肾移植后期抗体介导的排斥反应（AMR）严重影响移植肾长期存活率，新生供者特异性抗体（dnDSA）是后期AMR的主要致病因素。为应对这一重要临床瓶颈，提高我国肾移植长期存活率，中国医药生物技术协会移植技术分会和上海市肾脏移植质量控制中心专家委员会组织相关专家参考国外最新进展，结合我国肾移植临床实际撰写了初稿，广泛征求国内本领域专家修改意见后统稿完成本共识。共识围绕降低dnDSA的产生风险以预防后期AMR、定期检测dnDSA并通过病理诊断及时发现后期AMR，以及后期AMR的治疗方法进行了论述，并给出了相关专家推荐意见。
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近几十年来，随着肾移植的短期存活率的显著改善，长期生存成为肾移植临床主攻方向，但成效并不显著。随着时间的推移，大多数受者表现出进行性的移植肾功能下降。这种现象与人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）特异性同种异体免疫识别和供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）介导的损伤密切相关［1］。
DSA 分为预存DSA（preformed DSA，pfDSA）和新生 DSA（de novo DSA，dnDSA）［2］。临床对比研究［3］发现，两者引起的抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）在诊断时间和预后结果方面有显著差异（诊断时间中位数分别为术后第85天和术后第1 437天，诊断后8年移植肾生存率分别为63%和34%）。同时，与pfDSA相比，dnDSA阳性受者蛋白尿增加，移植肾内诱导干扰素-γ、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞相关的转录表达增加。依据2019年国际移植学会专家共识［4］：肾移植30 d以内发生的AMR为早期AMR，主要由pfDSA引发，也可由记忆性B细胞再次接触相同抗原激活后快速新产生的DSA引发（目前尚未明确将其归为pfDSA还是dnDSA）；肾移植30 d后的AMR称为后期AMR，尽管pfDSA也可能参与介导后期AMR，但因为目前临床术前普遍筛查和规避pfDSA，同时有pfDSA的受者移植后经早期处理往往效果较好，所以大多后期AMR与dnDSA相关。近年来，后期AMR已被认为是移植肾丢失的主要原因［5］。
本共识是肾移植AMR系列共识的第三篇。《人类白细胞抗原致敏等待者肾移植专家共识》［1］对pfDSA引起的早期活动性AMR（active AMR，aAMR）进行了详述。由特异性记忆B细胞在移植后早期再次免疫应答新产生DSA并诱发aAMR的情况，其病理机制和处理方式与pfDSA的情况类似。本篇共识则主要讨论由dnDSA引起的后期AMR的预防、诊断和治疗，包括：降低dnDSA的产生风险以预防后期AMR，通过dnDSA的检测和病理诊断及时发现后期AMR，后期AMR的个体化综合治疗方法，并给出了专家共识意见。
dnDSA通常在肾移植术后1个月以后开始出现，术后1年内的发生率为5%~10%，5年内可增加至20%~30%。dnDSA与肾移植后期AMR密切相关，严重影响移植肾功能及其长期存活；研究还发现，dnDSA阳性的肾移植受者即使不发生AMR，其移植肾功能及长期存活也低于阴性受者［6, 7］。
dnDSA产生的免疫学机制包括：B细胞的活化、滤泡辅助性T（follicular helper T，Tfh）细胞的活化、两者间的相互作用、浆细胞分泌抗体等经典抗体产生步骤，并同时产生免疫记忆。产生抗体的风险因素主要来自两方面：移植肾的免疫原性以及受者免疫系统对同种异体抗原的反应。
