评估急性大动脉闭塞性缺血性卒中患者接受血管内治疗后，应激性高血糖指数（SHR）与临床预后的关联。
入组患者来源于急危重缺血性卒中血管再通治疗监测与管理的队列研究（RESCUE-RE）数据库。筛选2018年7月至2019年5月、发病24 h内、影像学证实为急性大动脉闭塞性缺血性卒中、且接受血管内治疗的患者。SHR通过入院时血糖水平与预估的平均血糖的比值计算得来。依据SHR四分位数，将患者分为4组（分别是Q1组、Q2组、Q3组、Q4组）进行后续分析。主要结局为发病3个月神经功能不良预后［定义为改良Rankin量表（mRS）3~6分］。次要结局包括早期神经功能恶化（END）、发病后3个月内死亡、症状性颅内出血。采用多因素logistic回归模型和多因素Cox比例风险模型评估SHR与患者临床预后指标的关联。
本研究最终入组592例符合纳排标准的患者。入组患者年龄（63±12）岁，其中男性患者403例（68.07%）。患者基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为15（11，20）分，SHR为1.23（1.07，1.47），即Q1组：SHR<1.07；Q2组：1.07≤SHR<1.23；Q3组：1.23≤SHR<1.47；Q4组：SHR≥1.47。SHR水平较高的患者成功血管再通率更低［Q4组再通率（70.27%）低于Q1组（83.67%）］，且4组间成功血管再通率比较差异有统计学意义（P=0.026）。完全校正潜在协变量后，Q4组患者3个月神经功能不良预后风险是Q1组患者的2.38倍（调整后OR=2.38；95%CI：1.59~3.57，P=0.003）。Q4组患者3个月内的死亡风险是Q1组患者的1.80倍，但差异无统计学意义（调整后HR=1.80，95%CI：0.90~3.62，P=0.098）。
对急性大动脉闭塞性缺血性卒中后接受血管内治疗的患者，较高的SHR与发病3个月神经功能不良预后相关。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
血管内治疗已成为急性大动脉闭塞性卒中患者的标准治疗方法之一。然而，近年来研究也发现即使是血管内治疗后达到成功血管再通的患者，仍有部分不能获得良好神经功能预后。一项中国多中心的急性血管内治疗登记研究（a registration study for critical care of acute ischemic stroke after recanalization，RESCUE-RE）研究结果显示，大约50%的患者不能达到良好预后［1］。导致患者不良神经功能预后相关的因素较多，其中多项研究结果显示，基线随机血糖升高与患者不良神经功能预后相关［2, 3, 4］。
高血糖已被广泛认为是急性缺血性卒中患者的不良预后的主要因素之一，超过50%的急性缺血性卒中患者因糖尿病或急性应激反应而出现入院时高血糖［5］。对于急性缺血性卒中患者，由于神经递质调节及炎症反应，非糖尿病患者在卒中发生的早期可出现一过性血糖升高，被称为应激性血糖升高。既往动物模型和临床研究结果表明，发病后应激性血糖升高与患者病死率增加相关［6, 7］。Roberts等［8］在2015年首次引入了应激性高血糖指数（stress hyperglycaemia ratio，SHR）这个概念。SHR是通过入院时血糖水平（the admission blood glucose，ABG）与预估的平均血糖（estimated average glucose，eAG）的比值计算得来。SHR可校正患者基础血糖值，被证实是一种更可靠的评估应激性高血糖程度的方法［7］。
本研究通过评估SHR与急性大动脉闭塞性卒中患者接受血管内治疗后临床神经功能预后的关联，旨在为改善急性大动脉闭塞性缺血性卒中接受血管内治疗的患者预后提供新的治疗靶点。
