临床研究
建立结直肠进展性腺瘤发生风险的预测模型
中华医学杂志, 2022,102(26) : 2018-2025. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211212-02764
摘要
目的

通过分析结直肠进展性腺瘤(AA)发生的危险因素,构建预测结直肠AA发生风险的列线图模型。

方法

回顾性收集2017年1月至2020年12月在南京医科大学第一附属医院行首次结肠镜检查并病理证实为结直肠息肉的患者临床资料,将整个队列随机分成训练集和验证集(7∶3)。通过单因素和多因素logistic回归分析结直肠AA发生的危险因素,并基于以上因素构建列线图模型。运用验证集进行模型内部验证,通过受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)评价模型的区分度,Calibration校准曲线评估模型预测概率与实际结果的一致性,决策分析曲线(DCA)评估模型的临床有效性。

结果

共有1 936例结直肠息肉患者纳入分析,其中1 356例患者纳入训练集(男840例、女516例),580例患者纳入验证集(男379例、女201例),年龄分别为(57.4±9.8)和(57.6±9.7)岁;其中无AA患者1 502例(77.6%)、有AA患者434例[22.4%,其中1~9 mm 73例(16.8%)、>9~<20 mm 271例(62.5%)、≥20 mm 90例(20.7%)]。回归分析发现,年龄[OR=1.018,95%可置信区间(CI):1.003~1.033]、脂肪肝(OR=1.870,95%CI:1.274~2.744)、低密度脂蛋白(LDL)(OR=1.378,95%CI:1.159~1.637)、粪便隐血试验(FOBT)(OR=2.597,95%CI:1.857~3.631)、息肉部位[近端(OR=2.869,95%CI:1.727~4.764)、远端(OR=2.791,95%CI:1.721~4.527)]与结直肠AA发生有关。该模型的AUC在训练集和验证集分别为0.664(95%CI:0.630~0.698)、0.640(95%CI:0.587~0.693),Calibration校准曲线表明预测和实际风险一致性良好,Hosmer-Lemeshow(H-L)检验P值在训练集和验证集分别为0.830、0.150,DCA表明该列线图具有临床应用价值。

结论

基于年龄、脂肪肝、LDL、FOBT、息肉部位这5个预测因素构建的列线图模型有助于预测结直肠息肉患者发生AA的风险,从而实现针对高危人群进行结直肠癌精准分层筛查策略。

引用本文: 陈哲, 殷旻皓, 韩旭, 等.  建立结直肠进展性腺瘤发生风险的预测模型 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(26) : 2018-2025. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211212-02764.
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结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球发病率居第3位、死亡率高居第2位的恶性消化道肿瘤。2020年我国CRC新发病例约55万例,死亡病例约28万例,已成为我国第5大癌症相关死亡病因1。结直肠腺瘤性息肉,尤其进展性腺瘤(advanced adenoma,AA),是CRC的重要癌前病变。AA被定义为至少具有以下特征之一:腺瘤最大直径≥10 mm、具有绒毛状或管状绒毛状结构、具有高级别上皮内瘤变2。目前研究大多认为:AA增加罹患CRC以及死亡风险,而低风险腺瘤与无腺瘤患者罹患CRC及死亡率差异无统计学意义3, 4, 5。既往研究表明,AA发生的相关危险因素主要包括高龄、男性、高体质指数(bogy mass index,BMI)、CRC家族史、吸烟、饮酒、合并糖尿病、高血压、高脂血症、非酒精性脂肪肝、高摄入红肉、体育锻炼少等6, 7, 8, 9。因此,本研究通过分析结直肠AA发生的危险因素,构建预测结直肠AA发生风险的列线图模型,以便早期明确结直肠息肉患者发生AA的相对风险,为指导更有效的CRC筛查策略提供简便、客观的临床决策支持工具,有利于实现CRC的个性化精准医疗。

