帕金森病（PD）的核心病理改变是黑质病变，以黑质小体的多巴胺能神经元退行性改变和铁沉积病变为主要特征。近年研究发现应用神经黑色素序列、磁敏感序列、定量磁化率技术、弥散张量成像等可以显示黑质结构和病变。在高分辨黑质MRI上，神经黑色素敏感的序列及磁敏感的序列可以作为PD患者的影像标志物，区分PD患者及健康人，且对于PD前驱期的识别也有价值，可用于早期PD诊断。但在PD与PD叠加综合征的鉴别诊断方面，黑质MRI的敏感度及特异度均不高。综合考虑黑质及其他区域如中脑、壳核等部位在MRI的变化，是提高PD及PD叠加综合征鉴别率的重要方向。高场强MRI如7.0 T MRI可以更加清晰地观察到黑质结构，区分黑质小体，未来在高场强MRI上进一步研究黑质结构与PD患者病程、分型、治疗等的关系，将有助于医师对PD患者的早期诊断及规范管理。
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帕金森病（Parkinson disease，PD）是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，我国65 岁以上老年人群帕金森病患病率约为1.7%［1］。PD的核心病变是黑质（substantianigra，SN）病变，黑质多巴胺能神经元丢失及细胞内路易小体中α-突触核蛋白的沉积是诊断PD的金标准，但是此病理学金标准只能通过尸检病变实现。迄今PD诊断主要依据患者临床表现判断，对早期PD的误诊率可达30%［2］。因此，如果可以实现黑质结构的可视化，将显著提高PD的诊断和鉴别诊断水平。近年随着磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的进展，以7.0 T MRI为代表的超高场强磁共振技术进一步成熟，因其高分辨率和高信噪比的特点，在7.0 T MRI上可以清晰地看到黑质小体1，显示黑质病变，尤其是PD相关的黑质病变，为PD的诊断分析提供了影像学诊断标记物［3］。在3.0 T MRI，也陆续发现了一些针对黑质特殊序列，如磁敏感序列、神经黑色素序列、弥散张量成像等，可以观察到黑质及黑质小体的变化［4］。本文综述了PD黑质病变结构影像学进展，重点聚焦新的MRI技术如高场强7.0 T MRI及一些针对黑质成像的特异序列。
黑质位于大脑脚底与中脑被盖之间，富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。通常，黑质被分为致密部和网状部两个部分，网状部位于腹侧，主要由γ-氨基丁酸能神经元组成，和苍白球内侧部一起形成基底节的传出纤维，到达丘脑腹外侧核。致密部位于黑质背侧，由富含神经黑色素（neuromelanin，NM）的多巴胺能神经元构成，其发出多巴胺能纤维投射到纹状体，进一步调控基底节运动、认知等环路［5］。钙结合蛋白D28k主要分布在黑质纹状体的传入神经纤维末梢［6］，在黑质对钙结合蛋白D28k染色发现，钙结合蛋白D28k阳性的神经纤维分布于黑质网状部的全部区域以及黑质致密部的大部分区域，且在黑质致密部存在明显的钙结合蛋白阴性区域，即黑质小体。用酪氨酸羧化酶对黑质多巴胺能神经元染色，证实黑质致密部有60%的多巴胺能神经元位于钙结合蛋白阳性区域，形成黑质基质区；40%的多巴胺能神经元聚集在黑质小体区域［7］。黑质小体一共有五个，黑质小体1是最大的一个，位于黑质背侧区域，在中脑的中间和尾侧层面［8］。多巴胺能神经元丢失是PD的主要特征之一，黑质小体1是PD多巴胺能神经元缺失最严重、最早退变的区域，最多可以有98%的神经元丢失。有学者发现PD患者黑质致密部不同部位神经元丢失次序和病程有关，神经元丢失首先发生在黑质小体，次序为黑质小体1>黑质小体2>黑质小体4>黑质小体3>黑质小体5，之后黑质基质区出现神经元丢失。通过影像学技术实现黑质小体的可视化，有望找到PD的影像学标志物。
黑质是一个富含铁的区域，其沉积的大部分铁离子主要与铁蛋白相结合，形成低顺磁性物质，这些物质可以引起横向弛豫时间缩短，使其在磁敏感序列T2*加权像和磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上呈低信号［9, 10］。但黑质铁沉积的分布并不均匀，在黑质网状部及黑质致密部基质区铁沉积较多，黑质小体铁沉积较少，因此铁含量低的黑质小体在磁敏感序列上表现为高信号，与周围基质的低信号形成对比。