1. 移植肾免疫原性，影响因素包括：（1）供受者HLA错配，HLAⅡ类错配在dnDSA的产生中被认为具有更为重要的作用；有研究提示，各位点HLA错配刺激产生dnDSA的数量、强度及持久性的排序为HLA-DRβ3/4/5>HLA-DQα1β1或HLA-DRβ1>Ⅰ类HLA。近年来HLA 功能表位（eplet）的错配数被证实与dnDSA的产生密切相关；（2）错配HLA抗原暴露：移植过程中经历的各种损伤包括供者维护期的损伤、器官的缺血再灌注损伤等刺激抗原表达并形成局部炎性环境，进一步促进了抗原的提呈和共刺激分子的表达；（3）自身HLAⅠ类分子的缺失：受者NK细胞还可以通过检测同种异体移植肾内皮细胞上自身HLAⅠ类分子的缺失（“缺失的自我”）来触发抗体非依赖性微血管炎症，从而放大DSA依赖性NK细胞活化，加重慢性AMR（chronic AMR，cAMR）。
2. 受者免疫系统反应能力，影响因素包括：（1）受者移植前免疫状态：如被既往感染等事件刺激而预存的记忆性免疫细胞能与供者抗原交叉反应。有研究还发现年轻受者更易产生dnDSA，可能与其较强的免疫反应能力有关。（2）移植后发生T细胞介导的排斥反应（T cell mediated rejection，TCMR）事件：发生过TCMR的肾移植受者更容易产生dnDSA，其机制可能与损伤后抗原暴露、T细胞辅助的B细胞激活有关。（3）免疫抑制强度：低免疫抑制剂暴露与dnDSA的产生密切相关，包括术前/术中诱导药物的种类及剂量、维持性免疫抑制剂的种类及剂量，尤其是钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的谷浓度绝对值。免疫抑制不足在临床上包括主动性及被动性两种情况，主动性免疫抑制不足往往与受者依从性差、CNI快代谢等有关；临床医生还应该注意被动免疫抑制剂减量时的dnDSA产生风险，包括受者发生感染、腹泻、骨髓抑制、BK病毒血症、肿瘤等情况。
预防dnDSA的产生是目前改善移植肾预后的重要手段。针对上述危险因素，可采取以下措施。
1. 术前措施：（1）优化配型：减少HLA（尤其是Ⅱ类抗原）错配来降低移植物免疫原性，eplet错配数相对于传统的抗原错配数能更准确地量化错配的程度［1］。（2）减轻损伤：尽量在供者器官维护、获取、转运等环节减少缺血再灌注损伤，通过供者维持期器官保护、缩短器官热/冷缺血时间、使用机械灌注保存运送器官等措施，减少损伤引起的供者抗原暴露。（3）风险分层：对肾移植受者免疫风险进行合理分层以指导免疫抑制的个体化治疗。参考之前的专家共识［2］，表1提出了一个简化的分层标准和相应的个体化免疫抑制方案建议。针对dnDSA风险，有研究提出根据DR和DQ位点单个等位基因的eplet错配数进行风险分层的建议［15］：低风险：HLA-DR错配eplet<7个且HLA-DQ错配eplet<9个；中风险：HLA-DR错配eplet≥7个且HLA-DQ错配eplet≤14个；或HLA-DR错配eplet 0~6个且HLA-DQ错配eplet 9~14个；高风险：HLA-DQ错配eplet≥15个。也有学者认为应该把年龄作为一项指标更全面评估受者的免疫反应性［16］，但具体标准尚无定论。
不同风险分层肾移植受者的推荐免疫抑制方案
不同风险分层肾移植受者的推荐免疫抑制方案
| 风险分层 | 术前状态 | 诱导方案 | CNI浓度（ng/ml）a |
|---|---|---|---|
| 高危 | ABO不相容，或DSA阳性 | 血浆置换+利妥昔单抗+ATG/巴利昔单抗 | 6~8 |
| 中危 | PRA阳性（非DSA），或HLA错配负荷高 | ATG | >5 |
| 低危 | PRA阴性，且HLA错配负荷低 | 巴利昔单抗或无抗体诱导 | >5 |
注：DSA为供者特异性抗体；PRA为群体反应抗体；HLA为人类白细胞抗原；ATG为兔抗胸腺细胞球蛋白；CNI为钙调磷酸酶抑制剂；a 1年后浓度，以他克莫司为例
