肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗的历史长河中是一个重要的里程碑，在临床前和临床上取得了巨大的成功^{［1, 2］}。以靶向程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体-配体1（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）是当下的研究热点和重点。然而，由于原发性或获得性耐药，只有一小部分患者从ICIs的疗法中受益^［3］。相关文献报道近85%的癌症患者对ICIs具有先天性或获得性耐药性^［4］，这可能是由于肿瘤微环境和免疫信号通路的复杂性引起的，极大地限制了其临床应用。因此，亟需探索抗肿瘤免疫过程中的不同靶点及其分子间的作用机制，以增强癌症的免疫治疗效果。CD112R属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族的共抑制受体，最初被称为PVR相关Ig结构域。CD112R被认为是一种新型的免疫检查点，在肿瘤免疫治疗中具有很大的潜力。本文将对新型的特异性免疫靶点CD112R及其配体的结构、功能及其相关的研究进展进行简要的综述。

1. CD112的结构和表达：CD112又称为 Nectin-2或脊髓灰质炎病毒相关蛋白2（PVRL2），属于Nectin蛋白家族。CD112在结构上由细胞质尾部区域、跨膜区域和胞外区域组成，其中胞外段中包含3个连续的免疫球蛋白样结构域Ig样结构^［5］。研究表明，CD112主要定位于上皮细胞的黏附连接处，并在各种细胞中广泛表达，包括上皮细胞、内皮细胞、神经元、成纤维细胞和免疫细胞^{［6, 7, 8］}。CD112是一种细胞黏附分子，参与细胞连接^［9］、生长发育过程^［10］与肿瘤血管生成、侵袭和转移相关^{［11, 12］}。CD112与肿瘤发生发展密切相关，在多种恶性肿瘤中表达增高，如肺癌、卵巢癌、乳腺癌等^{［10，12］}。Kučan Brlić等^［13］的研究指出CD112参与免疫反应调节，同时，进一步的研究表明CD112与PVR相似，可与CD8⁺T细胞和NK细胞上表达的CD226结合导致抗肿瘤反应，或与TIGIT结合，通过抑制免疫细胞介导的细胞毒性反应从而促进肿瘤的发展^［14］。但是，PVR与TIGIT的亲和力很强，而CD112对TIGIT的亲和力要弱得多^［15］。最新研究表明，CD112可以结合CD112R，靶向阻断CD112R逆转CD112的抑制作用，增加 CD8⁺T细胞的细胞毒性以及促进抑制性细胞因子的产生，但是靶向阻断TIGIT后没有产生相同的效应^［16］，表明CD112的抑制作用主要依赖于CD112与CD112R的结合作用，提示 CD112-CD112R轴是潜在的免疫治疗靶点。

2. CD112R的结构与表达：CD112R，也被称为PVR相关Ig结构域（PVRIG），是属于PVR家族的共抑制受体。2016年首次被报道为一种新的抑制性受体。CD112R是一个相对分子质量为36 000的单跨膜蛋白，由3个部分组成，包括一个跨膜区、一个长的细胞内结构域和一个细胞外免疫球蛋白可变样（IgV）结构域^［17］。在人类中，CD112R胞内结构域包含两个酪氨酸残基，其中一个是ITIM样基序，另一个是磷酸酶的潜在位点^［18］。正常人外周血细胞中，CD112R主要表达于自然杀伤细胞（NK）细胞和T细胞表面（主要是记忆/效应性CD8⁺T细胞），但是在单核细胞衍生的中性粒细胞、树突状细胞、B细胞上不表达^［17］。更重要的是，CD112R的表达水平在CD8⁺T细胞和CD4⁺T细胞激活后会进一步上调。CD112R主要表达在各种类型实体瘤的CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞和NK细胞中。在肾癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和子宫内膜癌等恶性肿瘤中高表达^{［19, 20］}。除了实体瘤之外，CD112R在急性髓系白血病的T细胞和NK细胞也表达^［21］。

