献与移植事业的推进，二次移植和致敏等待者越来越多，这一难题亟需解决。
本共识作为肾移植抗体介导排斥系列共识的第二篇，在《肾移植人类白细胞抗原分型和抗体检测专家共识》［1］阐述供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）的检测、判定及临床意义的基础上，聚焦致敏肾移植这一难题，讨论的问题包括：HLA抗体的产生原因和对移植物的危害、致敏程度的评估和器官分配公平性优先、致敏受者安全肾移植路径等。以期移植界在这些重要的问题上达成基本一致，并帮助致敏等待者获得公平的移植机会和同质的移植效果。
当同种异体HLA（以下简称抗原）进入移植受者（以下简称受者）体内，受者初级B细胞经历一系列免疫检查点反应后，产生记忆B细胞和抗体分泌细胞（包括短寿命浆细胞和长寿命浆细胞）［2, 3］。这些精巧的B细胞反应大多是T细胞依赖性的，概要如下：
1.B细胞的初步活化。抗原进入次级淋巴器官（secondary lymphoid organ，SLO），如脾脏和引流淋巴结，被包膜下特殊的巨噬细胞捕获并完整地传递给定居在滤泡中的滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）。FDC再将其完整地递送给滤泡B细胞。B细胞受体（B cell receptor，BCR）特异性识别FDC结合的抗原，初步活化，退出滤泡并迁移到T-B界面，以接收来自滤泡辅助性T细胞（T follicular helper，Tfh）的帮助。为了参与同源的T-B细胞相互作用，B细胞必须将BCR结合的抗原内化，处理为多肽装配在主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子上呈现给Tfh。
2.Tfh的初步活化。Tfh通过间接提呈途径识别MHC多肽复合物并初步活化。其简要过程为：抗原被受者DC捕获，由MHC Ⅱ类分子提呈抗原多肽，同时表达共刺激信号，激活同种异体反应性CD4+T细胞，其中一部分分化为Tfh细胞，移动到T-B界面，另有一部分分化为记忆性T辅助细胞。
3.B细胞和Tfh的相互作用。在SLO的T-B细胞界面，同源T-B的相互作用由T细胞受体（T cell receptor，TCR）和B细胞上MHC Ⅱ-抗原多肽复合物介导，同时T细胞上的整合素如LFA1和B细胞上的ICAM1和ICAM2；T细胞上的共刺激分子如CD28和CD154和B细胞上的CD80/86和CD40共同参与。接受Tfh辅助的B细胞分化为滤泡外记忆B细胞或短寿命浆细胞或进入生发中心（germinal center，GC）。
4.B细胞的GC反应。GC分为亮区和暗区。在接受Tfh细胞的活化信号后，B细胞退出亮区，进入暗区并再次经历突变和细胞分裂。体细胞高突变后只有获得高亲和力BCR的B细胞存活下来迁移回亮区，进行再一轮Tfh介导的选择。如此，B细胞在GC中多次进出暗区，经历多轮体细胞突变和类别转换重组后，最终生成高亲和力、类别转换记忆B细胞（GC早期）和长寿命浆细胞（GC后期）。在B细胞向浆细胞的发育过程中，完全失去表面标志物CD20，另一个B细胞标志物CD19在部分浆细胞表达，成熟浆细胞表达标志物CD38。
5.浆细胞分泌抗体。短寿命浆细胞快速分泌IgM抗体，但时间短、亲和力弱，临床意义不大。长寿命浆细胞持续分泌IgG抗体，进入血循环产生后续生物效应。
6.免疫记忆的产生。上述产生HLA抗体的过程中，受者同时产生了记忆性T辅助细胞和记忆性B细胞，生成了免疫记忆。需要提醒的是，由于在GC反应中，记忆B细胞的产生早于浆细胞，因此其识别限制性要比相应的抗体谱宽100倍。HLA抗体的存在证明体内有对HLA的免疫记忆，但是其特异性不能代表免疫记忆的全部。