对象与方法
一、研究对象

回顾性选取2017年1月至2020年12月于南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)首次行结肠镜检查的无症状受检者作为研究对象。纳入标准为:(1)年龄为30~75岁,男女不限;(2)术后结肠镜活检组织病理证实为结直肠息肉;(3)临床病历资料齐全。排除标准:(1)既往有结直肠疾病史(息肉、肿瘤、炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病等);(2)既往接受肠道切除手术者;(3)肠道准备不充分及结肠镜未探及回盲瓣者;(4)临床资料收集不完善者。本研究回顾性诊断试验,经江苏省人民医院伦理委员会批准(2021-SR-365)。

二、收集资料

收集临床资料包括:性别、年龄、BMI、CRC家族史(一级亲属患CRC史,包括父母和兄弟姐妹),个人史:吸烟史(从不吸烟、过去吸烟、已戒烟、现在吸烟),饮酒史(从不饮酒、过去饮酒、已戒酒、现在饮酒),非甾体类抗炎药(NSAIDs)服用史:>1次/周,既往史:糖尿病、高血压、脂肪肝(肝脏超声检查或腹部CT证实),幽门螺杆菌(helicobacter pyloriHp)感染史,胆囊疾病史:胆囊息肉、胆囊结石、胆囊切除史,生化指标:血钙、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL),粪便隐血试验(fecal occult blood test,FOBT)共18个因素。

收集结直肠息肉生物学特征,有多发息肉时选择息肉直径最大、绒毛状结构最多、上皮内瘤变程度最严重进行分析。息肉大小分为1~9 mm、>9~<20 mm、≥20 mm,数目分为1~2个、≥3个,部位包括近端结肠(盲肠、升结肠、肝曲、横结肠)、远端结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠)、近远端均有。检出的息肉均根据病变特征选择内镜下手术切除方式,包括圈套、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)。

三、研究方法

将患者分为2个组:有进展性腺瘤组(只包括进展性腺瘤)、无进展性腺瘤组(包括非进展性腺瘤和增生性息肉)。通过收集各组患者的一般临床资料和息肉基本特征,进行比较分析,建立预测结直肠息肉患者发生AA风险的预测模型,并进行内部验证,以评价模型的区分度、校准度及临床有效性。

四、统计学处理

采用SPSS 26.0和R4.0.3软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示,两组间比较采用t检验;计数资料以例数(%)表示,两组间比较采用χ²检验;通过单因素分析筛选影响结直肠进展性腺瘤发生的潜在危险因素,并将有意义的危险因素(P<0.2)纳入多因素logistic回归分析,计算比值比(odds ratio,OR)值及其95%可信区间(confidence interval,CI),以评估影响结直肠AA发生的危险因素。基于以上危险因素,应用R软件中的rms程序包,构建预测结直肠AA发生风险的列线图。采用验证集对列线图进行内部验证,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under the curve,AUC)评估列线图的区分度,Hosmer-Lemeshow(H-L)检验和Calibration校准曲线评估其校准度,临床决策曲线(decision analysis curve,DCA)基于连续的风险阈值(x轴)和使用该模型对患者进行风险分层的净收益(y轴)评估其应用价值。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果
一、结直肠息肉的基本特征

在1 936例结直肠息肉患者中,AA患者有434例(22.4%),其中1~9 mm 73例(16.8%)、>9~<20 mm 271例(62.5%)、≥20 mm 90例(20.7%)。非AA患者有682例(35.2%),均为1~9 mm。增生性息肉患者有820例(42.4%)(表1)。结直肠息肉多分布在远端结肠,绝大多数AA直径为10~19 mm,非AA和增生性息肉直径大部分为1~9 mm。AA中管状绒毛状腺瘤占了60.6%,大多数AA和非AA均合并存在增生性息肉(59%~68%),3组息肉内镜下切除方式大部分为EMR(表1)。

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表1

结直肠息肉患者的基本临床特征[例(%)]

表1

结直肠息肉患者的基本临床特征[例(%)]

临床特征

进展性腺瘤组

n=434)

非进展性腺

瘤组(n=682)

增生性息肉组

n=820)