7.0 T MRI的研究首先观察到黑质背外侧高信号，随后3.0 T磁共振上也观察到此征象［4］，由于高密度黑质小体两侧的低密度区域形似燕尾，此征象被称为“燕尾征”。在PD及一些帕金森综合征患者中，黑质小体会发生退行性病变，铁沉积增加，与周围基质在铁沉积方面趋向一致，在磁敏感序列上的信号趋向一致，燕尾征消失［4］。2020年一项包括19篇3.0 T MRI研究的荟萃分析表明，在3.0 T MRI上利用燕尾征消失区分健康对照和PD患者的敏感度和特异度分别为94%和90%，且在健康人群中也有0~33%的燕尾征消失［4］。3.0 T MRI用燕尾征消失鉴别PD和帕金森叠加综合征的准确率不高，其诊断的曲线下面积（area under curve，AUC）仅为0.56~0.68［11］。为了提高燕尾征消失在鉴别诊断中的准确率，有研究把燕尾征消失和壳核低信号结合起来用于鉴别PD和帕金森叠加综合征，两种征象的结合可以把AUC提高到0.93［12］。然而由于年龄及性别等对燕尾征的影响较大［13］，不同研究者间对于燕尾征的识别仍存在异质性。
基于3.0 T磁共振黑质成像有助于识别PD前驱期。3.0 T MRI相关研究发现，一些无症状的PD易感基因（包括LRRK2，Parkin）携带者R2*值也存在升高，提示前驱期PD已出现铁沉积［14］。另外，在一个有3例LRRK2携带者的家庭里，单光子发射型计算机断层显像（single photon emission CT，SPECT）显示3个携带者多巴胺转运蛋白（recombinant dopamine transporter，DAT）均有异常，但是黑质的MRI结构成像只显示发病者有异常，未发病的2个携带者没有检测到异常，提示DAT的改变出现的要比黑质MRI表现改变早［15］。
1. 7.0 T MRI中T2*加权像及磁敏感加权成像在PD诊断中的应用：黑质小体首先是在7.0 T核磁上被观察到。2012年，在7.0 T MRI T2*序列上，研究者看到了黑质背侧的一个卵圆形的高信号区域［16］，Blazejewska等［17］经病理学验证，此区域的位置、大小、形状及染色特点均与黑质小体1一致。之后，一项包含17例PD患者，7名健康对照者的研究表明以黑质背侧高信号的消失为标准诊断PD的敏感度和特异度均较高，分别为100.0%和96.2%［18, 19］，均高于3.0 T MRI。2018年一项在7.0 T T2*序列的研究还比较了黑质小体1~5诊断的准确度，其中黑质小体1对PD诊断的敏感度和特异度是最高的，且和运动障碍协会-帕金森病统一评分量表（movement disorders society-unified Parkinson′s disease rating scale，MDS-UPDRS）评分呈负相关［3］。但是，一项关于尸检病理与MRI的病例对照研究显示，在7.0 T SWI序列，铁沉积和微血管病变都可以导致黑质信号变弱，使SWI序列看到的黑质结构发生变化，所以在观察患者黑质结构时，血管因素也需要考虑进去［20］。
此外，有学者还应用3D T2*加权梯度回波序列，在T2*序列上显示了黑质3D结构，并量化PD患者与健康对照组之间黑质形状和边界的差异，结果表明在健康对照组中，黑质和大脑脚之间的边界观察起来为平滑、干净的“拱形”形状，从后向前延伸到腹侧，而这些光滑干净的拱形边界在PD患者中消失了［21］。2012年Kwon等［16］的研究也与该结果一致，发现在症状严重的对侧，尤其是在黑质的头侧区域，黑质外侧面的起伏增加，边界不再平滑。因此，相比于3.0 T MRI，7.0 T MRI拥有更高的诊断特异度和灵敏度，还可以看到更精细的黑质小体结构并对黑质进行3D 成像，勾画黑质边界。7.0 T MRI黑质成像可以识别前驱期PD。