多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓浆细胞恶性增殖性疾病，尽管有大量新药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等）及自体干细胞移植广泛应用于MM的一线治疗，但是到目前为止，MM仍是一种不能治愈性疾病，几乎所有患者均会经历复发难治阶段，对此类患者的诊断与治疗，仍是临床难点。国内外有多个指南及共识指导复发难治MM（relapsed/refractory MM，RRMM）的诊断与治疗^{［1, 2, 3］}，临床医师往往会发现，指南、共识中对RRMM的诊断与治疗与临床试验、临床医师日常临床实践存在不一致的方面，给临床医师造成一定的困惑，本文就此方面的内容谈一谈个人看法，供临床医师参考。

国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）对复发以及难治性MM给出了明确的定义。

1. 难治性MM（refractory MM）：患者对标准治疗方案治疗无效或者出现疾病进展（progressive disease，PD）；对前次治疗获得微小缓解（minimal response，MR）或更好疗效的患者末次治疗后60 d内出现PD^{［1，4, 5］}。从以上文字中可以看出，难治只指患者对某一治疗方案无反应或者有反应但是很快复发，而并没有强调对多种治疗方案无效。对某一治疗方案无效，换一种治疗方案或者新的作用机制的药物治疗可能仍然有效。临床指南中并没有指出什么是“标准治疗方案”，随着新药的获批上市，不同时代的“标准治疗方案”也在发生改变，笔者认为，应该把同时代指南的Ⅰ类推荐的方案作为标准治疗更为合理。比如含一种新药、两种新药或三种新药的联合化疗其缓解率及缓解持续时间肯定不同，不能把一种不符合时代的治疗方案定义为标准治疗。

在临床试验中，特别是多线复发的RRMM 临床试验中，经常会出现“疾病控制率”，包含疾病稳定（stable disease，SD）及以上的疗效。而在临床指南的疗效评估中，SD属于难治或治疗无效。在临床工作中，对于多线复发或者患者资源有限的情况下，疾病得到控制不进展也是治疗有效的一种体现。

2. 复发性MM（relapsed MM）：实际上是指患者对前次治疗获得MR或更好疗效，在进入“维持治疗”期间或者停药观察期间出现PD，并且维持治疗或者停药观察时间超过60 d。这里需要强调的是：维持治疗尽管也是“标准”治疗，但往往为小剂量长疗程的治疗，在维持治疗期超过60 d后M蛋白增加达到PD标准，应该定义为“复发”而不能定义为“难治复发”。如果维持治疗采用“来那度胺25 mg/次、1次/d，第1~21日；地塞米松20~40 mg/次，1次/周；每28日1疗程”的维持治疗，也应该考虑为“标准的治疗”，在治疗期间出现PD可以定义为“难治性MM”。

在国际诊断标准中^［1，5］，并没有将“复发”给出明确的定义，而只定义了：PD、临床复发、完全缓解后复发、微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性后复发。以上标准并没有对“复发”给出明确定义，为了弥补其缺陷，2017年美国血液学年会教育文集对复发进行了重新定义：根据疾病复发的生物学行为，将复发分为非侵袭性复发和侵袭性复发^［4］。非侵袭性复发又按照是否有“复发相关的”临床症状或器官功能不全分为生化复发和临床复发。这里所谓的复发指标与PD指标是一样的，从而混淆了PD与疾病复发的概念。

需要强调的是，并不是检测指标的升高就是PD、复发，国际指南对PD（复发）作了严格的界定，只有满足下列任何一项，才能定义为PD（复发）^［4］：血清M 蛋白升高超过25%（绝对值升高≥5 g/L）（如果血最低的M 蛋白≥50 g/L，M 蛋白需要增加10 g/L），或尿轻链绝对值增加≥200 mg/24 h；如果血及尿没有可测量的M 蛋白，受累与非受累血清游离轻链（free light chain，FLC）差值绝对值增加>0.1 g/L；如果血清和尿中M蛋白及血清FLC都不可测定，不管基线浆细胞比例是多少，骨髓浆细胞比例绝对值增加≥10%；出现新的软组织浆细胞瘤或骨病变，或原有的浆细胞瘤短径≥1 cm 的病变其长轴增加≥50%，或有1 个以上的可测量病变最大垂直直径乘积之和（sum of products of greatest diameters，SPD）增加≥50%；如果仅有循环中浆细胞作为可测量指标时，循环浆细胞增加≥50%（至少2×10⁸个/L）。只有检查指标达到以上标准才能将疾病定义为“进展”或者“复发”，这也是临床医师需要注意的一点。我们知道，任何一个检查结果不可能绝对准确，从检验角度考虑，室间质评误差率在20%，室内质控误差率在10%是可以接受的，也就是说同一份样本，在同一个医院检测结果可以有10%的误差，在不同医院或者中心实验室检测可以有20%的误差^［6］，这也是为什么把“复发”和“进展”的界值定义在25%的原因。

完全缓解（complete response，CR）后复发及MRD阴性后复发是指疾病复发符合以下之一：（1）免疫固定电泳或蛋白电泳出现血或尿M 蛋白（CR 后复发）；二代流式或者二代测序技术证实出现克隆性浆细胞，或影像学提示MM 复发（MRD 阴性后复发）；（2）骨髓浆细胞比例≥5%；（3）出现任何其他PD的情况（如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。在疾病诊断标准中已经明确指出，CR后复发及 MRD 阴性后复发主要用于临床试验，仅在把无病生存（disease free survival，DFS）作为终点时使用。对这类患者临床上并不需要任何干预，每3个月随访1次即可。

