噬血细胞综合征是一种进展迅速的高致死性疾病，缺乏特异性临床表现，潜在病因多种多样，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。及时、准确和完整地诊断噬血细胞综合征需要遵循疑似诊断-确定诊断-病因诊断的三步骤原则。随着诊断新技术和新方法的研发，噬血细胞综合征规范化诊断体系的建立和临床路径的建设，这一致死性疾病的诊断效率不断提高，噬血细胞综合征已经进入规范化、路径化和个体化的精准诊断时代。
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噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，缺乏特异性临床表现，潜在病因多种多样，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。探索HLH的精准诊断及分层治疗是目前面临的挑战和需求。《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）》［1］制定了HLH临床诊断路径，疑似HLH患者建议依路径进行诊断。及时、准确和完整地诊断HLH需要遵循疑似诊断-确定诊断-病因诊断的三步骤原则［1］。
当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。发热是HLH患者最常见的临床表现，通常体温>38.5 ℃，持续超过一周，无法用感染或其他原因解释。区分HLH和其他不明原因引起的发热比较困难，当患者接受常规的临床诊治后发热症状无改善，且同时出现外周血细胞的减少时，HLH的可能性增加。脾肿大可见于大多数的HLH患者，可能与淋巴细胞及组织细胞浸润有关，但需除外其他疾病本身导致的脾肿大。部分患者还伴有肝脏肿大及多发淋巴结肿大。血细胞减少通常为两系及以上血细胞减少。血红蛋白<90 g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L，其中白细胞和血小板的减少更为多见。血细胞的减少并非由骨髓造血衰竭导致，而是由于HLH患者体内持续抗原呈递导致以干扰素（interferon，IFN）-γ为核心的多种细胞因子过度产生，引起造血系统功能异常。此外，大多数HLH患者均有肝炎表现，这可能因为活化的巨噬细胞组织浸润并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害，其严重程度不等，可从轻度的转氨酶升高到暴发性肝功能衰竭。
HLH-2004诊断标准是目前唯一国际公认，纳入国际共识和中国指南的HLH诊断标准［2］。《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）》中指出，当患者临床指标符合HLH-2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查［1］。由于HLH-2004诊断标准的制定主要基于儿童患者群体，而事实上HLH可以影响各年龄人群，与多种潜在疾病相关。因此，近年来关于HLH-2004诊断标准适用性的讨论日趋热烈，例如儿童和成人患者群体、不同亚型HLH群体和各项指标的cut-off值等。但是，HLH-2004诊断标准是经过多年的临床试验的研究结果，每一条诊断指标都经过灵敏度和特异度的研究，其可行性依然值得肯定。尽管不同亚型HLH的确有各自的特点，但现阶段提出的不同病因相关HLH的诊断建议都基于有明确诱发因素前提下的回顾性研究结论。事实上，更多的HLH在临床初诊时，其潜在病因并不明确。因此过分强调不同亚型HLH的独有的诊断标准并不利于临床实际应用，而HLH-2004诊断标准却依然可以发挥其诊断的前瞻价值。因此，HLH作为一个有明确定义的疾病种类，在更优秀的诊断标准出台之前，HLH-2004诊断标准仍是被广泛应用的金标准。
有研究认为，HLH 评分系统HScore［3］比HLH-2004诊断标准更适用于继发性HLH。该积分系统由9个临床简单易得的参数组成，包括已知潜在的免疫抑制、体温、器官肿大、细胞减少、铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原、天冬氨酸转氨酶和骨髓穿刺发现噬血现象［3］。积分越高，发生HLH的概率就越大，169分被认为是HScore最佳的cut-off值，研究认为，该积分系统对90%的继发性HLH患者可以做出精准的诊断。但是，HScore的研究结果来自于回顾性研究，导致结果不可避免地存在偏倚。因此，HScore对于HLH的诊断意义以及其与HLH-2004诊断标准的优劣有待更多的前瞻性临床研究去证实［4］。