Frosini等［22］对15例快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）患者进行7.0 T MRI扫描及123I-N-ω-氟丙基-2β-甲氧羰基-3β-（4-碘苯基）去甲基丙烷［123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-（4-iodophenyl）nortropane，123I-FP-CIT］SPECT成像，最终约有60%的RBD患者显示黑质成像显示异常，且7.0 T MRI和123I-FP-CIT显像结果一致性较好，提示黑质的7.0 T MRI显像结果可以作为前驱期PD的标志物。由于MRI影像的低成本和高效益特性，利用MRI影像鉴别PD高风险人群是非常有意义的，目前还需要相关纵向研究来进一步验证其可行性。
2. 7.0 T MRI中T2*加权像及磁敏感加权成像在PD鉴别诊断中的应用：应用7.0 T MRI黑质成像在PD和帕金森叠加综合征的鉴别诊断方面有一些研究。一项纳入了多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）及PD患者的7.0 T MRI研究在T2*序列上［23］发现，多系统萎缩P型（MSA withpredominant parkinsonism，MSA-P）患者黑质背外侧高信号均消失，可能与MSA-P型患者病变累及黑质纹状体系统，在纹状体及黑质的铁沉积增加有关。5例多系统萎缩C型（MSA with predominant cerebellar ataxia，MSA-C）患者中，4例患者黑质高信号区消失，1例表现为双侧完整的黑质高信号，提示MSA-C患者可以存在正常的黑质纹状体多巴胺能神经支配，与病理学研究中发现的1例MSA-C型患者表现为中度橄榄桥脑小脑萎缩，但没有黑质致密部神经元丢失的结果相符合。在PSP患者中，黑质背外侧高信号也消失。PSP患者黑质和红核之间神经元丢失较严重，铁沉积增加，使黑质和红核之间的高信号区变为低信号，导致黑质红核之间距离减小，低于PD患者［23］。另一项包含51例PD患者和11例PSP患者的7.0 T MRI研究表明，鉴别PD和PSP的最佳指标依次为SWI序列计算的黑质体积、脑桥各向异性（fractional anisotropy，FA）值、中脑和苍白球的体积以及基底前部的FA值［24］。7.0 T MRI显示皮质基底节变性患者的黑质结构正常，可与PD相鉴别［25］。
与3.0 T MRI相比，高场强的7.0 T MRI有更高的空间分辨率，可以更加清晰地显示黑质小体1的病变。但是7.0 T MRI在临床上的应用还存在一些挑战，如临床7.0 T 机型不普遍、在更高场强下匀场困难、运动伪影风险高等。
由于个体的差异性以及扫描参数的不一致，不同的研究者对黑质小体信号的识别存在异质性，因此，需要一个更精准的黑质病变定量指标。由于PD黑质主要病变之一为铁沉积增加，通过弛豫速率R2（= 1/T2）和 R2*（= 1/T2*）可以反映铁引起的局部磁场变化，从而定量估测铁沉积信号［26］。但是，此方法容易受到一些因素的影响，如钙离子、油脂或髓磷脂等。定量磁敏感成像技术（quantitative susceptibility mapping，QSM）是在梯度回波序列的基础上，定量测量组织磁化特性的技术。其先对获得的相位图进行解缠绕处理，采用复杂谐波伪影去除法或者偶极场投影法等方法进行去背景场的处理，更好地避免了有用信息的滤过，再通过如k空间加权微分法等方法提高了组织边界处的空间分辨力及清晰度，并且通过条形伪影减少法进行由场溯源的精确磁化率反演计算方法，得到每个体素的磁化率值而不仅仅是相位变化信息，直观量化组织各个部位的磁化率大小［27］。
一项包含87例散发性PD患者的3.0 T MRI研究表明，应用QSM对黑质病变进行定量化分析，诊断PD的敏感度为89%±6%，特异度为87%±7%，均高于R2*序列［28, 29］；并且黑质QSM值和PD患者病程、UPDRS Ⅱ及多巴胺等效剂量相关，是一个较好的PD影像标志物［30］。PD早期主要为黑质致密部的QSM值升高，在PD晚期，黑质网状部、红核和苍白球区域QSM值升高［31］。7.0 T磁共振研究显示，QSM序列得到的黑质体积和疾病持续时间、MDS-UPDRS评分及运动迟缓-强直评分相关，与震颤及姿势评分则无相关性，同时，还发现黑质体积在PD患者中及健康对照中都与年龄呈负相关［32］。