HLA抗体损伤移植物机制包括补体依赖效应和非补体依赖效应［4, 5］。
1.补体依赖效应。HLA抗体结合抗原，激活补体的经典途径，级联激活的补体成分产生生物活性片段，导致膜攻击复合物C5b-9的形成；此外，也可以通过补体片段诱导炎性细胞活化，或通过补体-补体受体对吞噬细胞产生趋化作用，导致内皮细胞的损伤。补体激活的程度取决于抗体类型、靶抗原的丰度和抗体密度、补体调节蛋白的局部表达高低等的影响，起主要作用的抗体类型是IgG，这也是抗体介导的排斥反应中最常见的免疫球蛋白类型。有证据提示抗HLA抗体的IgG亚类IgG3，与肾和肝移植物的丢失之间有很强的相关性。
2.非补体依赖效应。HLA抗体与血管内皮靶抗原的结合还引起多种非补体依赖的免疫效应机制，主要由NK细胞、单核巨噬细胞等主导（中性粒细胞也有参与，但目前在移植排斥作用方面尚缺乏实验室或病理学证据）。NK细胞表面主要的Fcγ受体（FCGR），FCGR ⅢA（CD16A），对IgG特别是IgG3具有很高的选择性。FCGR激活NK细胞，产生和释放效应细胞因子，作用于附近的单核细胞，增强其细胞毒性。单核细胞释放可溶性介质，这些炎性介质损伤和激活内皮细胞靶点，上调黏附分子的表达，从而促进更多的白细胞黏附。NK细胞效应细胞因子也直接增加内皮HLA表达，为HLA抗体提供更多的结合靶点。FCGR激活NK细胞释放颗粒，通过抗体依赖的细胞毒反应进一步增加内皮损伤。
推荐意见：
1. HLA等异体抗原特异性的B细胞反应是T细胞依赖性的。控制T细胞反应对抗体的生成有预防和治疗作用。
2. B细胞GC反应后生成记忆性B细胞和长寿命浆细胞：（1）长寿浆细胞持续产生高亲和力IgG是 AMR主要致病因素；（2）HLA抗体的存在提示已经形成免疫记忆。
3. 在B细胞向浆细胞的发育过程中，表面标志物产生的一系列改变对以B细胞为靶点的治疗有重要指导意义。
4. 抗体介导的排斥反应，有补体依赖性反应和非补体依赖性反应。
PRA是指受者血清中对代表供者人群的一组细胞或纯化HLA抗原的特异性抗体。PRA的检测方法见文献［1］。PRA的检测结果常用受试者血清与上述靶抗原发生反应的百分比表达，从技术上讲应该称为“PRA反应率”，但习惯上也被简称为“PRA”，表示患者与潜在供者人群不相容的百分比，例如“PRA 75%”表示受试者与75%的潜在供者HLA不相容。
PRA是在输血、妊娠、器官移植等情况下由同种异体HLA抗原刺激或微生物感染后免疫交叉反应而产生，可能会导致超急性或急性AMR。PRA一定程度上反映了等待者致敏的广度，在HLA致敏等待者的免疫评估中具有一定指导作用。
需要指出的是，不同PRA试剂的检测结果差异较大，且实验室之间缺乏统一的PRA判读标准，其检测结果存在较大的系统误差。由于各国的肾脏分配系统中普遍对高PRA等待者有加分，实验室在报告结果时往往“就高不就低”，造成PRA不能准确反应受试者对潜在供者人群的致敏百分比。在我国目前广泛应用的PRA检测试剂是根据国外供者人群HLA频率研发的，其检测结果参考价值更加有限。
为了更准确地对等待者致敏程度进行量化评估，并切实保证肾脏优先分配的公正性，美国器官共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）组织相容性委员会提出了cPRA的概念，并于2007年12月应用［6］。cPRA的基本原理是：依据受者HLA单抗原微珠法（single antigen beads，SAB）得出的HLA抗体检测结果，由移植医师和HLA专家讨论确定致敏受者的不可接受HLA抗原（unacceptable antigens，UA），上传器官分配系统，由系统依据潜在供者人群的HLA频率，计算不能被致敏受者接受的供者百分比，即计算致敏受者与供肾虚拟交叉配型（virtual cross match，VXM）阳性的概率［6］。分配系统对于携带有UA的供肾将自动不再分配给致敏受者，因此致敏程度越高，UA越多，致敏者接收供肾的机会越少（上报UA需慎重）。为体现器官可及的公平性，系统予以高致敏受者相应的加分［7］。