本研究入组患者来源于RESCUE-RE数据库（ChiCTR1900022154，www.chictr.org.cn）［1］。该研究为一项由首都医科大学附属北京天坛医院发起的前瞻性、多中心、队列研究，旨在评估在真实世界中，接受血管再通治疗的急性缺血性卒中患者3个月神经功能预后。研究连续入组了来自全国18家分中心自2018年7月至2019年5月，发病24 h内、诊断为急性大动脉闭塞性缺血性卒中且接受血管内治疗的患者。本研究筛选的纳入标准包括：（1）年龄≥18岁；（2）发病24 h内、诊断为急性缺血性卒中的患者；（3）接受急诊血管内治疗；（4）患者完善血管内治疗术后第1天空腹血糖及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）检查。排除标准：（1）发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≥1分；（2）未完成发病后3个月的随访。所有入组患者均接受急性期血管内治疗，血管内治疗的手术方式由术者根据患者实际情况进行选择，包括机械取栓、动脉溶栓、球囊扩张及支架置入一种或多种手术操作方式。本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审批（伦理批号：KY2018-057-01），所有入组患者均签署知情同意书。
1. SHR计算方法：所有入组患者均在急诊血管内治疗术后第1天（术后24 h内）进行空腹采静脉血，获取空腹血糖及HbA1c数值。SHR的通过入院时ABG与eAG的比值计算得来（SHR=ABG/eAG）［8］。eAG的计算依据既往研究［9］，根据患者的HbA1c计算得出［eAG（mmol/L）=1.59×HbA1c-2.59］。
2. SHR分组：所有入组患者将根据SHR四分位间距，平均分为4组进行后续分析（分别为Q1组、Q2组、Q3组、Q4组）。
3. 资料收集及评估标准：本研究前瞻性收集了患者的基线信息、本次脑血管事件、血管内治疗围手术期管理、神经系统及非神经系统并发症及临床预后，影像学检查及实验室指标等。采用入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分作为卒中严重程度的评估标准。基于术前血管造影，采用美国介入和资料神经放射学会/介入放射学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITIN/SIR）［10］分级法评估脑侧支循环代偿程度。术后改良脑梗死溶栓分级（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI）≥2b被认为是术后成功血管再通［11］。
4. 结局指标：采用发病后3个月不良神经功能预后作为主要结局，定义为mRS评分≥2分。次要结局包括早期神经功能恶化（early neurological deteriorate，END）、发病后3个月内死亡、症状性颅内出血（symptomatic intracranial cerebral hemorrhage，sICH）。依据欧洲急性卒中协作研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASSⅡ）标准［11］，早期神经功能恶化定义为血管再通术后24 h内NIHSS评分较基线增加≥4分。sICH定义为血管内治疗术后7 d内，头颅CT检查提示脑实质出血，且伴有NIHSS评分较基线增加≥4分。
正态分布的连续变量采用表示，两两比较采用独立样本t检验，多组比较采用方差分析；非正态分布的连续变量采用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis秩和检验进行分析。计数资料采用例数（%）表示，采用χ²检验进行组间差异比较。采用ROC曲线评估SHR预测不良临床神经功能预后的界值。采用多因素logistic回归模型评估SHR与主要临床结局的关联。采用多因素Cox比例风险模型评估SHR与患者3个月内死亡的关联。在多因素回归分析中，本研究进行了3个模型校正。在第一个模型中，校正了患者的人口学特征、既往病史及用药史。在第二个模型中，在第一个模型基础上进一步校正了患者发病信息包括发病-到院时间、基线NIHSS评分，患者部分实验室检查及影像特征。在第三个模型中，在第二个模型基础上增加了患者血管再通情况进行校正，进一步验证SHR与不良神经功能预后的独立相关性。所有统计分析均通过SAS9.4进行，采用双侧检验，检验水准α=0.05。
本研究共入组筛选1 218例患者，排除发病前mRS≥1分的患者61例，入院时未常规进行HbA1c检测的患者583例，未完成3个月随访的患者33例，最终本研究入组患者592例。通过本研究入组患者与未入组患者的基线资料进行对比，除了入组患者年龄偏低［（63±12）岁比（66±12）岁，t=-3.88，P=0.012］、术中进行全身麻醉的比例更高［（341（57.70%）比247（39.71%），t=4.26，P=0.001］外，两组之间基线资料基本匹配（均P>0.05）。
