随着幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染治疗的广泛开展，H. pylori耐药问题日益严重，影响了其根除治疗效果。目前我国推荐包含两种抗生素的四联14 d方案作为一线治疗方案，进一步延长疗程，增加药物组合及增加剂量对根除率提高有限，不良反应却相应增加。基于微生态制剂、黏膜保护剂，以及中药的H. pylori治疗新路径成为应对耐药、提高根除疗效的新选择^［1］。特别是随着“以菌制菌”概念^［2］的提出，益生菌在根除治疗中的作用更受到重视。研究表明，布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii，S. boulardii）在H. pylori根除治疗中可以提高疗效，减少不良反应^［3］，但是有关临床试验证据大都源于国外，国内的临床研究样本量有限，因此在我国S. boulardii在H. pylori根除治疗中的疗效和安全性尚有待证实。本研究旨在观察S. boulardii散联合三联疗法作为初治方案对H. pylori感染的根除效果及安全性，并观察其对非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspepsia，NUD）患者症状缓解情况。

1.一般情况：497例患者纳入ITT分析，其中男229例、女268例（1∶1.17），年龄18~69（46.1±11.8）岁。其中A组162例，B组171例，C组164例。3组患者年龄（F=0.634，P=0.531）和性别（χ²=3.004，P=0.56）差异均无统计学意义，基线资料具有可比性。共脱失患者25例，其中5例患者因腹泻未能完成治疗，20例患者失去联系；A组脱失4例，B组脱失12例，C组脱失9例；总脱失率为5.0%，其余472例完成试验，进行PP分析（A组158例、B组159例、C组155例）。

2. H. pylori根除率：A组126例患者H. pylori根除成功，根除率ITT分析为77.8%（126/162），PP分析为79.7%（126/158）。B组137例患者H. pylori根除成功，根除率ITT分析为80.1%（137/171），PP分析为86.2%（137/159）；C组107例患者H. pylori根除成功，根除率ITT分析为65.2%（107/164），PP分析为69.0%（107/155）；三组患者间ITT及PP分析差异均有统计学意义（均P<0.01）。各组两两比较，ITT及PP分析A、B组之间差异均无统计学意义（均P>0.05），A组和B组与C组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

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表1

各组非溃疡性消化不良患者幽门螺杆菌根除率（%）

表1

各组非溃疡性消化不良患者幽门螺杆菌根除率（%）

项目	A组	B组	C组	χ²值	P值
ITT分析	77.8（126/162）	80.1（137/171） a	65.2（107/164）bc	11.14	<0.01
PP分析	79.7（126/158）	86.2（137/159）a	69.0（107/155） bc	13.86	<0.01

注：与A组相比，^aP>0.05，^bP<0.05；与B组相比，^cP<0.05

3.主要症状缓解情况及不良反应：各组患者腹胀、嗳气、上腹痛及纳差等症状评分在治疗后下降（均P<0.05）。第14天，A、B组嗳气症状评分缓解程度均优于C组（均P<0.05）。第44天，A组腹胀、嗳气症状评分缓解程度均优于C组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。所有患者均无严重不良反应事件发生。B组有3例、C组有2例患者因腹泻未能完成治疗。A组腹泻发生率低于另外两组（P<0.05）（表2）。

