手术治疗是早期子宫颈癌的首要治疗措施，开腹及微创手术路径的广泛子宫切除术均被广泛应用数年。子宫颈癌开腹与微创手术非劣效随机对照研究（LACC）的结果颠覆了子宫颈癌的临床实践，开腹子宫颈癌根治术回归为唯一标准术式。基于腹腔镜或机器人辅助腹腔镜对比开腹手术对患者生存结局影响的再研究，以及一系列改良后的肿瘤结局研究，提示微创手术路径在早期子宫颈癌的应用需重新审思。本文围绕这一话题，对可能影响微创手术路径肿瘤结局的影响因素进行探讨，并对手术适应证及复发模式进行分析，提倡推行微创路径的“无肿瘤”暴露的标准化术式以期改善患者的生存结局。
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早期子宫颈癌目前首选还是手术治疗，其5年生存率可达95%以上。子宫颈癌手术治疗可采用不同的手术路径，如开腹、经阴道或采用微创路径（腹腔镜或机器人辅助腹腔镜）进行。在相当长的一段时间里，传统开腹子宫颈癌根治术（ORH）是经典的手术方式。近30年来，腹腔镜手术相关设备的发展促进了外科系统微创手术的提升，微创子宫颈癌根治手术（MIS）逐步推行，包括腹腔镜子宫颈癌根治术（LRH）和腹腔镜辅助下经阴道子宫颈癌根治术（LAVRH），近年来达芬奇机器人辅助腹腔镜子宫颈癌根治手术（RRH）也逐渐广泛应用。MIS手术已成为子宫颈癌外科治疗的主要手段。众多的回顾性研究认为MIS手术能达到ORH手术相似的肿瘤结局，且具有疼痛轻、出血少、恢复快等优点。
然而，2018年《新英格兰医学杂志》发表的子宫颈癌开腹与微创手术非劣效随机对照研究（LACC）结果提示微创手术组较开腹手术组复发风险明显上升［1］，自此掀起了激烈而广泛的学术争论。随之，欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等子宫颈癌临床指南也相继做出更改，妇科临床实践发生了重大变化。妇科肿瘤医生是否全盘接受LACC试验结果，摒弃微创手术路径？部分学者对LACC试验的本身存在争议及质疑。但是，LACC试验也反映了微创手术中存在的问题及缺陷，需要重新审视、反思及改进。目前，微创和开腹哪一种路径更有优势还需思辨及更多循证依据来甄别，从而制定最佳的子宫颈癌手术治疗策略及标准化程序。本文回顾了子宫颈癌手术的历史演变，主要围绕子宫颈癌MIS手术的现状及改进措施，以及改善肿瘤结局、降低复发所需要做出的努力等方面进行了阐述。
子宫颈癌手术100多年的历史可划分3个阶段：临床探索和实践时期、术式标准化时代、微创手术时代。子宫颈癌手术的最初探索是一段漫长而艰巨的旅程。1878年德国妇科医生Wilhelm Alexander Freund第一次成功进行了子宫颈癌开腹全子宫切除术，促进了子宫切除术向标准化发展。1895年Ries和Clark发现子宫颈癌可向宫颈周围组织和淋巴结扩散，超出了标准子宫切除术的范围，提出了根治性的子宫切除术式。1898年Wertheim提出子宫颈癌周围组织侵犯和盆腔淋巴结的转移在早期阶段也可能存在，推出了现代早期子宫颈癌根治手术的雏形。1956年，Meigs首次在文献中报道根治性子宫切除术结合盆腔淋巴结切除术的Ⅲ类手术，该术式为标准化子宫颈癌根治性手术的发展做出了重大贡献。20世纪80年代，早期子宫颈癌保留膀胱自主神经的根治性子宫切除术技术得以尝试和开展，利于患者术后膀胱功能的早期恢复。日本学者Fujiwara和Sakakmoto首先描述和推行了东京方法，同时，1991年Yabuki等［2］系统地描述了保留神经的根治性子宫切除术的手术程序。1992年Canis开创了全球首例LAVRH。继而，该术式在临床得以开展［3］，研究表明其有效结合腹腔镜及阴式手术的优点。此后，微创手术用于子宫颈癌的治疗得到了长足发展及普及。2017年新的广泛性子宫切除术Querleu-Morrow解剖学分类提供了更精细而标准的切除范围。至此，腹腔镜下子宫颈癌手术也逐渐走向标准化程序。