入组患者年龄（63±12）岁，其中男性患者403例（68.07%）。患者基线NIHSS评分为15（11，20）分。病因分型考虑为大动脉粥样硬化性的患者400例（67.91%），心源性栓塞的176例（29.88%）。此外，血管内治疗前接受静脉溶栓的患者为178例（30.07%）。
入组患者SHR为1.23（1.07，1.47）。将所有患者基于四分位数平均分为4组，每组148例，Q1组：SHR<1.07；Q2组：1.07≤SHR<1.23；Q3组：1.23≤SHR<1.47；Q4组：SHR≥1.47。
Q4组患者基线空腹血糖高于Q1组［9.04（7.38，12.02）mmol/L比5.28（4.52，6.66）mmol/L］，HbA1c低于Q1组［5.80%（5.30%，6.45%）比6.30%（5.75%，7.60%）］，4组间比较差异有统计学意义（均P<0.001）。SHR水平较高的患者成功血管再通率更低［Q4组再通率（70.27%）低于Q1组（83.67%）］，且4组间成功血管再通率比较差异有统计学意义（P=0.026）。而SHR较高的患者，侧支循环代偿好的概率更低［Q4 组（35.00%）低于Q1组（45.83%）］，但4组间比较差异无统计学意义（P=0.085）（表1）。
急性大动脉闭塞性缺血性卒中接受血管内治疗的入组患者基线信息
急性大动脉闭塞性缺血性卒中接受血管内治疗的入组患者基线信息
| 指标 | Q1组（n=148） | Q2组（n=148） | Q3组（n=148） | Q4组（n=148） | F/Z/ χ²值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 62±12 | 62±10 | 64±11 | 64±13 | 3.89 | 0.274 |
| 男性［例（%）］ | 111（75.00） | 96（64.86） | 96（64.86） | 100（67.57） | 4.69 | 0.196 |
| BMI（kg/m2，） | 25±4 | 25±5 | 25±3 | 24±3 | 5.74 | 0.125 |
| 既往病史［例（%）］ | ||||||
| 房颤 | 30（20.27） | 30（20.27） | 28（18.92） | 30（20.27） | 0.13 | 0.988 |
| 既往脑梗死/TIA | 31（20.95） | 37（25.00） | 30（20.27） | 30（20.27） | 1.36 | 0.716 |
| 冠心病/心绞痛 | 47（31.76） | 53（35.81） | 49（33.11） | 57（38.51） | 1.76 | 0.624 |
| 高血压 | 82（55.41） | 91（61.49） | 96（64.86） | 82（55.41） | 4.06 | 0.256 |
| 糖尿病 | 35（23.65） | 42（28.38） | 31（21.09） | 31（20.95） | 2.97 | 0.396 |
| 目前吸烟史［例（%）］ | 67（45.27） | 51（34.46） | 56（24.56） | 54（36.49） | 4.17 | 0.244 |
| 基线NIHSS［分，M（Q1，Q3）］ | 13（10，19） | 15（12，20） | 15（11，19） | 16（12，21） | 5.50 | 0.138 |
| 串联病变［例（%）］ | 3（2.03） | 3（2.03） | 6（4.05） | 5（3.38） | 1.64 | 0.651 |
| 侧支代偿好（ASTIN-SIR>3）［例（%）］ | 55（45.83） | 50（44.25） | 39（34.82） | 35（35.00） | 4.83 | 0.085 |
| 基线SBP［mmHg，M（Q1，Q3）］ | 145.5（130，160） | 148（133，162） | 150（138，170） | 150（132，170） | 5.97 | 0.113 |
| 基线DBP［mmHg，M（Q1，Q3）］ | 86.5（77.5，96.0） | 87.0（78.0，97.0） | 89.5（80.0，99.0） | 84.0（75.0，96.5） | 3.31 | 0.347 |
| 卒中病因分型［例（%）］ | 4.69 | 0.584 | ||||
| 大动脉粥样硬化性 | 99（66.89） | 104（71.23） | 104（70.75） | 93（62.84） | ||
