子宫颈癌是女性常见癌症之一，在我国子宫颈癌发病率位居女性生殖道癌症的首位^［1］。在发达国家，由于子宫颈癌筛查的普及和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的使用，近数十年来子宫颈癌的发病率显著下降，其中以子宫颈鳞状细胞癌下降为主，而子宫颈腺癌（EAC）的发病率下降相对不明显^［2］。与鳞状细胞癌不同，EAC位置相对较高，子宫颈脱落细胞学通常难以发现，而且部分EAC与高危型HPV感染无关，给EAC的防治工作带来极大的挑战^［3］。近十年来，EAC的临床病理学分类已有很大的变化与新的认识，影响了EAC的诊断和治疗，本文就此进行综述。

在世界卫生组织（WHO）2014版女性生殖道肿瘤分类中，EAC分类主要根据HE染色切片中肿瘤细胞浆的特征分类。但是，该分类系统对EAC各个类型的定义和判断标准比较模糊，在日常实践中缺乏可操作性，导致重复性不佳，且该分类没有反映出EAC病因学进展，各组织学类型的临床病理学意义、特别是预后价值以及分子遗传学特征也不清楚，限制了其在EAC诊治中的价值。针对上述问题，一个国际妇科病理学专家小组结合了肿瘤形态学、HPV检测、免疫组织化学标记和临床相关参数，对400多例EAC进行了研究，提出了病因学和形态学相结合的EAC新分类系统，即IECC系统^［4］。

在IECC分类中，若腔缘核分裂像及凋亡小体低倍镜（100×）下可见或中倍镜（200×）下易见，则判定为HPV相关腺癌（HPVA）；否则判定为非HPV相关腺癌（NHPVA）。再根据细胞浆特征，按WHO（2014）标准进一步分类。如果肿瘤不能按上述标准分类则定义为EAC-非特指类型（NOS）。

1.HPVA：HPVA 包括普通型HPVA和黏液型HPVA两大类。普通型HPVA约占EAC的80%，其定义为0~50%的肿瘤细胞具有HE染色下明显的胞质内黏液。组织结构以各种形状和大小的腺体为特征，也会形成乳头状、筛状和实心区域。肿瘤细胞核呈假复层排列，核增大、拉长、染色加深，细胞质呈嗜双色性至嗜酸性，胞质的顶端区域含有核分裂及凋亡小体；可以伴有或不伴有良性的鳞状细胞分化。绒毛腺型HPVA是一种罕见的、分化良好的普通型EAC亚型，具有细长的外生性乳头，被覆着轻度至中度异型的柱状上皮。绒毛腺型HPVA通常缺乏或仅有表浅间质浸润，很少出现脉管侵犯和淋巴结转移。

黏液型HPVA包括黏液腺癌-NOS、黏液腺癌-肠型、黏液腺癌-印戒细胞型和浸润性复层产黏液癌（ISMC）。黏液腺癌-NOS是第二位常见的HPVA组织学类型，其他类型均不常见。黏液腺癌-NOS、肠型、印戒细胞型的诊断分别要求在普通型腺癌的背景下，>50%的肿瘤细胞出现类似正常颈管黏液腺上皮的细胞浆内黏液、肠型分化［杯状细胞和（或）神经内分泌分化细胞］以及印戒细胞。ISMC是新近被认识的EAC亚型，最早由Lastra等^［5］在2016年描述，肿瘤由浸润性的复层上皮细胞巢团构成，具有含量不等的胞质内黏液，巢团周边细胞常呈栅栏状排列，类似其对应的原位病变-复层产黏液上皮内病变（SMILE）。

2.NHPVA：NHPVA在低倍镜下没有容易辨认的腔缘核分裂像和凋亡小体。如果在×200时可见到局灶性或模棱两可的HPVA特征，则认为肿瘤显示“有限HPVA”特征，并暂定为NHPVA。NHPVA包括胃型腺癌（GAC）、子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞腺癌、中肾管癌。GAC是NHPVA最常见的类型，其他4种NHPVA类型非常罕见。

GAC发生有明显的地区差异，日本妇女发生率较高，约占EAC的25%^［6］，在IECC小组报告中，约占10%。GAC包含了一组形态跨度很大的病变，从高分化的黏液性微小偏差腺癌（也称为恶性腺瘤）到中度至低分化的含有胃型黏蛋白的EAC。肿瘤细胞具有丰富的透明、泡沫状或淡嗜伊红细胞质，细胞质边界明显，通常核/质比例低，细胞核不规则，位于基底，没有或仅有有限的HPVA样特征。可以伴有以杯状细胞为表现的肠型分化和神经内分泌样嗜酸性颗粒状细胞质。偶有实性区域、微乳头结构和间质内黏液池。GAC均含有胃型黏蛋白，免疫组织化学表现为HIK1083和MUC6阳性。