2018年，《新英格兰医学杂志》发表的LACC试验结果，以及Melamed等［1］通过分析国家癌症数据库数据的研究，结果均表明早期子宫颈癌患者行ORH比MIS有更好的生存结局。此外，LACC试验中评估生活质量（QoL）的次要终点结果也显示，不论进行ORH或MIS根治性子宫切除术，早期子宫颈癌的女性在术后6周及之后都具有相似的术后QoL［4］。鉴于此，需重新认识及思考早期子宫颈癌的MIS手术，谨慎对待LACC试验的结果，重视微创手术中的缺陷。当然，该RCT研究也可能存在局限性，如纳入样本时不排除存在混淆因素，统计分析结果可能存在偏倚，以及各中心外科医生手术技术熟练度及资质方面欠缺标准化等不足。目前，需对机器人辅助腹腔镜及传统腹腔镜微创手术入路的肿瘤结局差异再次进行广泛的研究和比较，并改良手术程序，从而力求提高患者生存结局。同时，需探讨一些可能导致MIS结局变差的潜在因素，如气腹压力环境下在腹腔切开阴道，肿瘤体积及可能存在的不同的复发模式等。
众所周知，机器人辅助腹腔镜技术通过提供三维视觉通路、仪器清晰度、震颤过滤和运动缩放等，改进了传统的腹腔镜手术，提高了灵巧性。理论上机器人辅助腹腔镜手术的改进可能通过提高手术技术，从而影响肿瘤结局。对LACC试验的批评也包括该试验中只有16%的患者接受了RRH，这显然未能正确反映美国或北欧国家妇科肿瘤医生最常使用机器人辅助腹腔镜手术的实践模式。然而，在一项涉及美国2 461例患者的回顾性真实世界研究中，即使MIS组的绝大多数患者接受了机器人辅助腹腔镜手术（80% RRH，20% LRH），与开放手术路径ORH相比，MIS仍与死亡风险有关（HR=1.61；95%CI：1.18~2.21）［1］。然而，该研究并没有比较手术的组织切除范围，如子宫切除标本的宽度参数或阴道切除的长度等。梅奥诊所对333例子宫颈癌患者（181例ORH，152例RRH）的回顾性研究中，在子宫颈周围组织切除范围同等基线的情况下，机器人辅助腹腔镜手术RRH组的无瘤生存率（DFS）和总生存率（overall survival，OS）均低于开腹手术ORH组［5］。这些结果表明，不良结果不能用手术的切除范围存在差异来解释，而可能是技术原因导致肿瘤细胞溢出和污染所致，其中包括腹腔镜下完成阴道的离断。但是，并非所有LACC后发表的研究都表明不良的肿瘤结局与MIS相关。纪念斯隆·凯特林癌症中心的一项回顾性研究显示，机器人辅助腹腔镜手术RRH与同期的ORH有相似的生存结果（RRH 106例+LRH 11例，ORH 79例），5年OS、DFS及疾病相关生存率（DSS）差异均无统计学意义；5年DFS结果：MIS 87.0% 比ORH 86.6%（P=0.92）；5年OS结果：MIS 96.5%比ORH 87.4%（P=0.15），其中MIS组总的围手术期不良事件的发生率低于ORH组（11.1%比20.3%，P=0.04）［6］。丹麦的一项队列研究也表明，RRH并不会增加复发风险及不良生存结局［7］。因此，仍迫切需要针对早期子宫颈癌手术路径的前瞻性研究来指导未来的子宫颈癌治疗策略。目前，正在进行的两个RCT研究旨在将早期子宫颈癌的机器人辅助腹腔镜微创手术与开放手术进行比较（RACC和ROCC试验）［8, 9］。试验设计中要求尽量减少肿瘤污染，避免无保护的腹腔内切开阴道，并禁止使用子宫器或举宫杯。期待试验结果为子宫颈癌的手术路径提供循证依据，指导手术治疗策略。