目前主流学术观点认为，HLH的发生是以细胞毒细胞不能杀伤和消除受感染的抗原呈递细胞为基础，各种免疫细胞持续活化，不断分泌细胞因子和趋化因子，如IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18和巨噬细胞集落刺激因子等，产生严重的“炎症因子风暴”［5］。HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的灵敏度和特异度。Henter等［6］最早在1991年报道了HLH患儿血清中IL-6和IFN-γ显著升高，疾病缓解后迅速降至正常。徐晓军和汤永民［7］团队发现，细胞因子谱在HLH的早期快速诊断、与其他“炎症因子风暴”相关疾病的鉴别、亚型判别、分层治疗、疗效和预后判断等方面均具有重要意义。而且，针对这些炎症因子的多种阻断药物如芦可替尼等已应用于临床治疗［8］。蒋学琴等［9］研究发现，血液净化可降低HLH患者体内炎症因子水平，改善器官功能，降低死亡率。
HLH由于触发因素不同，通常被分为“原发性”和“继发性”两大类［10］。原发性HLH具有明确的家族遗传和（或）基因缺陷，多于婴幼儿和年幼时发病，被认为是有固定的细胞毒功能缺陷。继发性HLH则无家族史或已知的基因缺陷，常常由感染、肿瘤或风湿免疫性疾病等潜在疾病触发。伴随分子遗传学研究的不断深入，部分原发性免疫缺陷病以及先天性代谢缺陷病表现为HLH易感，同时原发性HLH新的候选基因也在逐步拓展。此外，继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。病因诊断对选择合理的治疗手段，纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病，达到防止HLH复发的目的至关重要。
目前报道的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病基因有17种［11, 12］。年龄已不再作为诊断依据，原发性HLH被证实也可延迟至青少年期或成人期发病［13］。HLH-2004诊断标准明确指出基因筛查是原发性HLH的确诊金标准［2］。快速免疫学功能检测主要包括脱颗粒功能（CD107a）试验、自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性以及基因缺陷蛋白（穿孔素、颗粒酶、SAP和XIAP）表达等，其由于较优的时效性被国际推荐作为快速筛查原发性HLH的有效手段［14］。各项免疫学指标的提示意义及适用范围不同，各自的灵敏度及特异度也各异，适当的cut-off值对判定原发性HLH具有重要意义。张嘉等［15］回顾性分析了295例行基因筛查的HLH确诊患者，发现CD107a和穿孔素测定对涉及细胞毒功能受损的原发性HLH具有较好的早期预判意义，选取适当的cut-off值，可为临床提供更为精准的诊断指导。但是，快速免疫学检测不能完全替代基因检测，一旦上述免疫学功能指标提示HLH患者可能存在基因缺陷，需进一步进行基因筛查和家系验证［16］。基因筛查和快速免疫学功能检测相互结合可快速准确判定原发性HLH。影响蛋白功能的纯合/半合子突变或复合杂合突变（以及少数显性遗传的杂合突变）是目前国际公认的原发性HLH基因缺陷。此外，国际上也有关于隐性遗传的单个位点杂合错义突变可产生显性负效应从而确诊为原发性HLH的报道，以及深内含子突变和双基因遗传方式导致原发性HLH的报道，目前虽不作为主流判定标准但需要加以重视。
Sieni等［17］研究表明约40%的原发性HLH患者在发病时并不完全符合HLH-2004诊断标准，例如以急性肝衰竭或孤立性中枢神经系统受累等为主要临床表现的患者。因此，与符合HLH-2004诊断标准相比，疾病表现的严重性和进展更应被关注，并及时进行HLH疑似诊断。积极对症治疗后病情无好转、反复发作以及原因不明的HLH患者，无论年龄大小都应警惕是否存在原发性HLH可能，及时进行免疫学功能检测及基因筛查是提高早期诊断、制定合理治疗方案的关键。
由感染、肿瘤和风湿免疫性疾病等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH发病［10, 11, 12, 13］。
1. 感染相关HLH：感染相关性HLH是继发性HLH最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等，可以表现为感染触发和（或）宿主免疫损害时的机会致病。
EB病毒（EB virus，EBV）是HLH常见病因之一，既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，推动病情的发展。无论原发性HLH、肿瘤相关HLH还是风湿免疫性疾病相关HLH，EBV感染都可能参与在复杂的疾病过程中。血清学检测方法可以协助判断EBV的感染是处于急性感染期还是EBV的再激活，但是其对诊断存在一定局限性，例如结果判断的困难、不能反映病毒感染的活动情况和EBV载量的变化及不能很好地指导治疗。EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测并定量，不仅有助于EBV-HLH的诊断，而且有助于疗效的评估、病情变化的监测和预后的判断。EBV感染淋巴细胞亚群检测可根据EBV感染细胞群的不同进行鉴别诊断、指导治疗及判断预后。EBV主要感染B淋巴细胞亚群预后较好，而主要感染T淋巴细胞及NK细胞亚群预后较差。EBERs（EBER1/EBER2）是EBV编码的小分子RNA，原位杂交检测EBERs能够定位EBV感染的细胞，是明确疾病与EBV感染相关性的重要标记物。