| 心源性 | 45（30.41） | 38（26.03） | 40（27.31） | 53（30.11） | ||
| 静脉溶栓［例（%）］ | 47（31.76） | 48（32.43） | 38（25.68） | 45（30.41） | 1.96 | 0.581 |
| 全身麻醉［例（%）］ | 91（61.49） | 75（50.68） | 81（55.10） | 94（63.51） | 6.32 | 0.097 |
| 成功血管再通［例（%）］ | 123（83.67） | 121（81.76） | 114（77.03） | 104（70.27） | 9.25 | 0.026 |
| 实验室指标［M（Q1，Q3）］ | ||||||
| 空腹血糖（mmol/L） | 5.28（4.52，6.66） | 6.36（5.51，7.21） | 6.78（6.03，7.92） | 9.04（7.38，12.02） | 16.89 | <0.001 |
| 糖化血红蛋白，（%） | 6.30（5.75，7.60） | 6.10（5.70，6.66） | 5.70（5.40，6.35） | 5.80（5.30，6.45） | 46.74 | <0.001 |
| LDL（mmol/L） | 2.24（1.74，2.89） | 2.35（1.85，3.22） | 2.40（1.81，3.11） | 2.46（1.79，3.28） | 2.16 | 0.541 |
| HCY（mmol/L） | 13.60（11.40，18.70） | 13.60（10.79，17.60） | 14.60（10.80，19.47） | 12.40（9.20，17.60） | 4.56 | 0.207 |
注：BMI为体质指数；TIA为短暂性脑缺血发作；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；SBP为收缩压；DBP为舒张压；LDL为低密度脂蛋白；HCY为血清同型半胱氨酸；1 mmHg=0.133 kPa
SHR预测急性大动脉闭塞性缺血性卒中患者接受血管内治疗后出现不良神经功能预后的ROC曲线显示，AUC为0.621（95%CI：0.575~0.667，P<0.001），截断值（cut off值）为1.20（图1）。当SHR≥1.20时，其预测3个月不良神经功能预后的灵敏度为65.2%（232/356），特异度为57.6%（136/236）。
1. 单因素分析：Q4组发生不良神经功能预后（mRS 3~6分）的风险是Q1组患者的2.94倍（未校正OR=2.94，95%CI：1.82~4.74）；发病3个月内死亡风险为2.53倍（未校正HR=2.53，95%CI：1.41~4.54），症状性颅内出血的风险为1.90倍（未校正OR=1.90，95%CI：0.65~5.53）；而早期神经功能恶化和24 h再闭塞率差异无统计学意义。
2. 多因素分析：多因素logistic回归分析显示Q4组患者完全校正潜在协变量后3个月不良神经功能预后（mRS 3~6分）风险是Q1组患者的2.38倍（调整后OR=2.38，95%CI：1.59~3.57，P=0.003）。而校正后的症状性颅内出血、早期神经功能恶化和24 h再闭塞率，差异仍无统计学意义（均P>0.05，表2）。多因素Cox比例风险模型显示，Q4组患者3个月内的死亡风险是Q1组患者的1.80倍，但差异无统计学意义（调整后HR=1.80，95%CI：0.90~3.62，P=0.098）。
SHR与急性大动脉闭塞性缺血性卒中患者接受血管内治疗后患者临床预后多因素logistic 回归模型分析
SHR与急性大动脉闭塞性缺血性卒中患者接受血管内治疗后患者临床预后多因素logistic 回归模型分析
| 指标 | 例数（%） | 模型 1 | 模型 2 | 模型3 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 校正OR（95%CI） | P值 | 校正OR（95%CI） | P值 | 校正OR（95%CI） | P值 | ||
| 3个月mRS3~6分［例（%）］ | |||||||
| Q1组 | 66（18.54） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | |||