息肉大小(mm)
1~973(16.8)682(100)739(90.1)
>9~<20271(62.5)0(0)74(9.0)
≥2090(20.7)0(0)7(0.9)
息肉数目(个)
1~2393(90.6)638(93.5)291(35.5)
≥341(9.4)44(6.5)529(64.5)
息肉部位
近端136(31.3)313(45.9)141(17.2)
远端258(59.5)352(51.6)422(51.5)
近远端均有40(9.2)17(2.5)257(31.3)
切除方式
圈套3(0.7)117(17.1)362(44.1)
EMR372(85.7)555(81.4)437(53.3)
ESD59(13.6)10(1.5)21(2.6)
组织学分类
管状171(39.4)682(100)
管状绒毛状263(60.6)0(0)
绒毛状0(0)0(0)
上皮内瘤变程度
低级别301(69.4)682(70.6)
高级别133(30.6)0(0)
合并增生性息肉
176(40.6)216(31.7)
258(59.4)466(68.3)

注:EMR为内镜下黏膜切除术;ESD为内镜黏膜下剥离术

二、受检者的一般临床资料

在1 936例结直肠息肉患者中,其中有1 356例患者纳入训练集(男840例、女516例),患者年龄30~75岁,年龄(57.4±9.8)岁;580例患者纳入验证集(男379例、女201例),患者年龄30~75岁,年龄(57.6±9.7)岁;两队列患者的临床基线特征比较见表2,差异均无统计学意义(P>0.05)。训练集与验证集受检者分别有291例(21.5%)和143例(24.7%)AA患者。

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表2

训练集与验证集受检者的一般临床资料比较

表2

训练集与验证集受检者的一般临床资料比较

项目

训练集

n=1 356)

验证集

n=580)

χ2/

Z

Pa
性别[例(%)]2.010.156
516(38.1)201(34.7)
840(61.9)379(65.3)
年龄(x¯±s,岁)57.41±9.8357.63±9.700.370.715
BMI(x¯±s,kg/m224.05±3.1024.54±3.103.110.202
息肉部位[例(%)]0.180.915
近端411(30.3)179(30.9)
远端727(53.6)305(52.6)
近远端均有218(16.1)96(16.6)
吸烟史[例(%)]1.360.507
从未1 023(75.4)426(73.4)
以前81(6.0)42(7.2)
现在252(18.6)112(19.3)
饮酒史[例(%)]0.590.745
从未1 065(78.5)449(77.4)
以前110(8.1)46(7.9)
现在181(13.3)85(14.7)
CRC家族史[例(%)]0.610.436
1 299(95.8)560(96.6)
57(4.2)20(3.4)
NSAIDS服用史[例(%)]1.970.160
1 287(94.9)559(96.4)
69(5.1)21(3.6)
糖尿病[例(%)]1.620.204
1 234(91.0)538(92.8)
122(9.0)42(7.2)
高血压[例(%)]0.100.750
952(70.2)403(69.5)
404(29.8)177(30.5)
脂肪肝[例(%)]3.640.056
1 206(88.9)498(85.9)
150(11.1)82(14.1)
Hp感染史[例(%)]0.300.584
1 270(93.7)547(94.3)
86(6.3)33(5.7)
胆囊疾病史[例(%)]0.580.447
1 146(84.5)498(85.9)
210(15.5)82(14.1)
血钙(x¯±s,mmol/L)2.28±0.152.28±0.140.830.406
TC(x¯±s,mmol/L)4.84±1.014.80±0.970.620.538
TG(x¯±s,mmol/L)1.59±1.001.67±1.180.790.432
HDL(x¯±s,mmol/L)1.19±0.291.19±0.290.100.922
LDL(x¯±s,mmol/L)3.00±0.772.94±0.701.340.182
FOBT[例(%)]0.330.567
阴性1 157(85.3)489(84.3)
阳性199(14.7)91(15.7)

注:a连续性变量用Mann-Whitney秩和检验进行分析,分类变量用χ²检验进行分析。BMI为体质指数;CRC为结直肠癌;NSAIDs为非甾体类抗炎药;Hp为幽门螺杆菌;TC为总胆固醇;TG为甘油三酯;HDL为高密度脂蛋白;LDL为低密度脂蛋白;FOBT为粪便隐血试验