结合黑质及基底节的QSM序列可提高QSM序列鉴别诊断的准确率。PSP患者主要表现为红核、丘脑底核和黑质内侧部的QSM值升高，MSA患者主要表现为壳核的QSM值升高［33］。
NM和金属离子如铁、锌、铜等结合，是MRI可以检测到NM的原因之一。黑质含铁量较多，其中主要的结合铁为铁蛋白，其顺磁性很低；而黑质的多巴胺能神经元细胞的主要储存铁为NM和铁的复合物，有较高的顺磁性，这是因为在 NM-铁顺磁性复合物中，螯合基团是带有稳定自由基的儿茶酚，而铁蛋白中的螯合基团是氨基酸。离子铁有很高的活性，和NM结合可以抑制离子铁的活性，从而阻止其产生的神经毒性［34］。顺磁性的NM-铁复合物具有T1缩短效应和磁化转移（magnetization transfer，MT）现象。根据这种特质，在T1快速自旋回波序列便可得到对NM敏感的扫描图像，使黑质中富含NM的多巴胺能神经元在中脑上呈现高信号。相比于黑质致密部，黑质网状部的多巴胺能神经元较少，因此，NM序列观察到的黑质高信号主要为黑质致密部［35］。以往研究证实，NM序列的信号强度和黑质致密部富含NM的细胞密度成正相关，和多巴胺转运体-单光子发射计算机断层成像（dopamine transporter single-photon emission tomography，DAT-SPECT）测得的多巴胺转运体摄取值也有很好的相关性，强调了NM序列对于黑质研究的意义［5］。但是，目前PD患者NM序列研究多应用3.0 T MRI展开，尚没有7.0 T MRI的相关研究。
PD患者黑质富含NM的多巴胺能神经元减少，黑质的NM也减少，因此，和健康对照相比，PD患者NM序列可以显示黑质信号强度减弱及体积缩小。2019年一项荟萃分析显示NM序列其区分PD患者和健康对照的敏感度和特异度分别为82%和82%，且计算黑质体积可以进一步提高诊断准确率［36, 37］。一项纵向研究表明，随着PD患者疾病病程延长，NM序列显示的黑质体积减小，且黑质体积减小从后外侧开始逐渐累及到黑质内侧［38］，通过黑质体积减小可以区分PD患者与健康对照以及早期及晚期的PD患者［37］。黑质外侧对比噪声比（contrast-to-noise ratio，CNR）和PD病程相关［39］。利用黑质不同部位的CNR还可用于区分PD不同亚型，在PD运动症状中，运动迟缓与黑质CNR相关性最强，与双侧黑质均相关；震颤则主要与左侧后外侧黑质CNR相关；强直与黑质CNR相关性较弱。强直与黑质CNR的相关性存在争议，有研究表明强直组患者在黑质外侧CNR降低最显著，利用黑质外侧CNR区分强直型和震颤型PD的敏感度和特异度分别为76.5%和 78.6%［39］。对于PD的非运动症状，注意力和黑质上侧及前内侧CNR呈正相关；情绪则和黑质内侧负相关［38］。NM序列对PD前驱期的识别也有价值。NM序列上RBD患者蓝斑的信号强度减低，其诊断RBD的敏感度和特异度分别为82.5%和81.0%［40］，提示NM序列还有识别早期PD前驱期的潜力，需要纵向研究来进一步验证。
DTI在黑质成像中应用的研究目前主要集中在3.0 T MRI。DTI依据水分子的移动方向制图，可以对各种疾病引起的白质纤维束损害程度及范围进行判断。DTI序列主要有两个参数，一个为平均弥散率（mean diffusivity，MD），表示组织的弥散大小，与弥散方向无关；另一个为FA，反映分子在空间的位移程度，与弥散的方向有关。由于左旋多巴药物本身固有的磁性以及多巴胺能药物与铁相互螯合都可以引起磁场信号强度变化，其可以影响T1等序列成像，而DTI序列不受多巴胺能药物的影响［43］，成为此序列的一个应用优势。