PRA和cPRA两者数值越高均表示患者获得HLA相容的供肾机会越小。PRA是患者血清与代表供者人群HLA抗原的载体试剂发生实际免疫反应的结果，cPRA则是根据UA和真实世界的潜在供者的HLA抗原频率计算所得。检测试剂包被的HLA抗原与真实世界潜在供者HLA抗原频率差别越大，PRA和cPRA的结果差别越大。PRA是分别检测HLA Ⅰ类和 Ⅱ类抗体阳性率，cPRA则是将HLA Ⅰ类和Ⅱ类UA整合计算。UNOS 2009年正式以cPRA取代PRA，作为分配系统的参考依据［6］，极大地提高了分配效率，为致敏患者带来更多公平的移植机会［7］。这对我国有一定的借鉴作用。
cPRA计算的关键步骤包括：确定UA、确定参考人群的HLA等位基因频率以及确定算法（algorithm）等。不同国家或地区采用的标准或方法有所不同［6，8, 9, 10, 11, 12, 13］。随着对肾移植抗HLA抗体特性和作用的深入认识，相关技术标准也会更新迭代。
1. 确定UA以及基因座：PRA阳性的肾移植等待者通过SAB检测，明确HLA抗体所针对的HLA基因型及其平均荧光强度（mean fluorescence intensity，MFI），肾移植医师和HLA实验室专家讨论设置MFI阈值或标准，以确定该致敏等待者的UA，并在国家器官分配系统填报。不同HLA抗原根据其HLA分类和抗原性可设定不同的MFI阈值或标准（具体请见本共识第三部分“致敏等待者实现安全肾移植的处理路径”），器官移植中心可根据经验自行设定。设定阈值越高，UA越少，cPRA越低，接收供肾的机会增多，但接收DSA阳性供肾的风险增加，同时分配优先级降低。反之，设定阈值越低，UA越多，cPRA越高，接收供肾的机会减少，但接收DSA阳性供肾的风险降低，同时分配优先级提高。由于SAB试剂中的抗原种类有限，同时已有抗原的交叉反应会对抗体产生稀释作用，可能造成假阴性。使用功能性抗原表位（eplet）分析辅助确定UA，可以对上述问题有所修正［14］。我国COTRS系统目前填报血清型UA，如需获得准确的cPRA，需将填报的UA升级到高分辨基因型水平。
关于UA参考的HLA基因座，美国早期阶段只纳入HLA-A、B、DR，随着认识不断深入，扩充至HLA-A、B、Bw、C、DR（含DR51/52/53）和DQB1，欧洲移植联盟Eurotransplant采用相近标准，而加拿大的参考基因位点还包括HLA-Cw、DPA、DPB和DQA［8］。根据我国死亡后捐献供者（deceased donor，DD）HLA检测现状及国家分配系统预设的不可接受抗原的填报要求，建议参考HLA基因座包括HLA-A、B、C、DR（含DR51/52/53）和DQB1。
2. 确定参考人群的HLA基因频率：美国、欧洲Eurotransplant（包括澳大利亚和新西兰）、加拿大等均采用死亡供者的真实大样本HLA基因数据库代表潜在供者人群，作为自己国家或地区的cPRA计算工具的依据。我国尚没有代表性的死亡供者HLA基因频率表，由于种族差异大而不能直接使用欧美数据。研究表明，采用国家骨髓库供者HLA可计算获得相近的cPRA结果［15］。据此，我国可参考《中国常见及确认的HLA等位基因表（CWD）2.4版本》（中国造血干细胞捐献者资料库管理中心CWD表编撰组）计算肾移植等待者cPRA。