2. 肿瘤相关HLH：肿瘤相关HLH是以肿瘤作为主要诱因导致的HLH或是在肿瘤治疗过程中出现的HLH。HLH可能为恶性肿瘤的初期表现（恶性肿瘤诱导的HLH）或出现在化疗的免疫抑制期（化疗期合并的HLH）［18］。肿瘤诱导的HLH主要发生在T和NK细胞淋巴瘤或白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等。HLH患者随年龄增长潜在恶性肿瘤的可能性提高［18］。此外，肿瘤相关HLH也可能存在原发HLH基因缺陷或其他原发免疫缺陷基因［18］。赵艾琳等［19］回顾性分析了94例淋巴瘤相关HLH（lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS）患者的临床资料，87.2%的LAHS患者的HLH表现先于或者与淋巴瘤表现同时出现，提示对于HLH患者均需全面筛查潜在的淋巴瘤背景。最常见的依次为T/NK细胞淋巴瘤（78.7%）、B细胞淋巴瘤（16.0%）和霍奇金淋巴瘤（5.3%），T/NK细胞LAHS比例高于西方国家，可能与我国结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤发病率更高和EBV感染更常见相关。总体LAHS患者中位总生存时间（overall survival，OS）为61 d，T/NK细胞LAHS患者中位OS为56 d。HLH治疗后序贯淋巴瘤治疗者总体反应率（overall response rate，ORR）及中位OS最优，显著优于单纯HLH治疗者，并且有优于单纯抗淋巴瘤治疗的趋势。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤或侵袭性NK/T细胞白血病是LAHS预后的危险因素［19］。
2017年成人恶性肿瘤相关HLH国际专家共识指出，HLH-2004诊断标准对成人恶性肿瘤相关HLH有一定局限性，且综合既往文献及专家意见提出了HLH密切相关的18个变量，满足这18项标准中的任何5项的患者都被认为有恶性肿瘤相关HLH的高度可能性，虽然不能取代现有的诊断标准，但强调加入额外的诊断变量，特别是那些通过常规实验室或体检容易快速评估的变量，可能会促进疑似肿瘤相关HLH的患者早期诊断［18］。
3. 风湿免疫性疾病相关HLH：风湿免疫性疾病相关HLH又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。迄今为止，国际上尚无公认的适用于MAS的诊断标准，常采用HLH-2004标准诊断。MAS与其他类型HLH的发病机制不同，临床表现也不尽相同，HLH-2004诊断标准MAS的灵敏度仅为56.6%，不利于MAS的早期诊断［20, 21］。因此有学者提出巨噬细胞活化综合征/幼年特发性关节炎评分（macrophage activation syndrome/juvenile idiopathic arthritis，MS-Score）应用于对MAS的早期识别［22］。彭昭等［23］探究MS-Score评分和HScore评分对于早期诊断成人斯蒂尔病（adult-onset Still′s disease，AOSD）合并MAS的临床应用价值，发现与HLH-2004诊断标准相比，MS-Score能更早期诊断AOSD合并MAS，而HScore的诊断获益尚未明确。此外，有研究发现全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）合并MAS患者基因筛查出现原发性HLH相关基因杂合突变比例高达40%，Minoia等［24］开发并验证了一种有助于鉴别原发性HLH和sJIA-MAS/HLH的诊断评分工具，称为MH评分。MH评分包括6个变量：发病年龄、中性粒细胞计数、纤维蛋白原、脾肿大、血小板计数和血红蛋白。MH评分范围为0~123，原发性HLH和MAS的中位数分别为97和12。原发性HLH诊断的概率范围从<11分的<1%到≥123分的>99%。当cut-off值≥60时（灵敏度91%，特异度93%），原发性HLH和MAS的鉴别效果最好。MH评分系统可以识别更有可能为原发性HLH的患者，这些患者可以优先进行免疫学功能检测和基因筛查。
总之，HLH不是一个独立的疾病，而是一个复杂的临床条件下达到的共同终点—过度的病理性炎症反应。了解HLH的临床特点，合理利用检测技术和方法，掌握HLH诊断的路径并仔细鉴别潜藏在HLH背后的原发病，做出及时且正确的精准诊断，是制定合理治疗方案和改善预后的关键。
所有作者均声明不存在利益冲突