三、结直肠进展性腺瘤发生风险的单因素及多因素分析

在训练集中,通过单因素分析结果显示,两组患者的息肉部位[无AA组近端结肠313例(29.4%)、远端结肠556例(52.2%)、近远端均有196例(16.4%),有AA组近端结肠98例(33.7%)、远端结肠171例(58.8%)、近远端均有22例(7.6%)]、高血压、脂肪肝、LDL、FOBT差异均有统计学意义(χ²=19.94、4.90、12.57、3.69、34.22,均P<0.05)(表3)。而无AA组与有AA组比较性别、年龄[(57.2±10.0)岁与(58.2±9.2)岁]、BMI[(24.04±3.09)kg/m2与(24.09±3.1)kg/m2]、吸烟史、饮酒史、CRC家族史、NSAIDS服用史、糖尿病、Hp感染史、胆囊疾病史、血钙、TC、TG、HDL差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。将上述单因素分析筛选出的有意义变量(P<0.2)纳入多因素logistic回归分析中,结果发现:年龄(OR=1.018,95%CI:1.003~1.033)、脂肪肝(OR=1.870,95%CI:1.274~2.744)、LDL(OR=1.378,95%CI:1.159~1.637)、FOBT(OR=2.597,95%CI:1.857~3.631)、息肉部位(近端OR=2.869,95%CI:1.727~4.764、远端OR=2.791,95%CI:1.721~4.527)是结直肠AA发生风险的预测因素(表4)。

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表3

基于训练集的结直肠进展性腺瘤预测因素的单因素分析

表3

基于训练集的结直肠进展性腺瘤预测因素的单因素分析

项目

无进展性

腺瘤组

n=1 065)

有进展性

腺瘤组

n=291)

χ2/tP
性别[例(%)]3.500.061
419(39.3)97(33.3)
646(60.7)194(66.7)
息肉部位[例(%)]19.940.001
近端313(29.4)98(33.7)
远端556(52.2)171(58.8)
近远端均有196(18.4)22(7.6)
吸烟史[例(%)]3.460.177
从未814(76.4)209(71.8)
以前64(6.0)17(5.8)
现在187(17.6)65(22.3)
饮酒史[例(%)]1.680.432
从未840(78.9)225(77.3)
以前89(8.4)21(7.2)
现在136(12.8)45(15.5)
CRC家族史[例(%)]1.140.287
1 017(95.5)282(96.9)
48(4.5)9(3.1)
NSAIDS服用史[例(%)]2.090.148
1 006(94.5)281(96.6)
59(5.5)10(3.4)
糖尿病[例(%)]0.040.850
970(91.1)264(90.7)
95(8.9)27(9.3)
高血压[例(%)]4.900.027
763(71.6)189(64.9)
302(28.4)102(35.1)
脂肪肝[例(%)]12.570.001
964(90.5)242(83.2)
101(9.5)49(16.8)
Hp感染史[例(%)]1.520.217
1 002(94.1)268(92.1)
63(5.9)23(7.9)
胆囊疾病史[例(%)]0.550.457
896(84.1)250(85.9)
169(15.9)41(14.1)
血钙(x¯±s,mmol/L)2.29±0.132.28±0.200.550.583
TC(x¯±s,mmol/L)4.83±1.004.87±1.030.620.537
TG(x¯±s,mmol/L)1.60±1.011.54±0.960.900.367
HDL(x¯±s,mmol/L)1.19±0.291.20±0.300.320.752
LDL(x¯±s,mmol/L)2.96±0.763.14±0.793.690.001
FOBT[例(%)]34.220.001
阴性940(88.3)217(74.6)
阳性125(11.7)74(25.4)

注:CRC为结直肠癌;NSAIDs为非甾体类抗炎药;Hp为幽门螺杆菌;TC为总胆固醇;TG为甘油三酯;HDL为高密度脂蛋白;LDL为低密度脂蛋白;FOBT为粪便隐血试验