不难看出，疗效评价标准中并没有严格意义完全缓解（stringent CR，sCR）后复发的标准。sCR是患者在CR基础上伴血清FLC比正常。此类患者的复发标准参照CR后复发的标准，并不考虑血清FLC比的变化，是由于血清FLC检测结果变异较大，容易造成误判^［6］。临床上处于sCR或者CR患者，不要根据血清FLC比作为复发的标准。当然如果是非分泌型MM，可以用FLC差值及比值作为复发的指标^［5］。

在2017年美国血液学年会教育文集中，对侵袭性复发给出了明确的标准^［5］：不良的细胞遗传学异常，如：t（4；14），17p-，1q21+，亚二倍体；血高β₂微球蛋白（≥5.5 mg/L）或低白蛋白（<35 g/L）；髓外浆细胞瘤；血乳酸脱氢酶升高；缓解期短或治疗中出现PD；侵袭性临床表现，包括：快速出现症状，实验室、放射学或病理发现广泛的PD，疾病相关的器官功能不全；外周血出现循环浆细胞；复发时为国际分期体系（international staging system，ISS）分期Ⅱ/Ⅲ期；免疫球蛋白类型转化（轻链逃逸，浆细胞分泌活性降低）。患者出现这些情况，临床也需要治疗。

针对RRMM的治疗一直存在一些争议，比如生化复发的RRMM是否需要治疗，某些药物是否可以克服高危细胞遗传学异常等，临床医师一直存在一定的困惑，笔者就此分析一下试验与实践的差距。

1. 生化复发是否需要治疗：国内外指南对于临床复发及侵袭性复发均推荐给予治疗^{［1, 2］}；对于有意义的生化复发［M蛋白在连续2个月检测翻倍（基线5 g/L）；连续2次检测，下列任何一项增加：血M蛋白绝对值>10 g/L，24 h尿M蛋白>0.5 g，受累FLC增加>0.2 g/L（并且FLC比例异常）或受累FLC增加25%］。这里所指FLC标准仅用于非分泌或者寡分泌型骨髓瘤，如果是分泌型MM，就不应用FLC变化作为复发的诊断指标。

指南明确指出，对于缓慢进展的生化复发（血M蛋白绝对值>5 g/L，24 h尿M蛋白>0.2 g，受累FLC增加>0.1 g/L）并不建议治疗^{［3, 4］}，但是临床医师普遍发现，几乎所有的RRMM临床试验^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］}中，患者治疗的M蛋白指征均为：血清M蛋白≥5 g/L或者10 g/L；尿M蛋白≥0.2 g/24 h；血清FLC比值异常时，受累血清FLC≥0.1 g/L。临床实践与指南之间产生矛盾。

临床上，首次生化复发的MM患者，疾病尚处于惰性状态，进展缓慢，所以指南建议对生化复发的MM患者，采用临床观察，每3个月复查1次，待出现临床治疗指征后再治疗。在临床试验中此时用于计算无进展生存（progress free survival，PFS），待PD至达到治疗指征再治疗，所以会出现至下次治疗时间（time to next treatment，TTNT）这一概念。应该说TTNT比PFS更能准确判断药物治疗的效果。

那么针对RRMM患者的临床试验为什么将“复发”的标准定义为治疗的标准？这是由于临床试验入组的患者往往是多次复发、多线治疗的患者，此类患者侵袭性比较强，患者复发后会迅速进展（此类患者的PFS与TTNT非常接近），所以即使是生化复发，临床试验对此类患者也进行治疗。在临床实践中，对于3线及以上复发患者，只要达到复发标准，即使没有临床症状，也建议给予治疗。

2. 临床试验结果与真实世界情况的差异：临床医师发现，临床试验结果往往非常好，而真实世界结果并没有那么好。分析一下临床试验的入组及排除标准，不难发现，临床试验入组的往往是轻症患者^{［7, 8］}，比如疾病的早期复发（也就是生化复发的患者），这部分患者进展为需要治疗的阶段往往需数月或更久；具有侵袭性因素的排除在临床试验治疗之外，比如浆细胞瘤、外周血有循环浆细胞、发生克隆演化、有一定程度的器官功能不全等。实际上，这些患者的疾病比参加临床试验的患者更严重、更复杂，治疗效果往往也较差。

3.临床试验中高危细胞遗传学定义的不一致：欧洲骨髓瘤网（EMN）^［15］推荐D13S319与17p13（TP53）缺失以及1q21扩增的阳性标准为>20.0%，IgH重排、t（11；14）、t（4；14）和t（14；16）阳性标准为>10.0%。而在临床试验中，相当多的临床试验并没有提供荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测异常的界值。即使提供了界值，也并不是按照推荐的标准确定的。ICARIA及IKEMA研究将17p-≥50%，t（4；14）、t（14；16）≥30%确定为高危标准^{［11, 12］}，应该说，这些试验对高危的定义更客观一些。而Eloquent-3研究17p-≥60%，t（4；14）、t（14；16）≥1%确定为高危标准^［13］，STROM研究将17p-≥11%，t（4；14）、t（14；16）≥6%确定为高危标准^［14］，显然，这些患者并非真正的“高危”。所以，临床医生在学习这些研究结果时，应该仔细了解试验细节，才能真正了解试验结果的内涵，以更好地指导临床治疗选择。

总之，对于RRMM的诊断及治疗，临床医师往往发现试验与指南的诸多矛盾之处，在临床实践中存在一定的困惑，希望本文起到抛砖引玉的作用，能够对临床实践有所裨益。