| Q2组 | 85（23.88） | 2.85（1.74~4.67） | 0.104 | 1.67（0.95~2.96） | 0.070 | 1.39（0.94~2.05） | 0.075 |
| Q3组 | 101（28.37） | 2.51（1.54~4.09） | 0.002 | 2.12（1.17~3.84） | 0.010 | 2.36（1.57~3.54） | 0.020 |
| Q4组 | 104（29.21） | 1.48（0.92~2.38） | 0.001 | 2.61（1.40~4.88） | 0.001 | 2.38（1.59~3.57） | 0.003 |
| sICH［例（%）］ | |||||||
| Q1组 | 8（21.62） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | |||
| Q2组 | 8（21.62） | 0.52（0.16~1.68） | 0.277 | 1.10（0.26~4.73） | 0.101 | 0.28（0.07~1.12） | 0.072 |
| Q3组 | 7（18.92） | 0.82（0.25~2.69） | 0.747 | 0.47（0.17~2.04） | 0.310 | 0.37（0.08~1.72） | 0.206 |
| Q4组 | 14（37.83） | 2.05（0.65~6.43） | 0.218 | 0.39（0.08~1.25） | 0.900 | 0.78（0.17~3.54） | 0.748 |
| END［例（%）］ | |||||||
| Q1组 | 14（20.90） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | |||
| Q2组 | 10（14.93） | 0.56（0.23~1.35） | 0.197 | 0.55（0.18~1.74） | 0.781 | 0.56（0.18~1.78） | 0.327 |
| Q3组 | 20（29.85） | 1.27（0.60~2.67） | 0.537 | 1.57（0.62~3.94） | 0.342 | 1.46（0.57~3.73） | 0.426 |
| Q4组 | 23（34.33） | 1.62（0.79~3.34） | 0.187 | 1.15（0.43~3.09） | 0.310 | 1.13（0.41~3.07） | 0.813 |
| 24 h再闭塞［例（%）］ | |||||||
| Q1组 | 22（28.95） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | |||
| Q2组 | 19（25.00） | 0.80（0.40~1.58） | 0.518 | 0.80（0.38~1.65） | 0.535 | 0.84（0.96~1.01） | 0.639 |
| Q3组 | 19（25.00） | 0.85（0.43~1.66） | 0.629 | 0.76（0.36~1.59） | 0.458 | 0.67（0.31~1.45） | 0.311 |
| Q4组 | 16（21.05） | 0.73（0.36~1.47） | 0.375 | 0.87（0.41~1.84） | 0.706 | 0.86（0.40~1.86） | 0.697 |
注：模型1：校正年龄、性别、既往病史；模型2：模型1+发病至到院时间、基线NIHSS评分、侧支循环、串联病变；模型3：模型1+血管再通情况；SHR为应激性高血糖指数；mRS为改良神经功能评分；sICH为症状性颅内出血；END为早期神经功能恶化
本研究结果发现，SHR与急性大动脉闭塞性卒中患者血管内治疗后3个月神经功能预后相关。SHR较高的患者接受血管内治疗后，达到成功血管再通的比例更低，出现神经功能不良预后的比例更大。
脑卒中由于其高发病率、高死亡率和高致残率，是严重危害人类健康的首位疾病，尤其以缺血性卒中发病率更高。目前缺血性脑卒中标准治疗为早期的血管再通治疗，包括静脉溶栓和血管内治疗。随着我国卒中中心绿色通道的建立和完善［12］，以及建立脑卒中超早期功能重建单元体系的建立［13］，优化缺血性脑卒中患者医疗诊疗体系，以期降低病死率，改善患者预后。因此，更精准的缺血性卒中患者不良神经预后的血浆生物标志物，为改善卒中患者预后提供新的治疗靶点。
