收集2013年1月至2020年12月在北京协和医院出院诊断为成人Still病（AOSD）合并巨噬细胞活化综合征（MAS）的33例患者的临床资料，分析比较分别应用噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）-2004标准、巨噬细胞活化综合征/幼年特发性关节炎评分（MS-Score）和HLH诊断评分（HScore）确诊MAS的时间。结果发现，应用MS-Score确诊MAS的时间［M（Q1，Q3）］比HLH-2004标准提前19.0（4.5，31.0）d，比HScore提前13.5（0.5，21.5）d（均P<0.05）；应用HScore确诊MAS的时间与应用HLH-2004标准差异无统计学意义（P>0.05）；三种诊断标准相比，诊断时间差异有统计学意义（P<0.001）。与HLH-2004标准相比，MS-Score能更早期诊断AOSD合并MAS，而HScore的诊断获益尚未明确。
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巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是由免疫系统过度活化介导的危及生命的过度炎症反应［1］。成人Still病（adult-onset Still′s disease，AOSD）是一种多系统受累的自身免疫性疾病，可并发MAS。
目前临床上常用噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）-2004标准诊断AOSD合并MAS［2］，但其不利于MAS的早期诊断［3, 4］。因此有学者提出将噬血细胞综合征诊断评分（hemophagocytic syndrome diagnostic score，HScore）［5］ 以及巨噬细胞活化综合征/幼年特发性关节炎评分（macrophage activation syndrome/juvenile idiopathic arthritis，MS-Score）应用于对MAS的早期识别［6］。目前尚不明确已有的HScore及MS-Score是否适用于AOSD以及其诊断时效性上是否优于传统的HLH-2004标准。因此，本研究旨在探究此两种诊断评分在诊断AOSD合并MAS的时效性上是否优于HLH-2004标准，从而有助于改善患者预后。
1. 研究对象：收集2013年1月至2020年12月北京协和医院出院诊断为AOSD合并MAS的住院患者的人口学资料、病程、临床表现、实验室指标、病理学检查结果及临床转归。其中AOSD的诊断符合1992年日本标准［7］，主要条件：（1）发热≥39 ℃并持续1周以上；（2）关节痛持续2周以上；（3）典型皮疹；（4）白细胞增高≥15×109/L。次要条件：（1）咽痛；（2）淋巴结和（或）脾肿大；（3）肝功能异常；（4）类风湿因子和抗核抗体阴性。同时需除外：感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件）可诊断为AOSD。MAS的诊断参考HLH-2004标准［2］，满足以下8条中5条诊断标准即可诊断MAS：（1）发热：体温>38.5 ℃且持续7 d以上；（2）脾大（肋下>13 cm）；（3）外周血细胞减少（累及血2系或3系），血红蛋白<90×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L，血小板<100×109/L且除外骨髓造血功能减低所致血象下降；（4）高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯>3.0 mmol/L，纤维蛋白原<1.5 g/L；（5）在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞，且无恶性肿瘤证据；（6）自然杀伤细胞活性降低或完全缺如；（7）血清铁蛋白≥500 μg/L；（8）可溶性CD25≥2 400U/m。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求。
2. 研究方法：收集患者的人口学特征、临床表现、实验室指标、病理学检验资料及临床转归等资料。同时分别记录符合HLH-2004标准确诊MAS的时间，符合MS-Score≥-1.08［8］及符合HScore>169［9］确诊MAS的时间。比较三种诊断方法确诊MAS的时间差异。
3.统计学分析：使用SPSS 22.0软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料，以表示；偏态分布的计量资料，以M（Q1，Q3）表示；计数资料用例（%）表示。比较三种诊断标准确诊MAS所需时间的差异使用Friedman检验，检验水准α=0.05。进一步对三种诊断标准确诊MAS所需时间的差异进行事后的两两比较（Post hoc test），依据Bonferroni法，检验水准α=0.016 7。