3. cPRA算法：确定上述两点之后，可通过两种算法计算cPRA：供者过滤法（donor filtering）和等位基因频率法（allele frequency）［11］。供者过滤法是指在计算机程序内，等待者的每个UA与数据样本库中每个死亡供者的HLA基因型逐一比较，过滤HLA中含有UA的供者，cPRA的值即过滤掉的供者人数占样本库总人数的百分比，代表等待者遇到HLA不相容供肾的可能性。欧洲Eurotransplant采用此法计算cPRA。等位基因频率法是指根据既定供者人群的HLA基因型数据库，通过计算机程序（如Arlequin 3.5）推算出该参考人群的HLA单倍型频率（haplotype frequency），进一步计算该人群携带UA的概率，基本原理公式为cPRA=1-（1-Σpi）2（Σpi为含有UA的所有单倍型累积频率），以此反映等待者与供者人群VXM阳性的概率，美国、加拿大和西班牙等国家采用此法计算cPRA。考虑我国参考人群基因型的统计现状和计算便利，建议采用供者过滤法计算我国肾移植等待者的cPRA，这需要建立一个具有足够代表性和样本量的供者HLA基因型数据库。
致敏等待者一般定义为cPRA≥20%。cPRA值越高，接收HLA相容供肾的机会越低，在供肾分配上应给予公平性优先。“高致敏”没有明确定义，美国器官共享联合网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）既往仅为cPRA≥80%的等待者额外增加4分，新实施的分配政策则有更多规定增加高致敏患者的移植机会［16］：（1）cPRA≥20%获额外加分，cPRA值越接近100%，越能获得显著加分（例如：cPRA 80%~84%加2.46分，cPRA=95%加10.82分，cPRA=100%加202.10分）；（2）cPRA≥99%的高致敏患者在全国范围内分配享有优先权，仅次于HLA-A、B、DR零错配；（3）cPRA≥98%的高致敏患者在器官获取组织（OPO）服务区内分配仅次于HLA-A、B、DR零错配；（4）cPRA≥80%在OPO服务区内、区域以及全国范围内分配仅次于HLA-A、B、DR零错配、估算移植后存活评分（EPTS）≤20%和儿童等待者；（5）21%≤cPRA≤79%等待者在各级范围的轮转分配中也享有不同程度的优先权。
目前我国器官分配政策依据《人体器官移植条例》规定的原则和标准建立，在HLA配型优先原则方面，主要体现在两个方面：（1）高致敏等待者优先，给予PRA≥ 80%的高致敏肾移植等待者一定的优先权，使此类患者有更大的几率接受移植；（2）HLA配型匹配度较高的肾移植等待者优先，给予抗原无错配或HLA配型匹配度较高的肾移植等待者一定的优先权，提高肾移植术后生存率。在现实条件下，目前在中国只要是预致敏等待者，多数中心就会将其搁置，造成这部分患者移植的机会很少。因此建议不能仅仅只给特别高的致敏者加分。我国现阶段需要推荐一个有利于所有致敏等待者获得公平移植机会的政策。建议根据国外已有实践经验，以cPRA替代PRA，对不同区间cPRA的致敏等待者实行不同的额外加分，增加所有致敏患者移植的公平机会。
推荐意见：
1. 建议采用cPRA评估我国肾移植等待者获得HLA相容供肾的机会。
2. 建议COTRS系统升级，移植单位确定并上报致敏患者的高分辨基因型UA，包括HLA-A、B、C、DR（含DR51/52/53）、DQB1。
3. 建议在我国建立一个具有足够代表性和样本量的供者HLA基因型数据库，并采用过滤法计算我国肾移植等待者的cPRA。