2. 围手术期免疫诱导方案：目前常用的免疫抑制诱导药物主要包括3种，兔抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymus globulin，ATG）、巴利昔单抗及利妥昔单抗。ATG是从用人胸腺细胞免疫的兔血清中回收的多克隆IgG的混合物。其作用机制为抗体与受者T细胞表面抗原的相互作用，最终导致T淋巴细胞发生补体依赖的细胞毒作用、凋亡或无能。而同时，因为胸腺中也含有CD20+B细胞以及CD138+浆细胞，所以在体外实验中，ATG表现出部分诱导B细胞凋亡的作用。巴利昔单抗是针对白细胞介素（interleukin，IL）2受体α链（CD25）的单克隆抗体，可结合T细胞表面CD25从而干扰其活化，活化的B细胞表面同样有CD25分子的表达。在临床实践中，ATG及巴利昔单抗均无明确减少dnDSA的作用，但在免疫高危受者中使用ATG诱导，仍有益于移植肾预后。利妥昔单抗为CD20单克隆抗体，与受者B细胞表面的CD20抗原相互作用，导致细胞死亡。近期研究发现在应用利妥昔单抗行诱导治疗的ABO不相容肾移植受者中dnDSA的发生率较低，但在一项ABO相容肾移植的随机对照临床研究（randomized controlled trial，RCT）中并未发现其有减少dnDSA的作用。
总体而言，不同术前免疫药物诱导方案对于dnDSA的预防作用尚无明确证据，原则上受者免疫风险越高，则应选择免疫抑制作用越强的诱导方案。
3. 术后免疫抑制维持方案：肾移植术后常见的免疫抑制药物主要有CNI、抗代谢类药物、类固醇激素、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、共刺激信号通路抑制剂等。
（1）CNI：作用于钙调磷酸酶，从而抑制T细胞及B细胞的激活，研究证实CNI的暴露与dnDSA的产生密切相关，包括其种类、谷浓度、药物浓度变异率、代谢基因型。研究提示，使用环孢素的肾移植受者dnDSA的风险是他克莫司组的2.7倍，肾移植术后1年内他克莫司谷浓度>8 ng/ml，1年后维持在5 ng/ml以上有利于预防dnDSA的发生，药物浓度变异率大以及CYP3A5快代谢基因型均增加dnDSA风险。
（2）抗代谢类药物：包括硫唑嘌呤、霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）、咪唑立宾等，通过抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用。体外研究显示MPA具有抑制B细胞分化及浆细胞产生抗体的作用，但对已分化成熟的浆细胞无抑制作用。临床研究提示MPA对于dnDSA的预防作用尚无定论。
（3）类固醇激素：作为最早的免疫抑制药物，作用机制包括抑制巨噬细胞、抑制炎症因子转录和释放、诱导淋巴细胞包括B淋巴细胞凋亡等。体外实验具有抑制B细胞向浆细胞转化的作用，但几项活体肾移植研究均显示，在免疫维持治疗中停用类固醇激素并不增加dnDSA的风险。
（4）mTOR抑制剂：通过抑制T细胞增殖及细胞因子产生而发挥免疫抑制作用。有研究结果显示mTOR抑制剂的使用增加了dnDSA的产生，可能与其临床应用往往伴随CNI的减药或撤药相关。
（5）贝拉西普：作为新近临床应用的通过抑制CD28/CD80/86共刺激信号发挥作用的维持期免疫抑制剂，临床研究提示其可能具有减少dnDSA的作用。
对于肾移植受者，目前仍推荐CNI+MPA+类固醇激素的三联免疫抑制维持方案，同时CNI的药物浓度根据免疫风险分层适当调整。应当注意的是，受者术后的免疫状态是动态变化的，排斥、感染、妊娠、化疗等事件都会对免疫风险产生影响，维持治疗应随之调整。
推荐意见：
1. 移植物的免疫原性和受者免疫系统对移植物同种异体HLA抗原的反应是产生dnDSA的决定因素。
2. 目前预防dnDSA的产生，包括优化供受者HLA配型、减少移植肾缺血再灌注损伤和采用合理免疫抑制治疗是有效改善移植肾长期预后的重要手段。