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表4

基于训练集的结直肠进展性腺瘤预测因素的多因素logistic回归分析

表4

基于训练集的结直肠进展性腺瘤预测因素的多因素logistic回归分析

项目β值标准误Wald χ²值OR(95%CI)值P
性别0.2260.1611.9581.253(0.914~1.719)0.162
年龄0.0170.0085.2981.018(1.003~1.033)0.021
高血压0.1780.1551.3261.195(0.882~1.618)0.250
脂肪肝0.6260.19610.2221.870(1.274~2.744)0.001
NSAIDS服用史-0.7070.3633.8090.493(0.242~1.003)0.051
LDL0.3200.08813.2161.378(1.159~1.637)0.001
FOBT0.9540.17131.1052.597(1.857~3.631)0.001
吸烟史
过去/从未-0.0890.3030.0860.915(0.505~1.658)0.770
现在/从未0.0930.1870.2471.097(0.761~1.582)0.619
息肉部位
近端/近远端均有1.0540.25916.5812.869(1.727~4.764)0.001
远端/近远端均有1.0270.24717.3152.791(1.721~4.527)0.001

注:NSAIDs为非甾体类抗炎药;LDL为低密度脂蛋白;FOBT为粪便隐血试验

四、结直肠进展性腺瘤列线图预测模型的建立

根据多因素logistic回归分析筛选出来的5个预测因素,建立结直肠AA发生风险的列线图(图1):每个变量的分值对应最上方评分轴的得分,然后将每个变量的得分相加得出总分,总分对应在最下面轴上的值即为结直肠AA发生的风险概率。

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图1
结直肠进展性腺瘤发生风险的列线图预测模型
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图1
结直肠进展性腺瘤发生风险的列线图预测模型
五、结直肠进展性腺瘤列线图预测模型的验证

通过验证集对列线图进行内部验证,结果显示列线图的AUC在训练集和验证集分别为0.664(95%CI:0.630~0.698)、0.640(95%CI:0.587~0.693),说明该列线图在预测结直肠AA发生风险方面具有一般的区分度(图2)。通过训练集ROC曲线得出最大临界值为0.184,该值下的灵敏度、特异度分别为0.753、0.490,从而计算出列线图总分的最佳临界值为125.6分,因此总分≥125.6分的患者为高风险人群,低于125.6分的患者为低风险人群。Calibration校准曲线非常接近对角线,显示列线图预测概率与通过结肠镜活检得到的实际结果之间具有较好的一致性,此外,H-L检验均得到不显著的P值(训练集和验证集分别为0.830、0.150)。DCA结果显示,与变量全选和变量均不选方案相比,列线图在几乎整个阈值概率范围内的净获益更高(图3),说明该模型的临床实用价值更高。

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图2
训练集和验证集预测结直肠AA发生风险的受试者工作特征(ROC)曲线
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图2
训练集和验证集预测结直肠AA发生风险的受试者工作特征(ROC)曲线
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图3
列线图预测结直肠AA发生风险的临床决策曲线
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图3
列线图预测结直肠AA发生风险的临床决策曲线
讨论

大多数小的管状腺瘤一般不会发生癌变,然而AA的恶变潜能显著,值得临床医师高度重视。内镜下行腺瘤切除术能够有效阻止结直肠腺瘤进展,从而降低CRC发生率和死亡率。本研究发现年龄、脂肪肝、LDL、FOBT、息肉部位是结直肠AA发生的预测因素,这些因素均较易获得,有助于针对高危患者进行结肠镜精查的CRC筛查分层。性别和年龄被证明是CRC和癌前病变不可改变的最重要危险因素,被纳入大多数构建的风险预测模型10, 11。男性发生腺瘤、AA、CRC的风险显著高于女性,这与既往研究结果一致,男性应更早开始CRC筛查12, 13,建议无结直肠肿瘤家族史的一般风险人群从50岁开始行结肠镜筛查,高风险人群则应提前5~10年14

非酒精性脂肪肝(NAFLD)被认为是代谢综合征的一种肝脏表现,具有与结直肠肿瘤的共同危险因素,包括糖耐量受损、血脂异常和中央性肥胖15。多项研究发现,与非NAFLD患者相比,NAFLD患者的任何结直肠肿瘤和结直肠进展性肿瘤患病率更高16, 17,提醒临床医生应注意到NAFLD患者发生结直肠瘤变的风险会增加。