4. 建议COTRS对不同区间cPRA的致敏等待者实行不同的额外加分，增加所有致敏患者移植机会的公平性。
致敏等待者要实现安全的肾移植需从术前高度重视配型选择合适供肾、切合实际运用脱敏治疗和术后积极防治排斥反应这三个环节着手，并全程密切监测DSA，下面就五个关键问题依次阐述。
UA指移植等待者已有的免疫记忆所针对的异体HLA，目前以等待者外周血中的HLA抗体水平来监测，包括历史血清和当前血清。临床通常使用SAB法进行HLA抗体的特异性分型和MFI值测定。该方法只是半定量检测，同一份血清的同一种抗体在相同的稀释比例下，会出现在不同实验室之间、在使用不同生产商试剂之间、在同一试剂的不同批次之间、甚至在前后两次检测之间，得到不同MFI值的情况，故MFI数值不能作为抗体含量的标准化定量指标，但在标准化实验条件前提下可以在一定的区间范围内反映抗体水平的强弱。目前国内外大多数HLA实验室以MFI值>1 000作为抗体阳性的判读阈值，也有少数实验室>500即判为阳性。
在得到SAB结果后，需根据阳性抗体的类别和MFI值区间，结合等待者的致敏史、致敏程度和潜在供肾来源，综合决定哪些阳性抗体所对应的抗原属于UA，进行上报和回避。对于轻度致敏等待者，若其阳性抗体数量较少且不属于常见高频率的HLA型别，可把所有阳性抗体都作为UA来回避，这样能最大限度地降低预存DSA相关的免疫风险。但对于已经等待多年且透析耐受不好的cPRA>80%的高致敏等待者，因其抗体数量众多，如果把每一个阳性抗体所对应的型别都作为UA来筛选供者，会大大降低等待者获得移植的机会。这种情况下只有承担一定的免疫风险去接受某些预存DSA阳性但HLA配型相对良好的供肾，才可能获得移植机会。这些等待者在移植后即使有一定概率出现AMR，生存获益仍大于维持性透析治疗。与其相似还有一种常见情况，当致敏等待者有HLA单倍型相合的亲属活体供肾但存在无法避开的UA时，假如DSA的基础MFI值特别高，经多次脱敏处理也不能使DSA完全转阴，仍处于轻度阳性水平，但流式细胞交叉配型法阴性（根据国内外多家配型室的经验，HLA-A、B、DR抗体的MFI值<2 000，DQ抗体的MFI值<5 000，DP抗体的MFI值<7 000，C抗体的MFI值<10 000时，通常流式交叉反应阴性），这种错配也算可接受，但是术后要密切监测预存DSA的MFI值变化和排斥的临床表现，一旦有异常，需及时处理。最新临床研究结果表明，基于MFI值判读并避开UA，通过VXM可为致敏受者进行有效的肾脏分配，同时缩短冷缺血时间，而且不对移植结果产生负面结果［17］。
VXM成功后，还需通过移植前获得的捐献者淋巴细胞进行实际交叉反应，来最终确定是否能够移植。建议用流式细胞法阴性作为最终可行移植的标准［18］。同时建议国内各家配型实验室积极摸索MFI值与常规补体依赖性细胞毒交叉反应（complement dependent cytotoxicity cross match，CDC-XM）、流式交叉配型或流式CDC-XM的对应关系，以建立符合本实验室条件的安全合理的UA判读MFI值标准。表1为美国加州大学洛杉矶分校附属医院HLA实验室的检测经验，供参考。
ULCA实验室HLA抗体阳性判读经验
ULCA实验室HLA抗体阳性判读经验
| SAB MFI值 | 流式交叉配型 | CDC-XM | 风险 |
|---|---|---|---|
| <3 000 | 阴性 | 阴性 | 低~中 |
| 3 000~5 000 | 部分阳性 | 阴性 | 中 |
| 5 000~8 000 | 大部分阳性 | 阴性 | 高 |
| 8 000~15 000 | >200 MCS | 阴性 | 很高 |