1. 一般资料：本研究共纳入AOSD合并MAS患者33例，其中女27例（81.8%），确诊AOSD的年龄为27（22，38）岁，确诊MAS时AOSD的病程为49（31，157）d。确诊AOSD时体温>39.4 ℃患者31例（93.9%），关节痛20例（60.6%），皮疹27例（87.9%），脾大12例（36.3%），咽痛14例（42.4%），淋巴结大15例（45.5%），肝功能异常22例（66.7%）。确诊AOSD合并MAS时，体温>38.4 ℃且<39.4 ℃ 9例（27.2%），体温>39.4 ℃ 24例（72.7%），关节痛14例（42.4%），神经系统受累5例（15.2%）（表1）。
33例AOSD合并MAS患者的临床及实验室检查结果
33例AOSD合并MAS患者的临床及实验室检查结果
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 人口学特征 | |
女性a | 27（81.8） |
诊断AOSD年龄（岁）b | 27（22，38） |
确诊MAS前AOSD病程（d）b | 49（31，157） |
| AOSD临床表现a | |
体温>39.4 ℃ | 31（93.9） |
皮疹 | 27（87.9） |
关节痛 | 20（60.6） |
脾大 | 12（36.3） |
肝功能异常 | 22（66.7） |
咽痛 | 14（42.4） |
| 淋巴结大 | 15（45.5） |
| AOSD合并MAS临床表现a | |
发热 | |
体温38.4 ℃~39.4 ℃ | 9（27.2） |
体温>39.4 ℃ | 24（72.7） |
关节痛 | 14（42.4） |
神经系统受累 | 5（15.2） |
| 确诊AOSD时实验室指标 | |
白细胞（×109/L） b | 18.77（13.11，23.06） |
血红蛋白（）c | 115.3±22.1 |
血小板（×109/L） c | 227±95 |
铁蛋白（mg/L） b | 2 000（1 776，10 129） |
| 确诊AOSD合并MAS时实验室指标 | |
白细胞（×109/L） b | 12.33（7.70，15.41） |
血红蛋白（×g/L） b | 104.0（93.5，123.0） |
血小板（×109/L） b | 103.0（65.5，190.5） |
AST（U/L） b | 144.5（56.5，640.5） |
甘油三酯（mmol/L） b | 2.2（1.7，3.9） |
纤维蛋白原（g/L） b | 1.92（1.21，4.36） |
铁蛋白（mg/L） b | 15 738（9 463，29 007） |
血两系减少a | 9（27.3） |
骨髓涂片发现噬血现象a | 11（33.3） |
| 临床转归a | |
死亡 | 3（9.1） |
存活 | 30（90.9） |
注：a例（%）；bM（Q1，Q3）；c；AOSD为成人Still病；MAS为巨噬细胞活化综合征；AST为天冬氨酸转氨酶
2. 实验室检查：确诊AOSD时，外周血白细胞18.77（13.11，23.06）×109/L，血红蛋白（115.322.1）g/L，血小板（22795）g/L，铁蛋白2 000（1 776，10 129）mg/L。确诊AOSD合并MAS时，外周血白细胞 12.33（7.70，15.41）×109/L，血红蛋白104.0（93.5，123.0）g/L，血小板103.0（65.5，190.5）g/L，天冬氨酸转氨酶144.5（56.5，640.5）U/L，甘油三酯2.2（1.7，3.9）mmol/L，纤维蛋白原1.92（1.21，4.36）g/L，铁蛋白15 738（9 463，29 007）mg/L。血液系统受累两系减少9例（27.3%），骨髓涂片发现噬血现象11例（33.3%），3例（9.1%）患者死亡（表1）。
3.HLH-2004标准、HScore与MS-Score诊断时间：33例AOSD合并MAS患者应用HLH-2004标准确诊MAS的时间为46（27.5，57.0）d；应用HScore确诊的时间为31（19.0，54.0）d；应用MS-Score确诊的时间为20.0（10.5，44.5）d；三种诊断标准的诊断时间差异有统计学意义（χ²=31.147， P<0.001）。应用MS-Score确诊MAS的时间比HLH-2004标准提前19.0（4.5，31.0）d（χ²=-1.344， P<0.001）；应用MS-Score确诊MAS的时间比HScore提前13.5（0.5，21.5）d（χ²=-0.766， P=0.007）；应用HScore确诊MAS的时间比HLH-2004标准提前4.5（0.0，10.5）d（χ²=-0.578， P=0.062）。
HLH是由多种原因引起的单核-巨噬细胞异常活化及多种细胞因子升高的一组异质性疾病［10］，临床以发热、肝脾大、全血细胞减少、高铁蛋白等为主要表现［11］。根据其发病原因将其分为原发性HLH和继发性HLH。其中继发于风湿性疾病的HLH亦称为MAS。