3. 根据受者免疫风险分层合理制定免疫抑制方案，术前评估免疫风险高时宜选择强诱导方案。术后推荐CNI+MPA+类固醇激素的维持治疗方案，尽可能避免免疫抑制不足。
4. 当受者免疫状态受排斥、感染、妊娠、化疗、依从性差等事件的影响或已经出现dnDSA时，需要动态评估其免疫风险，并对免疫抑制剂的种类和剂量进行调整。
根据2019年修正的Banff诊断标准，循环中存在DSA是诊断移植肾AMR的必要条件之一［17］。因此，肾移植术后受者体内DSA的定期检测分析，为临床早期诊断AMR提供客观的参考依据。
1. 检测意义：在移植后通过程序化定期检测，可以及早地发现dnDSA的产生，以评估免疫抑制是否不足，预测AMR发生的风险，并为临床及时干预提供参考。
2. DSA的临床检测方法和频率：检测频率可根据受者发生AMR的风险来制定，连续的检测结果比单一时间点的结果更能反映体内免疫状态，是提早发现排斥反应的关键。对于初次移植的非致敏受者，检测可首选HLA抗体初筛试验，初筛试验阳性者利用单抗原微珠（single antigen beads，SAB）方法继续进行HLAⅠ类和Ⅱ类抗体确定试验。由于HLA抗体初筛和确定试验的检测原理和灵敏度不同，建议具有致敏高危因素（输血史、多次妊娠史、移植史、自身免疫病史等）的移植受者，直接进行SAB检测。HLA抗体确定后，特异性HLA抗体结果与供者HLA基因型进行比对，即可间接判断受者体内是否具有DSA。DSA的检测频率一般视移植受者HLA抗体和DSA的状态和水平而定，临床医生根据实际情况调整，建议如下。
（1）所有受者：移植当天，手术前留取血样复查HLA抗体。
（2）移植前HLA抗体阴性的受者：建议检测DSA的时间为移植后1、3、6、12个月，而后每半年或1年1次。若出现HLA抗体阳性而DSA阴性，则DSA检测频率按照移植前HLA抗体阳性DSA阴性的受者的方案进行。
（3）移植前HLA抗体阳性DSA阴性的受者：根据HLA抗体水平缩短检测间隔时间，术后2周及每个月检测1次，半年或1年后视情况调整。
（4）移植前DSA阳性的受者：关键检测时段为术后8周以内。DSA 平均荧光强度（mean fluorescence intensity，MFI）值强阳（>10 000）时，非必须情况下不进行供受者间的配对移植，若必须移植，则需进行脱敏治疗，治疗后检测DSA水平，视抗体水平评估治疗效果，调整治疗方案。DSA MFI值阳性（3 000~10 000）且交叉反应阴性时，建议移植后3~7 d即检测DSA水平，视抗体水平决定或调整脱敏治疗方案。DSA MFI值弱阳（500~3 000）时，建议DSA每1~2周检测一次。术后8周以后每2~4周检测一次，半年后视情况调整。
（5）特殊受者：如突然少尿或无尿受者、术前HLA抗体阴性但有过敏性疾病或自身免疫病家族史、有多次输血史或移植史等高危因素的受者、激素冲击治疗效果不佳的受者等，DSA具体检测频率视受者情况和治疗需要而定。
对于经活检病理学诊断证实为aAMR，但SAB提示DSA阴性的受者，可考虑筛查非HLA抗体。
肾移植术后移植物病理活检包括指征性活检（indication biopsy，IB）和程序性活检（protocol biopsy，PB）。移植肾IB适用于所有移植肾功能减退时的明确诊断，即移植肾出现功能减退时［包括移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、血清肌酐显著升高和新发蛋白尿］，均应及时采取移植肾活检和病理诊断。即使临床表现高度提示某种并发症可能，如在免疫抑制剂减量或漏服情况下高度怀疑急性排斥反应，仍然需要IB来明确诊断以及提供排斥反应的类型及其程度分级以指导治疗。虽然一些非侵入性生物标志物如DSA和尿趋化因子的检测可能会协助诊断，但它们通常只有疾病诊断的预测价值，尚无法取代病理活检来确定移植肾功能障碍的原因［18, 19, 20］。移植肾PB根据预先确定的移植后时间点对移植肾脏进行有计划的病理活检。考虑进行IB时，移植肾功能指标没有特定的阈值，而PB通常是在移植肾功能指标正常时依照既定时间实施活检。