子宫内膜样癌是具有明确的“子宫内膜样特征”的EAC，至少局部具有明确的低级别子宫内膜样腺体（被覆假复层柱状上皮，细胞不超过中度异型，伴或不伴有鳞状分化和子宫内膜异位症），并且缺乏HPVA形态特征。根据IECC分类标准，几乎所有既往按WHO分类诊断的子宫内膜样癌都被归类为普通型EAC。此外，需除外子宫内膜癌延伸到宫颈或起源自子宫下段的子宫内膜癌。因此，子宫颈原发子宫内膜样癌极少见，不超过EAC的1%^［4］。

浆液性癌具有乳头状和（或）微乳头状结构，细胞复层或假复层排列，细胞核具有弥漫性的高度非典型性，细胞间黏附性相对缺乏。几乎所有具有“浆液样”形态的子宫颈癌被IECC重新分类，包括具有“浆液样”特征的普通型HPVA高级别亚型、从子宫或附件转移至子宫颈的浆液性癌^{［7, 8］}，以及具有“浆液样”乳头状形态的GAC^［9］。因此，目前主流的观点认为原发性子宫颈浆液性癌是不存在的，应排除在EAC亚型之外。

透明细胞腺癌的形态学改变与女性生殖道其他部位透明细胞癌相同。具有实性、乳头状和（或）管囊状结构，细胞呈多边形、靴钉样，细胞核呈中度至高度非典型性。部分患者发病年龄较小，可能与己烯雌酚（DES）子宫内暴露有关。

中肾管癌极为罕见，常来自中肾残余，因此常位于子宫颈管壁侧面和深部。肿瘤呈导管状、管状、乳头状、裂隙状、条索状、梭形细胞、肾小球状等混合生长模式，管腔内可见嗜酸性胶体样物质。良性中肾残余的存在有助于准确诊断。

3.浸润性腺癌，NOS：这是一个排除性诊断，仅2.4%~3%的EAC无法根据上述IECC标准分类^［4］。在实际工作中，依据HPV检测和（或）p16免疫组织化学染色，可将它再划分为HPVA或NHPVA。

IECC分类系统仅根据组织学检查可将EAC区分为HPVA和NHPVA，在日常实践中使用方便，诊断重复性好^［10］。高危型HPV-RNA原位杂交和p16免疫组织化学染色证实该分类系统对预测HPV感染有很高的灵敏度（95%）和特异度（97%）^［4，10］。而且，IECC分类与临床病理学特征和预后参数有较好的相关性^{［11, 12, 13］}。与NHPVA相比，HPVA较年轻，肿瘤体积较小，并且在相对早期被诊断；脉管浸润、淋巴结转移和Silva C型生长方式发生率较低，预后较好。HPVA盆腔复发少见，即使有盆腔复发，预后仍好于NHPVA。HPVA对传统化疗药物的反应也较NHPVA更好。一项87例EAC的单中心研究发现，HPVA、NHPVA复发率分别为15%和50%，疾病死亡率分别为3%和40%^［11］。在IECC小组对重要预后参数的分析中，具有黏液性分化的HPVA的无进展生存率较缺乏黏液的HPVA亚型要差^［4］。最近研究显示，ISMC是HPVA中预后最差的类型^{［11，14］}。Hodgson等^［11］发现7%普通型宫颈腺癌复发，无死亡病例；8例ISMC，4例复发，2例死亡。Lastra 等^［5］首次报道的8例ISMC中2例肺转移，1例死亡。尽管缺乏大型的临床病理研究，现有的资料提示HPVA印戒细胞癌可能也是具有高侵袭性的肿瘤^［15］。GAC是NHPVA的主要组织学类型，具有发病年龄大、国际妇产科联盟（FIGO）分期高、易侵犯神经和脉管、易广泛播散到大网膜、腹膜和远处器官等部位、预后差、复发早等临床病理特点^{［6，16, 17］}。其5年生存率仅30%~42%，低于普通型EAC（77%~91%）。近年的研究也证实EAC亚型之间具有不同的分子遗传学表型。与HPVA相比，NHPVA的上皮间质转化 mRNA score更高，APOBEC诱变信号的频率更低^［18］。Hodgson等^［19］发现在GAC中，TP53、STK11、CDKN2A、ATM和NTRK3的改变较HPVA更为常见。