多种风湿疾病均可并发MAS，如全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、AOSD、系统性红斑狼疮等。AOSD是一种多系统受累的自身免疫性疾病，其发病率约为0.14~0.40/10万人［12］。临床特点常见发热、皮疹、肝脾及淋巴结肿大、关节炎、炎症指标升高。由于早期MAS与活动性AOSD的临床表现（如发热、肝脾大）及实验室检查（如高铁蛋白水平、肝功能损伤）具有相似性，使得AOSD合并MAS的早期识别存在困难，导致诊治延误而严重影响患者预后［13］。
本研究对于AOSD患者分别应用HScore、MS-Score与HLH-2004标准确诊MAS，并比较三种诊断标准确诊MAS所需时间，研究结果显示，MS-Score较HLH-2004标准能够更早期识别AOSD合并MAS，同时也比HScore能更早确诊AOSD合并MAS。
2014年Fardet等［5］首先尝试用HScore早期诊断继发性HLH。HScore是将HLH-2004标准中特征性临床及实验室指标赋予不同权重，最后通过总分来诊断HLH。当HScore>169分时，诊断继发性HLH的灵敏度可达93%，特异度为86%。2017年，Batu等［4］使用HScore对风湿病相关MAS进行验证发现，当HScore>190.5时，诊断MAS的灵敏度为96.7%，特异度为98.4%。界值的不同可能是因为两项研究病种及人群的差异。研究指出HScore与HLH-2004标准均能在ICU患者中识别HLH［14］，两者对识别危重患者的HLH具有高度的鉴别力，但HScore似乎并不适用于HLH的早期诊断［15］。本研究并未发现HScore能比HLH-2004更早确诊MAS，其原因可能是因为HScore与HLH-2004标准所观察的指标相似，同时由于MAS临床表现的多样性，HScore中一些高权重的指标在部分患者疾病早期并未出现明显异常［3］，故不能早期识别MAS。
2019年Minoia 等［6］首次提出使用MS-Score早期识别sJIA合并MAS。MS-Score由7个临床和实验室指标组成，根据它们与MAS诊断的关联强度进行选择和加权［6］。近期有研究验证了MS-Score在诊断AOSD合并MAS的可行性［8］，发现当MS-Score≥-1.08时，诊断AOSD合并MAS的灵敏度为95.0%，特异度为94.1%。目前关于使用MS-Score诊断AOSD合并MAS存在争议。国际儿童风湿病学专家进行的Delphi调查中显示发热是MAS最主要的临床特征［16, 17］，而MS-Score并未引入该指标，这是因为研究报道在一些正在接受白细胞介素（interleukin，IL）-1和IL-6阻断剂治疗的患者可能无发热［18］。骨髓噬血现象曾被认为是诊断MAS的必要条件，也是HLH-2004诊断标准之一，同时在HScore评分中也占有很大的权重。然而研究表明，30% MAS患者的骨髓中可能无噬血现象［19］，同时噬血现象亦非MAS早期特异性表现，其出现也可能与感染、败血症等相关［20］，这也是MS-Score中未引入该指标的原因之一。在本研究中，仅33.3%的患者骨髓中出现了噬血现象。同时与HScore、HLH-2004标准相比，MS-Score无需组织病理学结果，仅涉及一些常见的临床指标，能在疾病早期对其进行识别，也更适用于临床。
目前关于MS-Score和HScore用于诊断MAS的灵敏度和特异度的研究中发现，使用HScore诊断sJIA或AOSD合并MAS的灵敏度和特异度要显著优于MS-Score［21, 22］。这可能是因为HScore用于诊断MAS的有效性在风湿性疾病中得到了充分验证［4, 5］，而MS-Score是一种新型的用于区分活动性sJIA和sJIA合并MAS的临床工具，其有效性还需要进一步验证。Wang等［8］使用MS-Score对更大样本的AOSD合并MAS患者的有效性进行了验证。并且不同的MS-Score的界值其灵敏度及特异度存在差异。因此研究人群、疾病状态及界值的不同，可能也是影响研究结果的重要因素。
本研究存在一些局限性。首先，本研究仅纳入AOSD合并MAS的患者，而未纳入不合并MAS的患者，故不能对诊断标准的灵敏度及特异度进行比较，从而未能阐明HScore和MS-Score用于AOSD诊断的可行性。其次，作为回顾性研究，因未持续检测一些实验室指标，如铁蛋白和甘油三酯等，使得用于研究所示的时间点可能晚于真实发生MAS的时间，导致高估诊断标准确诊MAS所需时间，但即使如此，MS-Score所需时间仍短于传统的HLH-2004标准。
综上所述，MS-Score对于AOSD合并MAS的早期识别有重要的意义，可以帮助临床工作者更早期地识别MAS，从而更早启动针对性干预治疗，从而改善患者预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