FOBT已被证实在降低CRC死亡率方面有效,每年监测FOBT可降低CRC死亡率达32%,隔年监测FOBT可降低CRC死亡率达22%18,然而与粪便免疫化学检测(FIT)相比,其对高危腺瘤的阳性预测值较低,依从性和参与率较低,且容易受到饮食或药物的影响,目前FIT正在取代FOBT成为首选的粪便筛查检测19,已有研究表明,将简单、可靠的临床危险因素与FIT结果相结合可提高模型区分能力20, 21,因此,将来模型中确定的临床因素应结合FIT和(或)血液生物标志物的结果来进一步限制结肠镜筛查的目标人群。

本研究结果表明结直肠AA主要发生在结肠远端,但只发生在近端结肠的息肉为AA的风险更高,可指导内镜医生在预测AA高风险患者的同时,重点检查近端结肠。既往一项研究22发现对于近端腺瘤,老年患者发生AA的风险比年轻人低。本研究中一些潜在的重要危险因素,如高BMI、CRC家族史、Hp感染史、胆囊疾病史,与进展性肿瘤发生之间没有显著相关性,可能是较少有受检者具有这些特征。

与大多数基于西方人群的结直肠进展性肿瘤风险分层模型相比,本模型只具有中等的区分度、良好的校准度和临床实用性。Imperiale等23根据年龄、性别、CRC家族史、吸烟、腰围对受检者患进展性肿瘤的风险进行分层,并根据风险等级指导不同的筛查方式,该评分系统的AUC为0.72。Tao等24使用9个危险因素建立了一个基于德国人群的结直肠进展性肿瘤评分系统,既纳入了既往结肠镜检查结果,也有本研究缺失的饮食因素(红肉摄入),也证实了良好的区分力(AUC=0.74)。同样,基于东亚人群的评分模型显示了与西方人群相当的区分能力。我国研究人员25提出了一种基于年龄、性别、吸烟、糖尿病和饮食习惯(绿色蔬菜、腌制食物、油炸食物、白肉)对结直肠进展性肿瘤平均风险进行分层的工具,具有良好的区分能力(AUC=0.74),然而其局限性在于量化各种饮食因素相对主观和复杂,尤其在饮食的持续时间和数量等方面,容易导致回忆偏差。Wong等26基于中国香港人群构建了一个预测结直肠肿瘤风险的临床评分系统,其AUC为0.62。同样,日本学者27建立了一个基于男性、高龄、BMI、吸烟、CRC家族史的结直肠进展性肿瘤评分模型,并将筛查对象分为低、中、高危人群,该评分模型的c-统计量在训练集和内部验证集均为0.70。

本研究所构建的预测模型尚有局限性,如研究对象存在纳入偏倚,某些预测因素容易导致回忆偏倚,未纳入与结直肠肿瘤发生相关的潜在饮食危险因素等,此外,本研究未纳入健康人群,无法在大规模一般风险人群中预测结直肠AA的发生风险,因此在接下来临床研究中本中心将纳入该部分人群,同时评估模型在本人群之外的适用性,以提高模型的预测能力。综上所述,基于年龄、脂肪肝、LDL、FOBT、息肉部位这5个预测因素构建的列线图模型能直观、个体化地预测结直肠息肉患者发生AA的风险,结直肠息肉患者对自身患AA风险高低的认知程度也可能会影响最终筛查方式的选择,预测模型可用于基于结直肠AA风险的个性化筛查,优化临床决策,最终使患者受益。目前指南推荐28,高危腺瘤与高CRC风险以及高死亡率有关,建议切除后3年内重复结肠镜检查,而低危腺瘤与无腺瘤的CRC发病率和死亡率均无显著差异,建议首次结肠镜筛查后3~10年行内镜监测。因此简便、具有良好区分能力的风险评分模型将有助于其在临床实践中的应用,同时提高其在临床实践中的可接受性、可行性和成本效益。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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