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表2

各组非溃疡性消化不良患者临床症状严重程度缓解情况分析（例）

表2

各组非溃疡性消化不良患者临床症状严重程度缓解情况分析（例）

症状改善程度（分）	A组（n=162）		B组（n=171）		C组（n=164）		14 d比较		44 d比较
	14 d	44 d	14 d	44 d	14 d	44 d	χ²值	P值	χ²值	P值
上腹胀改善							2.75	0.25	7.89	0.02
-3	1	0	2	0	2	0
0	37	24	35	27	42	31
3	23	27	20	23	9	23
6	21	29	24	27	19	18
9	5	7	5	5	4	4
Z值	86.30		87.70		69.70
P值	<0.001		<0.001		<0.001
嗳气改善							6.79	0.03	7.57	0.02
-3	1	0	1	0	2	0
0	29	18	26	28	61	52
3	22	34	25	28	11	20
6	25	29	25	25	16	17
9	3	2	1	0	1	2
Z值	107.40		89.04		59.59
P值	<0.001		<0.001		<0.001
上腹痛改善							0.13	0.94	0.39	0.82
-3	2	0	2	0	1	0
0	18	11	22	11	29	23
3	21	26	19	26	9	14
6	18	21	12	16	21	22
9	3	3	7	7	6	6
Z值	79.87		82.21		68.79
P值	<0.001		<0.001		<0.001
纳差改善							2.45	0.29	2.23	0.33
-3	0	0	1	1	1	0
0	12	5	8	4	11	6
3	9	15	10	13	14	19
6	13	14	6	7	12	13
9	4	4	1	1	0	0
Z值	58.76		31.82		35.96
P值	<0.001		<0.001		<0.001

注：表中例数为治疗后不同症状评分改善等级的患者例数，已剔除治疗前无相关症状的患者；症状改善程度分值=治疗前症状评分-治疗后第14或44天症状得分；A组为布拉氏酵母菌散四联组；B组为铋剂四联组；C组为三联疗法组

H. pylori感染是人类最常见的慢性感染之一，与多种上胃肠道疾病及胃肠外疾病密切相关。根除H. pylori是治疗胃炎和溃疡并预防溃疡复发的重要手段。2015年发表的京都共识^［4］把H. pylori阳性的胃炎直接定义为一种感染性疾病，并推荐H. pylori阳性的患者均应接受H. pylori根除治疗。京都共识和之后国内外多个共识^{［5, 6］}对根除H. pylori在预防胃癌，以及在H. pylori相关的消化不良治疗中的作用做了强调。随着H. pylori根除治疗的广泛开展，其对抗生素耐药日益严重，导致PPI短程三联疗法根除率不断下降，延长疗程、增加药物种类及增加药物剂量是目前应对抗生素耐药导致H. pylori根除率下降的主要方式^［7］。目前我国推荐PPI+铋剂+两种抗生素组成的四联14 d方案作为一线治疗方案^［6］，继续增加抗生素疗程及剂量，对提高疗效帮助不大，不良反应却随之增加。另外，铋剂虽然相对安全，但仍有肝损伤、肾功能损伤、锥体外损伤及皮炎等不良反应的风险，对老年人、儿童及肾功能损伤患者等特定人群风险较大^［8］。因此，寻找应对H. pylori耐药，提高H. pylori根除率的抗生素之外的新路径已经成为当务之急，益生菌在H. pylori根除治疗中的作用正越来越受到关注^［9］。

抗生素引起肠道菌群失调可以导致腹泻和其他不良反应，补充益生菌能够恢复肠道微生态平衡，从而防止抗生素相关的不良事件。H. pylori根除治疗需要大剂量的抗生素，益生菌的作用可能尤为重要。联合使用益生菌可有效提高PPI三联疗法根除率，还可减少某些肠道不良反应及相关总体不良反应的发生率^［10］。然而，在进行亚组分析的meta分析中，只有某些特定的菌株在H. pylori治疗中呈现出提高根除率，减少不良反应的显著作用。不同的商业化益生菌制剂之间存在组分、剂量及生物活性的巨大差异，因此，益生菌制剂总体有效或某种益生菌有效并不能认为所有的益生菌制剂都有效^［11］，有必要对具体的益生菌制剂在H. pylori根除治疗中的疗效进行评价。另外，不同国家的H. pylori菌株耐药情况不一样，受饮食、环境等影响，宿主肠道菌群构成也有很大差别，这必然影响益生菌在H. pylori根除治疗中的作用及安全性，因此有必要对益生菌在不同国家、不同地区的治疗效果进行评估。

