儿童急性肝功能衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是一种罕见、复杂、进展迅速且危及生命的疾病。高达40%~50%的PALF患儿病因不明，部分原因是缺乏完整的诊断评估^［1］。一般情况下，不明原因儿童急性肝炎呈散发，但最近3周全球呈现短期集中发生趋势。2022年3月31日，英国苏格兰地区首先报道了5例不明原因儿童肝炎病例，后续病例增多并涉及20个国家和地区。截至2022年5月3日，全球报道累计228例，且报道的病例数仍在增加。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）正在密切监测来自世界各地的病例报告。4月15日WHO发布了指导性意见，对不明原因儿童肝炎的确诊病例、可疑病例和流行病学相关病例进行了明确定义。虽然我国国内尚未有报道，但专家学者对此高度重视^{［2, 3, 4, 5］}。

目前，对于这些不明原因引起儿童肝炎病例的病原学判定仍在调查和研究中。本文介绍当前不明原因儿童肝炎概况和临床特征，同时对病原体是什么？病原体来自哪里？如何应对不明原因儿童肝炎集中发生等问题，从感染科临床医生的角度提出相应的思考和建议。

2022年4月15日，WHO官网上发布了英国苏格兰地区出现10例儿童急性重型肝炎病例的通报^［6］。2022年4月23日，WHO最新修订的关于不明原因儿童急性肝炎的定义共分为3类^［7］：（1）确诊病例定义：目前不适用。（2）可能病例定义：自2021年10月1日起患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）且血清转氨酶>500 U/L［即丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）］的患者，年龄为16岁及以下。（3）流行病学相关病例定义：自2021年10月1日起与疑似病例密切接触的任何年龄的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。如果等待甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎血清学结果，但符合其他标准，则可以报告这些结果并将其归类为“待定分类”。截至2022年5月3日，全球20个国家和地区报告了228例不明原因的急性肝炎病例^{［7, 8］}，其中肝移植20例，死亡4例。病例已波及欧洲、美洲及亚洲多个国家和地区，其中英国145例、美国20例、西班牙13例、以色列12例、丹麦6例、爱尔兰<5例、荷兰 4例、意大利4例、日本3例、塞浦路斯3例、印度尼西亚3例、挪威2例、法国2例、加拿大≥1例、德国≥1例、奥地利≥1例、波兰≥1例、罗马尼亚1例、比利时1例和新加坡1例。

患儿均既往健康，年龄为1个月至16岁^［7］。英国报道的13例患儿主要集中在1~5岁^［9］。病例散发，患儿来自不同国家或同一国家的不同地区，患儿之间缺乏流行病学关联，且未发现与疫情发生地相关的旅行史^［7］。部分患儿发病时间较集中，如英国通报的13例病例发病时间主要集中在2022年3月^［9］。

患儿转氨酶显著升高，ALT或AST>500 U/L，伴黄疸，可有肝肿大^［7，9］。大部分具有消化道症状，包括在出现严重急性肝炎之前发生腹痛、腹泻和呕吐。大多数病例没有发热，部分患儿可有上呼吸道感染症状。与美国阿拉巴马州报道的9例患儿临床症状一致^［10］。不明原因急性重型肝炎对患儿的肝功能破坏力非常大，169例患儿中17例（约10%）需要进行肝移植。据报道，目前至少有1例死亡。

在这些病例中均未检测到引起急性病毒性肝炎的常见病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）^［7］。169例患者中，至少在74 例病例的血清样本中检测到人腺病毒（HAdV），在有分子检测信息的病例中，有18例被确定为HAdV-41型。美国阿拉巴马州报道的9例患儿中都检测到HAdV，且其中5例基因分型为HAdV-41型^［10］。在20例接受检测的病例中发现了新型冠状病毒。此外，还检测到19例同时感染了新型冠状病毒和HAdV^［7］。血液炎症标志物、C反应蛋白以及白细胞计数升高少见；小部分患儿进行了细菌学检查，但未见异常。

英国公共卫生局公布了考虑的可能原因：（1）某些辅助因素导致了普通HAdV感染在儿童肝脏部位引起了严重的炎症或免疫病理反应，可能的辅助因素包括：①在新型冠状病毒肺炎流行期间，由于个人防护缺乏，HAdV暴露而导致儿童HAdV易感性增加；②既往感染新型冠状病毒或其他病毒，包括新型冠状病毒变异株奥密克戎毒株的限制效应；③与新型冠状病毒或其他病毒的混合感染；④毒素、药物或环境暴露。（2）一种新的变异型HAdV，伴或不伴有前述辅助因素。（3）由于药物、毒素或环境暴露等因素引起。（4）单独或共同感染的一种新病原体。（5）感染一种新型冠状病毒新型变异株^［11］。还有研究提示接种新型冠状病毒mRNA疫苗可引发的以T细胞为主的自身免疫性肝炎^［12］。但目前不支持与新型冠状病毒疫苗不良反应相关的假设，因为绝大多数患儿没有接种新型冠状病毒疫苗。