鲍轶和莫娟芬^［22］的研究指出浸润至肿瘤的效应性CD8⁺T细胞受到长期抗原刺激、最终发生T细胞耗竭、失能或衰老而无法产生免疫应答，从而产生免疫耐受和逃逸。在人类和小鼠中，CD112R 与CD112均具有很高的亲和力，两者结合后能够显著抑制T细胞和NK细胞的活化，抑制其介导的细胞毒性作用，因此推测靶向阻断CD112-CD112R轴能增强其抗肿瘤反应。

以PD-1/PD-L1为代表的ICIs的免疫治疗在肿瘤的治疗史上是革命性的，但是单药治疗的低反应性严重限制了其发展。随着研究的进一步深入，发现大量新的免疫检查靶点。肿瘤免疫反应是一个精密又复杂的网络，由多种免疫细胞和免疫相关分子共同调控。目前针对单个靶点的单克隆抗体无法获得理想的治疗效果，所以需要进一步探究新的免疫检查靶点和进一步明确这些免疫检查靶点之间的相互作用关系。

PVR和PVR样家族成员及其受体，包括CD112、CD155、CD112R、TIGIT、CD226和CD96构成一个复杂的信号调控网络，调节T细胞的活性^［23］。CD112和CD155同属于 Nectin/Necl 家族配体，可通过与不同的受体结合来调节淋巴细胞的活性。已知CD112R、TIGIT、CD226和CD96都是当前新的免疫检查靶点，在肿瘤浸润的淋巴细胞上高表达，与肿瘤细胞上的CD112和CD155相互结合，通过不同的配体和受体结合介导不同的信号通路，从而调控抑制性信号与刺激性信号之间的平衡，形成复杂的连锁网络控制肿瘤的免疫调节。CD155可与CD226、TIGIT和CD96相互作用，而CD112可与CD226、TIGIT和CD112R相互结合，但是各个配体和受体间的亲和力却大不相同。

TIGIT是一种免疫球蛋白超家族的共抑制受体，TIGIT可以通过结合CD155和CD112抑制T细胞的活性^［24］，但是对CD155具有很高的亲和力，对CD112的亲和力较弱^［25］。CD226是一种共刺激受体，表达于NK细胞、单核细胞、B细胞和T细胞上^［26］。CD155和CD112都可以与CD226相互作用，共同激活T细胞，但CD226对CD155的亲和力高于CD112^［26］。此外，刺激性受体CD226与抑制性受体TIGIT存在相互竞争作用，但是TIGIT和CD155之间的亲和力明显高于CD226^［26］。CD112R作为一种新的共抑制受体，可抑制活化T细胞的核因子（NFAT），从而抑制T细胞的活化^［27］。在人类中，CD112是唯一能与CD112R结合的配体^［17］。CD112R对CD112的亲和力高于CD226^［28］。TIGIT对CD112的亲和力很弱，通过表面等离子体共振等方法很难检测到两者的相互作用^［20］。与CD112结合的受体，亲和力由强到弱分别为CD112R、CD226和TIGIT。在人类中，NK细胞和T细胞上的CD96能与CD155结合，亲和力高于CD226，但是低TIGIT^［29］。CD96与CD155结合，发挥负性免疫调节作用^［30］。但是，CD112和CD96之间的相互作用迄今尚未见报道。由于亲和力不同，CD112R、TIGIT、CD96和CD226 能竞争性地结合CD155和CD112，破坏这些信号之间的平衡可能导致肿瘤免疫异常。总之，各个免疫检查点之间具有复杂的联系，探索其中的相互作用能够帮助人们更好地了解肿瘤免疫反应的机制，并为肿瘤免疫治疗提供新的联合方案。

在人类中，CD112在多种实体瘤中均有表达，特别是在子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌中高表达；CD112R表达于多种肿瘤的T细胞和NK细胞上^［20］。CD112和CD112R相互结合在调节T细胞杀灭肿瘤细胞的过程中起着重要作用。并且CD112在乳腺、卵巢和肺组织中的PD-L1-和PD-L1+的肿瘤中均有表达^［20］。因此，CD112-CD112R轴可以抑制PD-L1-肿瘤的T细胞的免疫功能，通过靶向CD112-CD112R可以用于治疗PD-L1-肿瘤或对其他ICIs耐药的肿瘤患者。就像在癌症免疫治疗中众所周知的PD-1/PD-L1通路一样，相信未来CD112-CD112R通路也将会在肿瘤免疫治疗中得到普及。