| >15 000 | 250~400 MCS | 阳性 | 禁忌证 |
注：ULCA为美国加州大学洛杉矶分校附属医院；HLA为人类白细胞抗原；SAB为单抗原微珠；MFI为平均荧光强度；CDC-XM为补体依赖细胞毒交叉反应；MCS为平均荧光偏移
首先，建议对致敏肾移植的潜在供者采用中-高分辨率及以上方法进行HLA分型，位点至少包含HLA-A、B、DR和DQ。对致敏患者而言，最理想的情况是获得HLA全配的移植肾。次之是供受者HLA-A、B、C，DR和DQ位点尽量多相合，以减少初次同种异体免疫反应和新生DSA的产生。根据中外文献报道，肾移植后新生DSA以DQ位点抗体为主［19］，故首先考虑选择位点DQ、DR中至少一个等位基因或抗原相合；其他HLA-A、B、C位点等位基因相合尽可能多；不推荐已有报道容易产生新生抗体的错配位点，包括强交叉反应组抗原［20］。利用HLA Matchmaker工具（http：//www.epitopes.net/）可计算出eplet的错配数，当错配数（特别是Ⅱ类位点）较少时，初次同种异体免疫反应的风险较低［21］。
二次或多次移植与前次移植存在重复错配时，需根据是否有预存DSA进行分析［22］。如果有预存DSA且其对应的型别与既往移植的供者型别产生重复错配，即使MFI值不高，术后AMR和移植肾丢失的风险也可能显著增加，应避免接受。反之，对于以往移植供者中的错配HLA，假如经多次检测受者未产生相应抗体，表明该抗原对患者无免疫原性或免疫原性较弱，通过抗原决定簇的鉴定确认后，可以作为下次移植优先选择的可接受错配HLA。
国内外还没有公认的标准脱敏治疗方案，临床实践中的主要方法包括清除血浆抗体（血浆置换、免疫吸附、双重血浆滤过）和减少抗体产生［包括大剂量免疫球蛋白输注（intravenous immunoglobulin，IVIG）、单克隆抗体和口服药物］。这些方法单独使用效果不佳，应联合使用。但即使联合治疗，效果也有较大个体差异。尤其对于高致敏患者，往往需要的疗程较长、花费较大。应根据患者的致敏程度和有无潜在供者，在患者充分知情后共同决定是否进行脱敏治疗和制定方案。
脱敏治疗的应用范围包括以下3种情况：
1. 没有潜在供者时，脱敏目的在于减少阳性抗体种类和降低强阳性抗体水平，通过减少UA来增加配型成功的概率。对于抗体很多、强度很高和兼具HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗体的高致敏患者，可能通过长达数月的脱敏治疗都看不到显著疗效，故只有在患者愿望强烈、经济条件允许和充分知情的情况下才采用脱敏治疗。
2. 拥有潜在亲属活体供者，脱敏目的是降低已知错配位点对应的预存抗体水平。因为属于择期手术且供者淋巴细胞可供获取，在预存DSA难以转阴的情况下，建议以流式交叉配型和流式淋巴毒实验来判断脱敏治疗是否达标。如果流式交叉配型结果为阴性，可施行移植手术。
3. 出现配型较好但存在低水平阳性DSA的潜在DD供者，急诊脱敏目的是通过术前血浆置换和诱导治疗降低阳性DSA的水平。
由于SAB不属于定量检测，MFI值不适用于横向精确比较，但作为现有抗体检测中最敏感和特异性最强的手段，MFI值对于动态监测治疗前后的抗体水平变化仍具有不可或缺的重要意义。在脱敏治疗期间，建议每1~2周复查一次抗体。与Ⅱ类抗体相比，Ⅰ类抗体的清除效果好，尤其在以血浆置换为基础的治疗中，这部分解释了Ⅱ类抗体阳性患者脱敏难度更大的原因。在评价脱敏效果时，初始水平高的抗体在治疗早期几乎看不到MFI值的下降，这与抗体含量太多，超出了抗原微珠的结合饱和度有关，并非治疗无效。直到抗体含量低于饱和度之后，才会出现常规检测中MFI值的下降。增加血清稀释倍数（比如1∶64甚至更高）后检测比较MFI值，有助于了解抗体水平的变化。还应注意的是，由于针对公共表位的抗体，可能与数个不同抗原微珠结合，出现检测结果中多个抗体阳性，既包括DSA，又伴随non-DSA的情况。在判读MFI值时应注意，针对公共表位的DSA水平可能因分散结合到多个编号的微珠而被低估，故建议判读MFI值时纳入eplet分析。