基于Banff 2019移植肾活检诊断及分类标准［17］（以下简称“Banff标准”），AMR分为三种类型：aAMR、慢性活动性AMR（chronic active AMR，caAMR）、cAMR。
1. aAMR：诊断需满足以下3项标准。
（1）移植物损伤的组织病理学证据，需具备以下病变中的1项或多项：①微血管炎症（micro vascular inflammation，MVI），aAMR在移植肾中的主要组织病理学表现是以肾小球炎（g）和肾小管周围毛细血管炎（ptc）为代表的MVI，其中Banff评分中需g>0和/或ptc>0（即g+ptc>0），除外复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性TCMR、临界性变化或感染，单独的ptc≥1不足以诊断MVI，必须具备肾小球炎计分g1。②动脉内膜炎或透壁性动脉炎（V>0）。③排除了其他原因的急性血栓性微血管（thrombotic microangiopathy，TMA）病变。④排除了其他明显诱因的急性肾小管损伤。
（2）抗体与血管内皮细胞相互作用的组织学证据，包括以下表现中的1项或多项：①肾小管周毛细血管内皮的线性C4d染色阳性（冷冻切片免疫荧光染色计分C4d 2或C4d 3，或石蜡切片免疫组织化学染色计分C4d>0）。②至少有中度的MVI［（g+ptc）≥2］，除外复发性或新发性肾小球肾炎。如果存在急性TCMR、临界性变化或感染，单独的ptc≥2不足以诊断中度MVI，需具备肾小球炎症计分g≥1。③活检组织中可检测到与AMR强烈相关的内皮细胞损伤的基因转录表达增强。
（3）存在DSA的血清学证据（抗HLA或其他抗原）。
上述标准（2）中提到的C4d染色或基因转录表达增强可以替代DSA；无论标准（1）和（2）是否符合，均强烈建议进行DSA检测，包括检测非HLA抗体（如果HLA抗体检测为阴性）。
2. caAMR：诊断需具备以下3项标准：（1）慢性组织损伤的病理形态学表现，包括下列的1项或多项：①慢性移植肾肾小球病（cg>0），必须借助电镜观察到的肾小球毛细血管基底膜出现双轨征（cg1a），无慢性血栓性微血管病或慢性复发性/新发性肾小球肾炎的证据；②电镜诊断有显著的肾小管周毛细血管基膜多层化（ptcml1）。③新近形成的动脉内膜纤维性增厚即慢性移植肾动脉血管病，并除外其他因素所致；在无TCMR及其相应病变的情况下，纤维增生的动脉内膜中仍可见炎性细胞浸润，有助于诊断caAMR，但不是必需条件。
（2）与上述aAMR的诊断标准2相同。
（3）与上述aAMR的诊断标准3相同。无论标准1和2是否符合，均强烈建议进行全面的DSA检测。
3. cAMR（非活动性）：移植肾肾小球病（cg>0）或显著的肾小管周毛细血管基膜多层化（ptcml1）；伴有目前或先前可检测到了DSA，但目前已经没有MVI或C4d等aAMR的病理表现，以及未能检测到内皮细胞损伤的基因转录表达；之前的穿刺活检中曾经诊断过活动性或者caAMR。实则其为AMR慢性损伤的终末阶段。
另外，无排斥反应证据的C4d染色的诊断必须具有以下所有4项标准［18］：（1）肾小管周毛细血管线性C4d染色阳性（冷冻切片免疫荧光染色计分C4d 2或C4d3或石蜡切片免疫组织化学染色计分C4d>0）。（2）不满足活动性或慢性活动性抗体介导性排斥反应中的标准1。（3）活动性或慢性活动性抗体介导性排斥反应的标准2中无AMR的分子学证据。（4）无急性或慢性活动性TCMR或临界性改变。