在心血管病研究中发现，与患者入院时随机血糖相比，SHR与接受经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者发生重大不良心脑血管事件更相关［14］。此外，来自氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）亚组结果发现，对于轻型缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作（transientischemic attack，TIA）患者，应激性血糖升高与卒中复发风险增加相关，这种相关与患者入院时高血糖无关［15］。
无论既往是否合并有糖尿病，患者在发病急性期均有可能出现血糖升高，部分患者是由于应激状态所致。既往研究结果发现，非糖尿病患者发生急性脑血管病时，应激性高血糖的患病率为8%~63%［6］。在心血管病中，无论既往是否合并有糖尿病，急性心肌梗死患者在发病早期出现应激性血糖升高，与患者住院期间的病死率升高相关［16］。既往这些研究多集中于SHR与卒中复发和死亡的相关性，而对于急性大动脉闭塞性卒中血管内治疗的患者，SHR与成功血管再通的比例、不良神经预后之间的证据较少。因此，本队列研究进一步补充了SHR与急性大动脉闭塞性卒中且接受早期血管内治疗患者不良神经预后的证据。
有研究表明，应激性高血糖影响血管再通，进一步导致再灌注损伤。应激性血糖升高与急性缺血性卒中患者不良预后的机制目前仍不十分清楚。可能的原因是急性高血糖可能损害内皮型一氧化氮合酶，从而导致促血栓和血管活性物质产生的不平衡。这可能使卒中后高血糖血管更易于血栓形成和血管收缩，从而限制溶栓后的血流恢复［17］。我国的一项研究结果也发现，在危重症患者中，血糖波动水平与重症患者预后相关［18］。此外，Larrue等［19］发现，静脉注射重组组织纤溶酶原激活（recombinant human tissue plasminogen activator，rtPA）治疗的患者入院时的急性高血糖确实与再通率相关，与慢性血糖升高相比，急性期高血糖更影响纤溶过程，影响缺血脑组织再灌注恢复。急性缺血性卒中后的高血糖和急性高胰岛素血症可能会降低血浆纤溶活性，增加纤溶酶原激活物抑制剂类型，这可能导致rtPA的疗效降低和再通率降低［20, 21］。本研究结果发现，SHR指数高的患者成功血管再通的比例更低，但可能受制于研究的样本例数少，尚未看到差异有统计学意义。
既往诊断应激性血糖升高，往往单纯根据既往是否有明确诊断的糖尿病进行诊断。然而，这一简单概念未能区分应激性血糖升高与既往未明确诊断的糖尿病。本研究采用的SHR，根据ABG与eAG的比值计算得来，而平均血糖根据患者的HbA1c计算得出。与绝对高血糖相比，控制患者背景血糖，可能是疾病危险程度的更好的预测因子［8］。本研究结果显示，校正完全的混杂因素后，SHR依然是不良神经功能预后的预测因子，再次证实该指标作为一个实用且准确的应激性高血糖量化指标，为临床预后判断提供新的依据。
本研究仍有一定的局限性。首先，本研究为一项前瞻性入组、回顾性分析的队列研究，虽然尽可能地校正了混杂因素，但仍可能存在一定程度的偏倚。第二，本研究部分研究结果包括成功血管再通率、基线侧支循环代偿程度仅看到趋势，未发现差异有统计学意义，可能与本研究入组患者例数较少有关。第三，本研究收集患者的血糖数据为血管内治疗术后第1天空腹血糖及HbA1c数值，未收集到患者发病时首次血糖数值。第四，本研究为一项真实世界登记研究，部分患者因缺失HbA1c数值而被排除，导致实际纳入的患者样本例数少。但是，通过分析入组患者和因缺失HbA1c而排除的患者基线对比，两组之间基线信息基本上是平衡的。
综上，本研究显示，对于急性大血管闭塞性卒中且早期接受血管内治疗的患者，高SHR与3个月不良神经预后相关。
本课题数据来源于“中国多中心的急性血管内治疗登记研究（RESCUE-RE）数据库，由全国18家分中心共同参与完成，18家分中心为：首都医科大学宣武医院、重庆大学附属三峡医院、陆军特色医学中心（大坪医院）、温州医科大学附属第一医院、南通大学附属医院、山西医科大学第一医院、洛阳市第三人民医院、首都医科大学附属北京天坛医院、南京医科大学附属鼓楼医院、首都医科大学附属北京潞河医院、新疆维吾尔自治区人民医院、南京医科大学第二附属医院、安徽医科大学第一附属医院、江西省人民医院、陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）、襄阳市第一人民医院、吉林大学第一医院、兰州大学第二医院
所有作者均声明不存在利益冲突