在血清常规稀释梯度（1∶1或1∶3）下，推荐术前DSA的MFI值降至阴性，或至少达到流式细胞交叉配型阴性水平时再施行肾移植。术后继续动态检测DSA，推荐至少在D7和D14进行检测。一旦MFI值明显反弹，建议主动进行血浆置换。
总体而言，预致敏受者肾移植术后早期急性排斥反应（acute rejection，AR）发生率显著高于非致敏受者肾移植，尤其是预存DSA阳性者发生AR的风险更高。AR可为AMR、T细胞介导的排斥（T cell mediated rejection，TCMR）或两者并存的混合性排斥反应，需要密切地临床观察和检测循环中的DSA，并在恰当的时机通过移植肾病理活检予以明确。
在预致敏肾移植的围手术期加强免疫干预措施有利于预防AR的发生或减轻AR的程度［23］。这些措施主要包括利妥昔单抗、兔抗胸腺细胞球蛋白（rabbit anti-thymocyte globulin，rATG）、血浆置换和IVIG等的选择组合使用，目前尚无统一的标准处理方案。较为公认的是：（1）移植前使用利妥昔单抗（100~300 mg）清除B细胞；（2）诱导治疗：移植当天（肾脏开放血流前）开始使用rATG（0.5~1 mg·kg-1·d-1），共3~5 d；或巴昔利单抗20 mg（d1和d4）；（3）对于DSA阳性的肾移植，如供肾来源于亲属活体供者，需要在移植前行数次血浆置换，置换结束使用IVIG（常用累积剂量为2 g/kg），尽可能降低DSA水平，至少达到流式细胞学检测为阴性才可考虑实施移植；如供肾来源于DD供者，流式交叉试验阴性是必要条件，可在移植前急诊行血浆置换一次，并在置换后给予IVIG（400 mg/kg）；（4）移植后使用1~2周IVIG（200~400 mg·kg-1·d-1）预防预存DSA反跳或针对潜在致敏位点的抗体产生，同时还需注意术后钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的药物浓度要及时达标，并维持在相对较高的水平。
预致敏肾移植术后1个月内需要密切监测DSA及移植肾功能的改变，警惕AMR或TCMR的发生。建议在术后2周内每周检测DSA，在移植肾功能发生变化时急诊检测DSA。一旦发现DSA水平明显升高伴或不伴临床征象时，建议及时行血浆置换/IVIG治疗，必要时积极行移植肾穿刺活检以明确诊断。早期临床征象包括：尿量减少、血肌酐和（或）尿素氮上升以及体重增加。在病理确诊为活动性AMR后，应规律给予血浆置换/IVIG治疗直至移植肾功能好转和DSA水平降为阴性或接近阴性水平。血浆置换每周3次，尽可能采用新鲜冰冻血浆替代丢弃血浆以减少对凝血功能的干扰，或采用双膜滤过血浆置换。治疗期间每周1次监测DSA变化，若经持续治疗后DSA水平仍无明显下降，可考虑加用蛋白酶体抑制剂、低剂量脾脏照射、补体C5抑制剂等［24］。活动性AMR的疗程通常需要2~4周，少数情况下甚至更长。除了活动性AMR，致敏受者在移植后2~4周内发生急性TCMR的比例也比未致敏受者增高［25］。当临床肾功能相关指标改变而排查DSA为阴性时，需要警惕TCMR，建议在病理穿刺活检明确诊断的基础上实施激素冲击治疗，疗程3~6 d。与肾移植后期新生DSA介导的（慢性）活动性AMR不同，致敏患者术后早期的AMR经过及时充分治疗后，多数能逆转，总体预后良好［26］。