需要注意的是，基于活检的组织病理特征的分类模式过度简化了AMR的复杂性，现实临床AMR经常是一个慢性进行性的疾病过程。这一慢性过程从DSA的产生开始。DSA可以引起（也可能不导致）活动性的AMR及其组织病理学特征，通常包括MVI但也可以不仅限于MVI病变。活检发现的活动性尤其是caAMR病变，提示其病变的持续进展性。应该通过及时的活检病理学诊断，并依据更新的2019年Banff标准中相应病变的评分予以程度分级，确定其活动性病变的准确程度，进而予以针对性的积极治疗。
因此，除了IB和PB，对于一些特定受者推荐开展监视性活检，包括：（1）在定期监测中出现DSA水平升高而移植肾功能尚未出现异常时，及时活检以早期诊断亚临床AMR并与其他并发症因素相鉴别。临床研究发现，对术后产生dnDSA而尚未出现肾功能减退的受者进行的移植物活检病理观察中，41.4%的受者诊断为亚临床AMR［21］。对于肾脏移植术后dnDSA MFI>3 000或上升>25%，尤其是HLA DR/DQ抗体或C1q阳性的受者，建议进行移植肾活检病理学诊断，明确是否存在AMR。（2）在AMR的治疗过程中，短期计划性地连续活检，以阶段性的动态观察治疗疗效及转归，及时指导调整治疗方案，避免最终进展为慢性病变。
总之，建议在临床活检适应证允许的情况下，对于DSA阳性或已有AMR表现的受者，原则上应及时（必要时多次）活检，充分借助活检病理学诊断，准确判断其活动性病变和慢性病变的量化评分和动态变化，藉此与临床相结合评估预后并制订综合治疗方案，及时阻断病变进展，有效预防其由可逆的、活动性病变进展为包括慢性移植肾肾小球病等在内的AMR慢性病变，以及由其导致的进行性移植肾功能不全甚至移植肾失功。这是aAMR和caAMR病理诊断和治疗的核心。
推荐意见：
1. 在移植后通过有规律的、定期DSA检测，可以及早发现DSA的产生，是预测受者发生AMR的关键。
2. DSA的临床检测频率可根据受者发生AMR的危险性来制定，一系列序贯检测结果比单一结果更有临床参考意义。
3. 移植肾出现功能减退时均应及时采取移植肾穿刺活检及病理学诊断。移植肾活检是明确诊断AMR及其类型，以及予以病变程度分级的主要途径，并需要结合DSA检测结果予以综合诊断。
4. 移植肾AMR的病理学诊断，推荐在穿刺活检的基础上，依据2019年Banff标准予以明确诊断、病变分类及程度分级，即移植肾AMR分为aAMR、caAMR和cAMR三个类型。在常规病理的基础上推荐增加电镜检查，以便协助诊断以内皮细胞损伤为表现或TMA为特征的aAMR、以肾小球毛细血管袢基底膜双轨征改变和肾小管管周毛细血管基膜多层化为特征的慢性移植肾肾小球病即caAMR。
5. AMR是一个慢性进行性的疾病过程。藉此，不仅推荐及时借助指征性活检，而且也推荐采用监视性活检，以早期发现和诊断亚临床AMR，明确诊断aAMR或caAMR，动态观察治疗疗效及转归，积极采取针对性的治疗并及时调整，避免最终进展为慢性病变。
后期AMR临床往往表现为进展缓慢的疾病过程：起初表现为轻度肌酐清除率下降，少量蛋白尿，晚期出现移植肾功能减退、蛋白尿增多，直至移植肾失功［22, 23］，同时其移植肾肾小球病等组织学改变逐渐进展。病理可诊断为aAMR、caAMR和cAMR，caAMR最为多见。caAMR是后期AMR形态学病变从aAMR发展到cAMR的中间阶段。在caAMR的受者中多见Ⅱ类DSA阳性，亚型主要为非补体结合的IgG2和IgG4［7］，其病理作用可不依赖于补体激活。因此，消除Ⅰ类DSA（特别是IgG1和IgG3亚类）或阻断补体的治疗策略［24, 25］对caAMR可能不太有效。迄今为止，还没有治疗方法被一致性的临床数据证明对caAMR有效，各中心大多根据受者的不同病情给予个体化治疗，主要包括以下三个方面。
TCMR是dnDSA形成的预测因素，在细胞性排斥期间的肾脏微循环炎症可能促进dnDSA的产生［26］。后期AMR常合并TCMR［27, 28］，可予以激素冲击治疗。TCMR活动明显时可予以T细胞清除剂治疗，宜采用小剂量方案，同时不用或减少类固醇激素冲击剂量，并且尽量避免联合使用B细胞清除剂。