S. boulardii为非致病性真菌类益生菌，相对于细菌类益生菌，能够耐受胃蛋白酶及胃酸的消化作用，是全球范围内广泛应用的益生菌制剂。S. boulardii作为唯一的真菌益生菌制剂，不受抗生素影响，可以与抗生素同服，从而提高患者的依从性。多项研究显示，S. boulardii在H. pylori根除治疗中具有提高根除率、减少不良反应的作用。Losurdo等^［12］对单药应用益生菌对H. pylori的根除率做了系统综述，结果表明，单药应用S. boulardii可以获得12%的H. pylori根除率，显著高于安慰剂组。Zhou等^［3］的研究表明，在标准三联方案的基础上加用S. boulardii，可以显著提高H. pylori根除率，减少总的不良反应发生率，尤其是腹泻和便秘的发生率，提高根除治疗的完成率。欧洲第五次H. pylori共识^［5］肯定了一些益生菌能够减少H. pylori根除中的胃肠道不良反应，对提高H. pylori根除率可能有益，并且，对S. boulardii在H. pylori根除治疗的有效性做了阐述，S. boulardii可以显著降低H. pylori治疗过程中的总体不良事件，并且对提高H. pylori根除率可能有益。

S. boulardii作为H. pylori根除治疗辅助用药的临床试验证据大都源于国外，国内有限的临床研究均为单中心研究，样本量有限。朱新影等^［13］比较了在包含阿莫西林和呋喃唑酮的标准四联10 d疗法基础上联合使用嗜酸乳杆菌或S. boulardii 14 d治疗效果。益生菌组较标准方案治疗组根除率无显著差异，益生菌组不良反应的发生率较低，S. boulardii组腹泻、腹胀和便秘的发生率较低。朱新影等^［14］进一步比较了联合使用S. boulardii 2周及4周的疗效差别，S. boulardii疗程延至4周，H. pylori根除率及不良反应发生率较2周疗程并没有显著差异。这提示，S. boulardii 2周疗程足以使其在肠道内定植达到治疗剂量，延长疗程不能显著增加疗效。综合成本-效益比及依从性等因素，2周是较为恰当的S. boulardii辅助H. pylori根除治疗疗程。

本研究结果表明，标准PPI三联10 d方案基础上联合使用S. boulardii 2周，H. pylori根除率显著高于标准三联组，与铋剂四联组无显著差异。并且，腹泻的发生率明显低于铋剂四联及标准三联组。S. boulardii联合三联疗法作为一线方案对初次治疗的NUD的H. pylori感染能获得较好的根除效果，并在症状缓解上有优势，具有较好的耐受性和临床安全性。本研究通过多中心随机对照试验证实了S. boulardii在H. pylori根除治疗中的作用。

消化不良是一组临床常见的症状群，合理处理消化不良对于节约医疗资源有十分重要作用。消化不良患者经胃镜等检查如未发现消化性溃疡、反流性食管炎、上消化道肿瘤等明显病变，或仅有慢性胃炎即可诊断为NUD^［15］，罗马Ⅲ和Ⅳ标准对功能性消化不良诊断标准太过严苛，影响了其临床实用性，NUD患者同样缺乏可解释症状的原因，可视为广义的功能性消化不良，相较功能性消化不良，诊断标准更简单，更具临床操作性。NUD患者中，有一部分合并H. pylori感染。有meta分析结果显示，对H. pylori 胃炎患者根除治疗，症状改善率高达30%以上；另外，可以使10%的患者消化不良症状长期缓解^［16］。2015年京都共识^［4］首次提出，根除 H. pylori 后症状获得长期缓解（>6个月）的消化不良是一种器质性消化不良，称为H. pylori相关消化不良（H. pylori-associated dyspepsia），推荐根除H. pylori为消化不良处理的一线策略，这对提高消化不良治疗效果、降低医疗费用、预防消化性溃疡和胃癌均有重要意义。本研究中，S. boulardi散四联组腹胀及嗳气缓解率明显优于两标准方案治疗组，提示在联合治疗中，S. boulardi不仅有益于提高H. pylori根除率，减少不良反应发生率，并且对缓解消化不良症状可能有直接作用。

综上，S. boulardi联合PPI三联疗法用于H. pylori阳性NUD患者的初次根除治疗可以获得较高的根除率，与目前推荐的四联疗法无显著差异，明显优于三联疗法，并且在症状缓解方面较标准三联及四联疗法更有优势，可以更好地缓解上腹胀、嗳气等症状，并且，S. boulardii四联疗法可以明显减少H. pylori根除治疗中腹泻发生率，该方案可以作为H. pylori阳性NUD患者的一线根除治疗方案。