推荐意见：
1. 致敏患者选择供肾首先需避开UA：（1）UA的判定需兼顾当下和历史的SAB结果，阳性抗体对应的抗原理论上都是UA；（2）高致敏等待者可对不同位点抗体适当提高阳性MFI阈值，减少UA以增加移植机会；（3）二次移植受者预存DSA（即使MFI低于阈值）位点与既往移植的重复错配都是UA；（4）避开UA后必须进行实际交叉反应，阴性方可行移植。
2. 致敏患者应提高供肾HLA匹配要求：（1）选择HLA-DQ、DR位点中至少一个等位基因或抗原相合以及HLA-A、B、C位点等位基因相合尽可能多的供肾；（2）供受者eplet错配数少（特别是Ⅱ类位点）可以作为选择参考。
3. 脱敏治疗尚无定法，建议在患者充分知情后谨慎选择并制定个体化治疗方案：（1）脱敏治疗一般以清除血浆抗体为基础，联合IVIG或利妥昔单抗等治疗。（2）动态监测抗体MFI值对评估疗效有重要意义；初始MFI值高的血清，增加稀释倍数有助于了解抗体水平变化。（3）脱敏治疗达到DSA转阴或至少流式交叉反应阴性水平时，方考虑行肾移植。
4. 亲属供肾DSA阳性时，脱敏治疗是致敏患者的较好选择。如预存DSA难以转阴，但流式交叉反应阴性或弱阳性，在HLA半配以上的情况下，也可谨慎移植。
5. 预致敏肾移植围手术期增强免疫诱导治疗有利于预防AR的发生或减轻AR的程度。
6. 致敏受者移植术后早期应密切观察，及时发现和处理排斥反应：（1）密切监测DSA，如MFI水平升高或出现AMR临床征象时，应及时行血浆置换/IVIG治疗，同时穿刺活检明确病理诊断；（2）当出现TCMR临床征象时，在病理确诊的基础上可实施激素冲击治疗。
综上，致敏肾移植虽然困难重重，但是现有的检测技术已可以较准确地评估移植风险。通过虚拟配型指导器官分配并给予致敏患者公平性优先，可以增加其移植机会。在深入了解DSA的产生和作用机制的基础上，合理制定个体化治疗路径，可以降低早期AMR的风险，从而为致敏等待者安全实施肾移植。而晚期AMR主要与移植后新生的DSA有关，将在后续共识中讨论。
共识专家组（按姓名汉语拼音排序）：陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；崔瑜（浙江大学附属第一医院）；傅茜（中山大学附属第一医院）；郭晖（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；林涛（四川大学华西医院）；刘龙山（中山大学附属第一医院）；邱建新（上海第一人民医院）；苏晓均（中山大学附属第一医院）；田普训（西安交通大学第一附属医院）；王长希（中山大学附属第一医院）；吴建永（浙江大学附属第一医院）；肖漓（解放军第八医学中心）；朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；朱有华（海军军医大学附属长海医院）；朱同玉（复旦大学附属中山医院）；曾力（海军军医大学附属长海医院）；张更（空军军医大学附属西京医院）；张明（上海交通大学附属仁济医院）；张明（复旦大学附属华山医院）
执笔专家：朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；刘龙山（中山大学附属第一医院）；郑瑾（西安交通大学第一附属医院）；史赢（国家人体器官分配与共享质控中心）；蔡俊超（苏州才博医学研究所）；张雷（海军军医大学附属长海医院）
海军军医大学附属长海医院器官移植中心陈慧俊女士为本共识做了大量文字整理工作
所有作者均声明不存在利益冲突