基于DTI的研究显示相比于健康对照，PD患者黑质及壳核/尾状核下方区域FA值显著降低，而此区域是黑质-纹状体系统多巴胺能神经元及其纤维投射最集中的区域，分析FA的变化可能和PD神经元丢失有关［44］。另一项研究显示PD患者黑质的FA值低于健康对照组，且黑质FA值的降低主要发生在中脑尾侧水平的黑质［45］。此后，还有一项在PD小鼠模型中的研究表明，使用微量泵注释6-羟基多巴胺（6-hydroyxdopamine，6-OHDA）诱导的PD小鼠模型在早期FA值下降，之后恢复，FA值的下降和小鼠运动症状相关［46］。为进一步提高DTI对PD的诊断准确性，一项研究发现相比于健康对照，PD患者黑质的R₂*值增高，黑质和丘脑的FA值降低，纹状体的MD值升高，把这三个参数结合起来，可以使ROC曲线下面积提高到0.95以上［47］。另一项研究把T1序列计算得到的黑质体积和DTI序列相结合用于PD和健康对照的鉴别，其可以把诊断的敏感度和特异度提高到100%和80%［48］。关于DTI序列是否能反映PD疾病进程目前尚存在争议，几项纵向研究表明DTI序列可以有效地预测PD疾病进程，并且和运动迟缓以及患者认知功能有关［49, 50］。然而，2017年一项荟萃分析结果显示DTI与PD的病程无关［51］。
传统使用T1加MT效应测量NM的方法会受到一些因素的干扰，如PD患者黑质同时有NM-铁复合物和三价铁沉积，由于这两种物质均为顺磁性物质，医师很难仅通过T1序列来判断高信号部位为NM沉积还是三价铁沉积［35，52］。作为内源性顺磁性物质，NM-铁的复合物和三价铁会造成磁场不均匀性增加，影响MRI的横向弛豫时间T2和T2*。而T2和T2*不只与顺磁性物质浓度有关，也与其效应值相关，在浓度固定时，T2和T2*加权像分别随着效应值的增大而延长和缩短。NM-铁的复合物和铁离子相比，其效应值更大，可以缩短T2*加权像，不影响T2加权像，但是铁离子的沉积却可以同时缩短T2和T2*加权像［52］。
利用NM-铁复合物在T2和T2*序列上的横向弛豫时间（T2与T2*）不匹配的特性，Lee等［52］在一项结合7.0 T影像与尸检病理的研究中发现，T2序列的低密度影和铁沉积有关，但是不可以特异性地识别出NM；而利用T2和T2*加权像不匹配度，计算T2*值和T2值平方的比值（T2*/T22）得到的图像上可以观察到呈低信号的黑质致密部，且其和NM的相关性较T2*值大。结合T2序列识别到的三价铁和T2*/T22图像识别到的NM-铁复合物分割黑质所得到的黑质边界与T1序列得到的黑质边界几乎相同，提示T2*、T2不匹配可以作为黑质致密部的一个新影像标记物［52］。为进一步探究T2*、T22加权像不匹配在临床中的应用，Lee等［53］在2名健康对照和1例佩里综合征的患者中再次进行了组织学及影像学研究，发现利用T2*、T22加权像不匹配所显示的黑质致密部背侧线装低信号区和NM的分布区域高度重合，且佩里综合征患者此线状区域显著缩小。此外，Lee等［53］观察到利用T2*、T22加权像不匹配特性，8名健康对照者黑质背侧有明显线状低信号区，而8例PD患者此区域明显变小，且正电子发射计算机断层显象（positron emission computed tomography，PET-CT）检测8例PD患者的纹状体摄取DAT也减少，因此，T2和T2*加权像不匹配度的测量可以作为显示黑质致密部的背侧区域一个补充的影像标志物，相比于3.0 T MRI的NM序列，此方法可减少三价铁对NM成像的干扰，更加精准地对黑质致密部NM分布区进行成像，关于此新技术与3.0 T MRI NM序列对PD诊断效力的对比，还需未来进一步的诊断性研究来探索。
本文综述了黑质MRI的影像学研究进展。利用黑质铁沉积及NM沉积较多的特点，在高分辨黑质MRI上，NM敏感的序列及磁敏感的序列可以作为PD患者的影像标志物，区分PD患者及健康人［29］，且对于PD前驱期的识别也有价值［22］，可用于早期PD诊断。但在PD与PD叠加综合征的鉴别诊断方面，黑质MRI的敏感度及特异度均不高［11］。综合考虑黑质及其他区域如中脑、壳核等部位在MRI的变化，是提高PD及PD叠加综合征鉴别率的重要方向。高场强MRI如7.0 T MRI可以更加清晰地观察到黑质结构，区分黑质小体，未来在高场强MRI上进一步研究黑质结构与PD患者病程、分型、治疗等的关系，将有助于医师对PD患者的早期诊断及规范管理。此外，随着对黑质MRI影像特点研究的深入，有研究发现了一些针对于黑质的特异核磁序列，如T2*/T22序列［53］，这些新序列在PD中的应用值得深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