有效的Tfh细胞抑制对于防止dnDSA的产生至关重要。CNI可不同程度地抑制Tfh细胞所依赖的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T，NFAT）信号，抑制B细胞分化为产生抗体的浆细胞［29］。有报道使用环孢素的dnDSA发生率是他克莫司的2.7倍，表明其对Tfh细胞的抑制作用比他克莫司弱［30］。西罗莫司是一种mTOR抑制剂，可能比他克莫司更有效地抑制循环Tfh细胞的数量，但临床发现使用西罗莫司时比他克莫司更可能出现dnDSA［29］。尽管传统的免疫抑制剂和正规的免疫抑制维持治疗不能完全避免排斥反应，不依从或减少免疫抑制剂而导致的免疫抑制不足仍是caAMR的主要原因。因此，优化基线免疫抑制和加强受者随诊健康教育，提高服药依从性是减缓和阻止caAMR病程发展的必要举措。
虽然caAMR的慢性组织病理学改变难以经过治疗发生逆转，但对于以活动性病变为主的受者采取一些治疗aAMR的手段，可以控制急性病变，减缓慢性病变的进展。方法主要围绕清除循环DSA和减少DSA的产生两个方面。尽管临床证据等级较弱，仍推荐将血浆置换和静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）作为aAMR的标准基础治疗。每个中心可以根据各自的经验，在此基础上增加一些其他的手段［31］。
1. 血浆置换联合IVIG：目前临床应用最为广泛的治疗AMR的基础方案。免疫吸附和双重血浆滤过是可以替换血浆置换的治疗方式。可以血浆置换3~5次，每次间隔1~2 d，复查HLA抗体和DSA，判断血浆置换效果。如抗体出现明显下降，可增加血浆置换次数。如抗体下降不明显，可推断抗体滴度过高，检测时出现过饱和现象，继续行血浆置换治疗较难达到治疗目标。每次血浆置换后予以小剂量IVIG 100 mg/kg补充。血浆置换全疗程结束后予以大剂量IVIG，可采用0.4 g·kg-1·d-1连续3~5 d。
2. B淋巴细胞清除剂：可给予一剂利妥昔单抗200~500 mg，使用前必须权衡感染与AMR的相对风险。如与血浆置换/IVIG的方案联合，需要注意治疗的先后时间安排，避免在单抗使用后的短时间内进行血浆置换［24］。注意预防感染，复方磺胺甲噁唑和更昔洛韦或缬更昔洛韦可预防使用。注意监测受者B淋巴细胞及整体免疫状态的变化。
3. 蛋白酶体抑制剂：如caAMR以活动性表现为主，经TCMR治疗和血浆置换联合IVIG后，移植肾功能仍表现出快速减退，可按照单次剂量1.3 mg/m2，在第1、4、8、11天皮下或静脉注射硼替佐米。如效果不佳，不推荐进行第二个疗程治疗。
现有的临床研究并未表明利妥昔单抗［25，32］和硼替佐米［33］在caAMR中的疗效。最近有三类单抗药物在探索应用中显示了一定的效果［34］，分别为IL-6阻滞剂［35］，包括托珠单抗［36, 37］（tocilizumab）或克拉扎珠单抗［38］（clazakizumab），共刺激信号B7阻断剂贝拉西普［39, 40］（belatacept），以及抗CD38单抗达雷木单抗（daratumumab）［41, 42, 43, 44］。这些药物在早期的临床试验中显示具有降低DSA、稳定MVI或慢性病变、降低排斥相关的基因表达或改善估算肾小球滤过率（eGFR）的作用。
包括对受者血压、血糖和血脂等多方面的医疗管理。如受者存在大量蛋白尿，可采用血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物控制血压和减少尿蛋白，采用受者可耐受的剂量。一些中成药如雷公藤制剂、双白片、黄葵胶囊以及川芎、丹参制剂等在部分受者有助于控制蛋白尿和血肌酐升高。