在LACC研究后，60%的妇科肿瘤医生改变了子宫颈癌手术策略，75%的患者倾向于开放手术，而在继续进行微创手术中，腹腔内无保护切开阴道已被禁止［10］。后续不同国家学者相继进行了回顾性研究，得出了不同的结论。日本学者对子宫颈癌手术开放路径ORH和传统腹腔镜手术路径LRH的研究结果提示，生存结局DFS和OS方面两者差异并无统计学意义［11］。另一个大样本多中心的回顾性队列研究也发现，LRH和ORH的生存结果相似［12］。对于LVARH，回顾性研究与传统腹腔镜比较，其DFS优于LRH［13］。然而，这些研究结果都是回顾性的，并没有上升到与LACC试验相同的证据等级水平。由此，中国专家发起的两项RCT研究正在进行中［14, 15］，临床试验的手术医生参与标准非常严格，以克服手术医生的手术技巧及标准化的异质性。鉴于目前的证据，中国专家呼吁注意MIS手术路径的潜在风险，并应告知患者开放手术是目前的标准方式，术前需患者知情同意；同时，妇科肿瘤医生需针对可能与微创手术路径相关的不良因素进行改良，并筛选适宜的患者人群。
对于低风险/保留生育功能的患者除手术技术外，肿瘤大小和分期也会影响生存结局OS和DFS，不同手术路径也可能存在差异。自2020年NCCN子宫颈癌指南做出更改，ⅠA1期手术可以通过阴道或开腹手术或MIS方法进行。而对于ⅠA1期伴淋巴血管浸润（LVSI）和ⅠA2期及以上患者，均推荐开腹手术进行。肿瘤直径>20 mm，MIS手术路径复发率较高，但对于肿瘤直径≤20 mm等低风险子宫颈癌患者，有学者建议可考虑采用微创手术路径，现有的临床证据未证实患者预后存在手术路径差异［16］。在荷兰的一项基于国家数据的回顾性研究中，子宫颈癌患者的临床肿瘤直径≤20 mm者，MIS和开腹两种手术路径的5年DFS和OS生存结局差异无统计学意义［17］。但也有研究认为，即使肿瘤直径≤20 mm，与开腹手术相比，MIS的预后仍差［18］。Uppal等［19］在一项来自美国的大型多中心的回顾性研究中发现，即使最大直径≤20 mm肿瘤患者，MIS手术路径较开腹手术的复发风险也相应升高。对于接受保留生育功能手术的低风险子宫颈癌患者，Salvo等［20］发现保留生育功能患者ORH和MIS的4.5年DFS差异无统计学意义，各组复发率均较低，MIS手术路径仍然可以作为保留生育功能及低风险子宫颈癌患者的选择。另有研究结果显示，子宫颈癌患者行宫颈锥切术后，尤其宫颈局部无肿瘤残留者，MIS手术路径与开腹手术路径差异无统计学意义［21］。术前锥切结合MIS似乎是一种安全可行的方法，其可能有助于减少复发；肿瘤>20 mm且术前无锥切患者是复发的独立危险因素［22］。
理论上，在MIS手术中，由于气腹压力或CO2对暴露的肿瘤细胞的刺激，盆腔手术区域或淋巴结切除区域的局部复发会更高。腹腔内无保护切开阴道势必造成肿瘤细胞的腹腔扩散，术后复发转移会相应增加。关于不同手术路径早期子宫颈癌患者的生存结局与复发风险前已述及。早期子宫颈癌术后复发转移患者多见于合并有中高危因素，尤其未接受术后辅助治疗的病例。回顾目前文献，尚无确切证据显示MIS和ORH手术路径之间存在复发模式的差异。瑞典基于全国人口的大样本回顾性研究表明，早期子宫颈癌开腹手术和机器人辅助腹腔镜手术的长期生存率和复发模式差异均无统计学意义［23］。有研究发现，早期子宫颈癌患者中，高淋巴结阳性切除比率与疾病复发率增高有关，这种相关性在微创手术组更加明显［24］。但对于ⅠB1期复发模式，无论盆腔局部复发、远距离转移还是多部位复合型复发，文献结果表明开腹或微创手术路径并不改变ⅠB1期子宫颈癌复发部位［25］。