Murter等^［31］建立了CD112R敲减的黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型，发现CD112R-/-小鼠与野生型小鼠相比，CD8⁺T细胞具有更强的抗原特异性并且抑制CD112R-/-小鼠的肿瘤生长。此外，CD112R-/-小鼠的肿瘤组织中肿瘤浸润的免疫细胞增加，特别是CD8⁺T细胞。该研究进一步发现，与野生型小鼠相比，阻断PD-L1在CD112R-/-小鼠中产生协同的抗肿瘤效应。值得注意的是，联合阻断CD112R和PD-L1可以增强结肠癌模型小鼠的抗肿瘤效应，控制难治性肿瘤的进展。此外，CD112R阻断剂单独或与TIGIT阻断剂和（或）PD-1阻断剂联合使用，都能增加卵巢癌、子宫内膜癌和肺癌中肿瘤浸润淋巴细胞产生细胞因子的能力。在体外和小鼠模型的多个实验研究表明，联合阻断CD112R和TIGIT可提高抗肿瘤免疫反应。CD112R阻断剂与TIGIT阻断剂协同作用，经由NK细胞触发的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强了体外乳腺癌细胞抗肿瘤免疫^［32］。Turnis等^［20］还发现阻断CD112R后促进的肿瘤浸润免疫细胞中IFN-γ的产生，其效力与阻断TIGIT或PD-1相似。此外，与接受单药治疗的肺癌患者相比，在接受联合阻断TIGIT和CD112R治疗的患者中，IL-2和IFN-γ水平进一步升高。最近，Li等^［33］发现，早期或晚期CD112R阻断均能有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存，这与肿瘤浸润NK细胞的频率和细胞毒性潜能增强有关。他们还发现，NK细胞和CD8⁺T细胞在CD112R阻断的抗肿瘤疗效中都发挥了重要作用。

CD112R作为新的免疫检查靶点，目前对应的单克隆抗体数量极少，相关临床试验也是屈指可数。除SRF813，已公布的CD112R抑制剂只有Compugen开发的COM701，目前正在开展联合PD-1抗体（纳武利尤单抗）及TIGIT抗体（BMS-986207）治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03667716）^［34］，该研究包括对非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌在内的选定肿瘤类型进行初步抗肿瘤活性、药代动力学和药效学研究。2020年AACR年会上公布的Ⅰ期临床结果，COM701表现出高疾病控制率，单药使用疾病控制率在69%，联合治疗后疾病控制率上升至75%，暂时未出现CRs，没有严重的不良事件发生，最常见的不良事件是1级和2级疲劳、皮疹、水肿和恶心，综上所述，CD112抑制剂对于恶性肿瘤患者有益且没有明显的不良。它不仅可以作为一种辅助治疗，还可以成为一种可行的替代性单独治疗。

肿瘤的免疫治疗是继手术、放疗和化疗后最令人期待的治疗手段，ICIs是当下研究的热点和难点。不断开发新的免疫检查靶点，通过联合用药等手段增加肿瘤对药物的反应性是当前研究的重点之一。肿瘤免疫检查点治疗是肿瘤特异性治疗的新领域，PD-1/PD-L1 阻断疗法已应用于临床，并取得了显著的临床效果。已知CD112-CD112R轴在调节T细胞和NK细胞肿瘤杀伤能力方面具有重要的作用。靶向CD112-CD112R轴在癌症免疫治疗中表现出极具前景的应用。但是由于该靶点较为新颖，相关的基础和临床研究较少，相关研究多处于早期实验阶段，其潜在的机制和相互作用的具体通路需要进一步研究阐明，多个靶点间的相互作用以及免疫治疗预测指标及预测方法仍有待探索。随着对CD112-CD112R轴介导的免疫反应调节研究的深入，将有助于针对癌症患者进行CD112R阻断剂的优化组合策略设计，为更多的癌症患者带来益处。