后期AMR的肾移植受者病情多样，DSA的抗体强度、移植肾病变的慢性化程度和受者的身体状态各不相同，而DSA针对性治疗的费用昂贵、疗效不确定，且增加感染风险。因此应该对每位受者进行具体分析，全面衡量，充分告知并知情同意。选择DSA针对性治疗的受者在治疗后应予以密切随诊，医患配合，减少并发症。对于部分经活检病理学诊断和临床检查证实为显著cAMR病变的受者，优化基础免疫抑制方案和支持治疗而不进行DSA针对性治疗，也是合理的选择。
推荐意见：
1. caAMR是后期AMR的主要病理表现类型。还没有一种治疗方法获得一致性的临床数据证明其对caAMR有效，推荐根据受者的不同病情给予个体化治疗，主要包括以下三个方面：（1）优化免疫抑制方案：稳定基线免疫抑制，必要时对混合的TCMR针对性治疗。（2）DSA针对性治疗：包括清除循环DSA和减少DSA的产生。推荐将血浆置换和IVIG作为标准基础治疗。每个中心可以根据经验，在此基础上增加一些其他的手段。（3）支持治疗：包括血压、血糖和血脂等管理和控制蛋白尿。
2. 探索性临床研究显示IL-6阻滞剂，共刺激信号B7阻断剂，以及抗CD38单抗可能对caAMR有效，实际疗效还需进一步的临床数据验证。
3. 治疗前应该对每例caAMR受者全面衡量，充分知情同意。治疗后应密切随诊，减少并发症。对部分经活检病理学诊断和临床检查证实为显著cAMR病变的受者而言，不进行DSA针对性治疗也是合理的选择。
“夫风生于地，起于青萍之末”。虽然caAMR造成的移植肾丢失一般都发生移植数年之后，但其缘起可以上溯至移植之初的配型不佳和免疫抑制相对不足。其后如果随访过程中疏于定期检测和及时治疗，dnDSA就可能从无到有由少到多，AMR肾组织损伤则从活动性病变逐渐演变到慢性病变，处理难度不断增加，治疗效果越来越差。因此，为避免演进至不良结局，对caAMR应从源头预防，及时检测发现dnDSA，尽早病理诊断并给予合理治疗。同时，还应兼顾影响移植肾长期存活的其他重要因素，包括病毒感染［45, 46］和原发肾病复发［47］，努力提高移植肾长期存活率，造福广大肾脏衰竭患者。
共识编写委员会名单
共识专家组（按姓名汉语拼音排序）：陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；蔡俊超（苏州才博医学研究所）；董建辉（广西医科大学第二附属医院）；董震（青岛大学附属医院）；范昱（厦门大学附属翔安医院）；付迎欣（深圳市第三人民医院）；何军（苏州大学附属第一医院）；韩澍（海军军医大学附属长征医院）；李新长（江西省人民医院）；廖贵益（安徽医科大学第一附属医院）；林俊（首都医科大学附属北京友谊医院）；林涛（四川大学华西医院）；刘龙山（中山大学附属第一医院）；刘锋（湖北省人民医院东院）；邱建新（上海第一人民医院）；戎瑞明（复旦大学附属中山医院）；尚文俊（郑州大学第一附属医院）；寿张飞［树兰（杭州）医院］；眭维国（桂林医学院附属医院）；田普训（西安交通大学第一附属医院）；吴雄飞（湖北省人民医院东院）；袁晓鹏（深圳市第三人民医院）；周佩军（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；朱有华（海军军医大学附属长海医院）；朱同玉（复旦大学附属中山医院）；曾凡军（山西白求恩医院）；曾力（海军军医大学附属长海医院）；张更（空军军医大学附属西京医院）；张明（上海交通大学附属仁济医院）；张明（复旦大学附属华山医院）郑瑾（西安交通大学第一附属医院）
执笔专家（按章节顺序）：崔瑜（浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心）；肖漓（解放军总医院第八医学中心）；郭晖（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；傅茜（中山大学附属第一医院）
海军军医大学附属长海医院器官移植中心陈慧俊为本共识做了大量文字整理工作
所有作者均声明不存在利益冲突