鉴于上述优点，IECC分类已被2020年出版的第五版女性生殖道肿瘤WHO分类所采纳。

正常子宫颈腺上皮向间质内陷并伴有次级分支，形成复杂“隧道样”结构，而且腺上皮不像鳞状上皮有着明确的基底膜作为浸润的判断依据和测量基线，因此，EAC浸润的判断以及浸润深度的精确测量有很大争议。原位腺癌（AIS）和早期浸润性腺癌之间的区别极具挑战性，大约20%的病例无法确定^［20］。传统的基于EAC浸润深度的治疗方案，要求浸润深度>3 mm的EAC均行盆腔淋巴结切除术。然而，这些病例大部分无淋巴结转移的证据。与之相反，少数浅表浸润的“早期”病例却发生了淋巴结转移和复发^［21］。因此，肿瘤浸润深度并不能可靠预测EAC的淋巴结转移和复发风险。近年来的研究表明，以组织学形态为基础，用“浸润模式”取代传统的“浸润深度”对EAC进行风险评估分类，可避免上述病理学诊断问题所引起的EAC临床处理中的相关治疗问题。

基于浸润模式的EAC风险分层系统于2013年由Silva教授提出，故称“Silva系统”^［22］，之后逐步得以完善，诊断重复性很好^{［23, 24］}。该分类系统只适用于普通型HPV相关的EAC，将肿瘤分为A、B、C三型浸润方式。A型浸润方式表现为轮廓圆钝、界限清楚的肿瘤腺体成群或“小叶样”分布，无毁损性间质浸润，无离散的单细胞或细胞簇，无脉管侵犯。可有腺腔内复杂的乳头或筛状结构，但无实性生长方式。B型浸润方式是在A型基础上出现早期毁损性间质浸润，肿瘤基底部出现单细胞或小细胞簇，伴有促结缔组织增生性或炎性间质。这种浸润灶可以单发、多发或呈线性分布，但累加起来不超过5 mm。C型浸润方式指肿瘤弥漫性毁损性浸润间质。肿瘤腺体弥漫性浸润伴广泛促结缔组织增生性间质。腺体可成角、小管状、迷路状，且常出现不完整、破碎的腺体。腺体融合，乳头状生长，混有肿瘤细胞的黏液湖超过5 mm，或者呈实性生长。浸润模式的判断与浸润深度无关，淋巴脉管浸润只见于B或C型。

Silva系统与淋巴结转移风险及临床结局之间有很好的相关性^［25］。A型浸润性EAC均为FIGO分期Ⅰ期，无论肿瘤大小或浸润深度，均未见淋巴结转移或复发病例。相比之下，C型浸润性腺癌常为FIGO Ⅱ期或以上，22.5%的病例伴有淋巴结转移，19.7%的病例复发和死亡。B型浸润性腺癌虽然都局限于FIGO Ⅰ期，但仍有4.4%病例发生淋巴结转移，这些转移病例均有淋巴脉管浸润。其他多个独立研究的结果也都证实了EAC浸润模式与生物学行为之间的相关性^{［26, 27, 28］}。这一分类系统在确定治疗方案和判断预后方面的潜力不言而喻，A型浸润EAC将可免除淋巴结切除，C型浸润肿瘤必须进行淋巴结切除，而B型浸润病例或可予前哨淋巴结活检术。目前基于浸润模式分类的分层治疗方案尚待更多的研究认证。

Silva系统可有效解决因区分子宫颈AIS和早期浸润性腺癌困难所带来的临床问题。Parra-Herran等^［26］发现，病理学家在区分AIS和浸润性腺癌时一致性很低（kappa值0.37），其中区分AIS与A型浸润肿瘤的一致性最差。但是，A型浸润腺癌预后好，不发生淋巴结转移，两者鉴别诊断的临床意义可能非常有限。有学者提出，在不能明确区分两者的情况下，可采用“非毁损性宫颈腺癌”的术语^［25］。对于此类病例，尤其是有保留生育功能需求的年轻女性，可先予子宫颈冷刀锥形切除术。如果手术切缘阴性，且未发现毁损性间质浸润，患者可保留子宫，密切随访。但是，此类治疗策略目前仍缺乏大样本的临床研究证据。