另一项回顾性研究发现在ⅠB1期并切缘残留的复发患者中，微创手术组局部及远处复发平均分布；而开腹手术组主要是腹膜后淋巴结的复发［6］，但总体复发模式MIS组对比开腹手术组差异无统计学意义（P=0.35）：阴道切缘（16.7%比12.5%），盆腔（8.3%比0），单独淋巴结（16.7%比50%），腹腔（16.7%比0），超出腹腔范围（肝脏、肺部、骨；33.3%比12.5%），以及多位点复合型（8.3% 比25%）。有文献比较了手术医生初学阶段进行RRH和熟练阶段LRH进行的子宫颈癌患者术后的复发模式差异，随访发现，仅RRH组出现了腹膜转移，但两者总的复发模式比较差异无统计学意义［26］。在韩国妇科肿瘤学组研究（KGOG，1 028例）中，248例肿瘤直径<20 mm且未进行辅助治疗的患者，MIS入路（62例）与ORH入路（186例）相比，MIS入路的DFS较差，尤其是盆腔和血源性复发相对较高［18］，由此推测，肿瘤细胞暴露在腹腔是造成肿瘤复发转移的重要缺陷之一，可能造成复发模式差异。除淋巴转移外，目前文献尚缺乏单因素和多因素统计方法分析其他可能影响远距离扩散的危险因素，如肿瘤细胞分化或LVSI等，使得这些数据证据不足以解释MIS的复发模式差异。总之，有关子宫颈癌不同手术路径的复发模式比较的相关文献较少，尚需要更多的研究来确定手术路径可能改变复发模式的影响因素。此外，更深入理解子宫颈癌转移和复发模式的分子生物学特征，有助于在目前术后辅助放化疗模式基础上，结合其他手段进行治疗和预防。
防止肿瘤细胞溢出的保护性策略是改善子宫颈癌肿瘤预后的关键。由手术操作引起的肿瘤细胞溢出，与接受微创根治性子宫切除术的患者预后不良有关：包括举宫杯挤压摩擦和腹腔镜下切开阴道使肿瘤暴露于腹腔。一项欧洲进行的SUCCOR队列研究显示，MIS组的复发和死亡风险较高，举宫杯使用与患者较差的结局有关［27］。MIS子宫颈癌根治术的技术通常包括使用举宫器或举宫杯，这很可能违反上述原则。有学者提出了一种“无暴露无接触”的早期子宫颈癌完全腹腔镜下根治性子宫切除技术，不使用举宫器，切开阴道有保护性措施，有效防止肿瘤细胞溢出。在微创手术中避免使用举宫器或举宫杯，以及其他避免肿瘤细胞扩散的改进措施，可达到与开腹手术相似的结果［28］。同样，在进行了相应的类似改良措施后，对于局部晚期子宫颈癌ⅠB2~ⅡA2期患者行改良的LRH和ORH，两组的预后差异无统计学意义［29］。正如各种研究所示，仔细选择患者，标准化技术，经验丰富的妇科微创医生，采用“无肿瘤”概念进行手术应该是子宫颈癌手术的原则。克服CO2气腹可能产生的负面后果的解决方案，可以采用低压气腹配合腹壁抬升的措施（类似无气腹腹腔镜的方法），或者直接采用无气腹腔镜。阴道闭合，避免腹腔镜下切开阴道及袋装切除淋巴结的改进措施，可有效避免肿瘤细胞溢出。Kohler等［30］发表了389例早期子宫颈癌患者行LAVRH，采用了类似阴道袖口方法覆盖肿瘤的保护措施，患者生存结局与LACC试验中报告的开腹根治性子宫切除的肿瘤结局类似。梁志清团队的国内多中心研究也表明，改良LAVRH手术可提高MIS手术路径生存结局［31］，无气腹状态下经阴道切开离断可避免肿瘤细胞暴露及播散于腹腔。以上数据表明，MIS手术后的肿瘤复发风险与是否采取保护性措施有关，推行子宫颈癌微创手术过程中的“无肿瘤”概念势在必行。
针对LACC临床试验后开放及微创手术路径治疗子宫颈癌的争议，尚需更多前瞻性的临床研究对早期子宫颈癌ORH和MIS术后的DFS、OS和复发模式进行系统评估，期待研究结果可为早期子宫颈癌患者及其妇科肿瘤医生选择治疗策略提供更有说服力的证据信息。总之，这种争论的终结，需要高质量的证据来解释并指导临床实践，从而选择适宜患者，为患者提供最佳的治疗。未来，注重无瘤观念，推行手术的标准化，改善MIS手术路径患者的肿瘤结局是妇科医生努力的方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