虽然HAdV感染可能是其病因学的可能性最大的一种假设，但它并不能完全解释临床表现及肝功能异常的严重程度。HAdV是常见的病原体，是由1个二十面体衣壳和核蛋白组成的双链线性DNA病毒。衣壳结构包含Hexon、Penton碱基和纤维突等3种多肽，三者共同包围约35 000个碱基对的基因组。Hexon高变区的抗原决定簇决定腺病毒的血清分型。已鉴定出52种血清型、约70种基因型，并被分为A~G组。突变与同源重组可产生新的HAdV类型，不同类型病毒可有不同的组织取向和不同毒性^{［13, 14］}。HAdV可在人与人之间传播，通常引起呼吸道疾病。因类型不同，也可引起其他疾病，如肠胃炎（胃或肠道炎症）、结膜炎（红眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。感染多为自限性。HAdV-41感染通常表现为腹泻、呕吐和发烧，多伴有呼吸道症状。关于HAdV-41感染，既往没有报道与肝衰竭的临床表现相关联。尽管有HAdV感染免疫功能低下儿童而发生肝炎的病例报告，但未见可感染健康儿童并致肝衰竭的报道。

迄今为止，在报告了大多数病例的英国观察到，社区中HAdV感染在新型冠状病毒肺炎疫情大流行早期处于低水平，但之后显著增加（特别是儿童的粪便样本）。同时荷兰也报告了社区HAdV的传播增加。在新型冠状病毒肺炎疫情大流行期间HAdV传播水平降低后是否幼儿易感性增加、是否有新型HAdV的出现以及是否存在新型冠状病毒合并感染等因素值得进一步深入研究。虽然有些病例的新型冠状病毒和（或）HAdV检测呈阳性，但应对病毒进行基因鉴定以确定两者之间的关联性。需要进一步查找更多病例。WHO建议，应当对血液、血清、尿液、粪便和呼吸道样本以及肝脏活检样本进行检测，并进一步进行病毒特征分析，包括基因测序。

还需要彻底调查其他感染性和非感染性的原因，以充分评估和管理风险。如前文所述，在新型冠状病毒肺炎流行期间，与导致儿童HAdV易感性增加原因一样，幼儿易感性增加，其他经呼吸道飞沫传播的病原体易感性也可能增加。不同病毒之间相互协同作用也需要进一步研究^［15］。再如以色列报道的不明原因肝炎，在进一步分析中发现很有可能是自身免疫性肝炎。

应高度警惕临床不明原因儿童急性肝炎。儿童免疫功能发育不够完善，各脏器功能储备和代偿较弱，感染新发病原体后的病理生理变化比成人更快速更复杂，易出现急危重症。因此儿童是新发传染病的易感人群和高危人群，具有易感性高和急危重症多的特点。同时，在新发传染病疫情起始期，尤其在尚未明确病原学、流行病学以及临床诊治方面往往认识不足，故临床诊疗难以快速反应，从而导致初期诊疗困难^［16］。

应对策略：（1）高度警惕群发的不明原因儿童急性肝炎病例，积极上报疫情。疾病预防控制中心快速反应，组织流行病学调查和防控工作。（2）通过基于核酸检测技术、基于抗原抗体反应、生物传感器等不同技术鉴定病原体^［17］。快速准确查明病因是诊疗新发传染病和疫情防控的基础。有的放矢才能有效预警并从源头控制可能的新发传染病流行。（3）组织临床专家制定诊疗规范或指南，开展不明原因儿童急性肝炎的临床研究，及时更新知识体系，提高救治成功率。（4）通过宣传普及疾病防控知识，提高普通民众防治意识。（5）深入研究病原体，研发疫苗，并尽快在易感人群中开展免疫接种。（6）对病原体进行长期监控，研发高效疫情预测模型，监测病毒变异，做好传染病防控。（7）新发传染病是人类共同的敌人，必须加强国际交流和合作^［16］。

综上所述，儿科、感染科及相关科室医师应高度警惕不明原因肝功能异常的儿童及成人患者，密切监测病情发展及重症倾向，仔细询问家族史、既往病史、接触史、饮食史、新型冠状病毒疫苗接种史、新型冠状病毒感染史等。目前不明原因儿童肝炎病因尚不明确，暂时认为最可能的是HAdV-41。对于已排除常见病原体的不明原因急性肝炎患者应积极进行宏基因组二代测序（mNGS），在征得患者同意后留取血液或其他体液样本，以便后续进一步鉴定病原体。虽然我国暂无不明原因儿童急性重型肝炎病例报告，但我国医疗机构和卫生部门应加强疫情监测，同时开展必要的卫生宣教，携手全球科学家深入调研以尽早确定病因，积极开展临床救治和公共卫生管控行动。