即使同为破坏性浸润模式，B型和C型患者预后也不尽相同，有必要明确更多的预测生物学行为的特征。有研究显示，在C型浸润EAC中，无淋巴脉管浸润和淋巴结转移的肿瘤侵袭性明显低于存在淋巴脉管浸润和淋巴结转移的肿瘤，因此，淋巴脉管侵犯和淋巴结状况可以辅助指导C型肿瘤患者的预后评估^［29］。另有研究根据不同的生长方式把C型浸润肿瘤进一步分为弥漫性破坏性、融合性、广泛的线性破坏性、带状淋巴细胞浸润型、实性和微乳头型^［30］。所有微乳头生长的肿瘤患者都有淋巴结转移，而广泛的线性破坏性生长则无淋巴结转移。具有弥漫破坏性和融合性生长混合性生长方式的肿瘤的6年总生存期明显较差，而带状淋巴细胞浸润的肿瘤则无复发。该研究表明，并非所有的浸润模式C型EAC都具有侵袭性，低侵袭性C型浸润EAC患者或许可接受根治性子宫切除术和前哨淋巴结活检术，避免广泛盆腔淋巴结切除术。Alvarado-Cabrero等^［30］的研究表明，在C型肿瘤中，浸润深度每增加1 mm，死于疾病的风险就增加11%，而Roma等^［29］则报道浸润深度与患者预后无关，浸润深度在浸润模式分类中的预后分层价值尚待研究证实。另外，基于肿瘤芽和肿瘤巢大小的分级方法也被尝试用于EAC预后评估^［31］。上述研究为进一步充实、完善EAC浸润模式分类提供了有益的补充。

有研究表明，冷刀锥切/环形电刀切除（LEEP）标本与随后子宫切除标本在浸润方式上有极好的相关性（92.8%），能可靠预测子宫切除标本的浸润方式^［32］。因此，宜将EAC的浸润模式分类纳入宫颈锥切和LEEP标本的常规组织病理学评估中，以供后续子宫切除术时选择是否进行淋巴结切除术。遗憾的是，浸润模式分类在子宫颈活检标本中的应用效果不理想，尤其是在A型肿瘤中。当活检呈非破坏性浸润模式时，建议先行冷刀锥切/LEEP术，以更好确定浸润模式。

近年的研究显示，EAC的分子病理学改变与肿瘤浸润模式相关。Hodgson等^［33］对20例普通型EAC的二代测序研究发现，PIK3CA（30%）、KRAS（30%）、MET（15%）和RB1（10%）的基因突变相对常见，约94%的基因突变见于破坏性浸润模式（模式B和C）腺癌。Spaans等^［28］也有类似发现，在40%的普通型EAC中检测到29个体细胞突变，其中模式A肿瘤仅检测到两个KRAS突变，所有其他突变（均为PIK3CA/Akt通路相关基因）都见于B型和C型浸润EAC。B型和C型浸润EAC中基因突变率高于A型浸润，提示A型浸润模式腺癌可能代表着EAC发展的早期阶段，随着基因突变逐渐累积，肿瘤侵袭周围间质，形成B型和C型浸润。也有可能，A型浸润肿瘤是一组真正独立的具有惰性行为的腺癌，而B型和C型肿瘤则代表另一组更具侵袭性的EAC。上述研究为基于浸润模式的EAC分类提供了分子学证据，有望与其他预后变量一起，用作分子检测的分类工具，以评估预后和确定适合的靶向治疗。

综上所述，IECC分类有很好的病因学（HPV感染）提示价值、显著的临床病理意义及预后评估价值，浸润模式分类-Silva系统对于EAC的淋巴结转移状态预测和预后评估也很有意义。两个分类对EAC的诊断与个体化治疗无疑有重要的指导价值，但是仍然需要补充和细化，其在临床实践中的价值尚需要通过多中心、大样本的前瞻性研究来进一步支持。近来的分子病理学研究进展为前述分类提供了一定的遗传学证据，但相关研究样本量不大，基因检测覆盖面不大，而EAC的分子遗传学改变是多样而复杂的，显然目前的发现仅是冰山一角。对于临床病理资料完整的EAC进行大样本、多中心、全基因范围的突变谱、表达谱等多组学分析，将有助于全面深入了解EAC的分子遗传学全景图谱，从而为EAC的精准分类、临床预后结果的精准预测及个体化治疗方案的选择提供可靠的依据。