肉瘤是间叶组织来源的一类具有很强侵袭性和鲜明异质性的实体恶性肿瘤，根据发生部位不同，可以被分为软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS，>50种亚型）和骨肉瘤^{［1, 2, 3］}。尽管其起源、组织学和遗传标志物不同，但其具有一个共同特征就是预后较差^［4］。近年来，肉瘤的分子特征研究和治疗方面取得了不少进展，然而姑息性化疗对其疗效欠佳，中位生存期仅为10~15个月^{［5, 6, 7, 8］}。因此发展新的有效治疗方案成为STS研究的当务之急。

近几十年来，由于对免疫系统和恶性肿瘤之间相互作用的认识不断提高，免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的重要选择。在STS方面，2018年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已将帕博利珠单抗（pembrolizumab）推荐用于晚期腺泡状STS（alveolar soft tissue sarcoma，ASPS）和未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）的治疗，未来免疫治疗有望成为改善肉瘤预后的主要治疗方案^［9］。本文就现有STS免疫治疗的研究进展进行综述，旨在为临床工作决策提供理论依据。

ICIs主要是通过阻断异常表达的免疫检查点分子活化T细胞，促使反应性T细胞产生有效和持久的抗肿瘤反应^［10］。目前尤其以程序性细胞死亡受体1（programed death-1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）为靶点的ICIs疗效最为显著且应用较广^［11］。现已开展的肉瘤临床试验的ICIs主要包括纳武利尤单抗（nivolumab）、pembrolizumab、特瑞普利单抗（toripalimab）和伊匹木单抗（ipilimumab）等。

T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cell，TCR-T）疗法主要是通过识别HLA-I特异性相关的癌症抗原起到抗肿瘤作用，包括纽约食管鳞状细胞癌抗原1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）、黑色素瘤相关抗原（melanoma associated antigen，MAGE）和滑膜肉瘤X染色体断点家族（synovial sarcoma X chromosome breakpoint，SSX）等^［25］。一项Ⅱ期临床研究中，6例转移性SS患者接受了NY-ESO-1 TCR-T治疗，4/6（67%）患者有持续5~18个月的客观部分反应，表明TCR-T治疗持续产生效应细胞供应，并介导了有效的抗肿瘤疗效^［26］。因此，美国食品药品监督管理局已批准针对NY-ESO-1的TCR-T疗法用于治疗晚期或进展期NY-ESO-1+SS。同时对于针对MAGE-A4抗原的TCR-T在治疗SS和黏液样圆形细胞脂肪肉瘤上同样取得了显著疗效。2019年结缔组织肿瘤会议上报道了一项纳入14例SS患者Ⅰ期临床研究，经接受靶向MAGE-A4的TCR-T治疗后，50%（7/14）的患者疾病PR，其中6例疗效维持时间超过18周^［27］。近期在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了另一项的Ⅱ期临床研究（NCT04044768）的初步结果，结果显示25例患者中研究2例CR，1例患者PR，11例疾病稳定^［28］。除此之外，其他癌症抗原，包括MAGE-A3和黑色素瘤优先表达抗原（preferentially expressed antigen of melanoma，PRAME）也是治疗STS患者TCR-T的潜在候选靶点，目前尚还在探索阶段^{［29, 30］}。

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法可同时识别肿瘤抗原和激活T细胞^［31］。一项采用表达人表皮生长因子受体2特异性CAR-T细胞输注治疗肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，整体mOS为10.3个月，疾病ORR为24%（4/17），且在患者中耐受性良好，无剂量限制毒性^［32］。另外针对B7-H3（NCT0489732）和GD-2（NCT02107963）靶点的CAR-T治疗肉瘤的相关临床研究还在进行中。

1.溶瘤病毒：与ICIs和过继性免疫治疗不同的是，多种亚型肉瘤细胞被证明对溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）敏感，例如马拉巴病毒和囊泡性口炎病毒等^［33］。Le Boeuf等^［34］通过在体内和体外实验比较四种不同OVs对肉瘤抑制作用，发现马拉巴病毒MG1在体外能够产生更持久的治愈效力，提示马拉巴病毒有望成为肉瘤免疫治疗主力之一，值得进一步的深入研究。

2.肿瘤治疗型疫苗：肿瘤治疗型疫苗是一种新兴的免疫治疗方式^［35］。一款新研发特异性靶向NY-ESO-1的病毒疫苗CMB305，在一项Ⅰb期临床研究被评估其对NY-ESO-1阳性实体瘤的有效性和安全性。观察到在STS患者中，疾病控制率（disease control rate，DCR）达61.9%，OS为26.2个月，主要的不良反应事件为疲劳、恶心和肌肉酸痛，仅有2例患者经历3级治疗相关不良事件，提示该疫苗在治疗STS中是可行且安全的^［36］。除NY-ESO-1和MAGE等抗原被发现，在STS中还鉴定出其他4种与抗原递呈细胞浸润和预后相关的肿瘤新抗原，分别为：HLTF、ITGA10、PLCG1和TTC3，这可能为后续构建mRNA疫苗提供一定的帮助^［37］。

研究表明，化疗可通过提高肿瘤免疫原性，从而诱导肿瘤免疫微环境中各类免疫细胞归巢，具有增强免疫治疗疗效的潜能^［38］。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02888665）评估了pembrolizumab和阿霉素联合治疗转移性和（或）不可切除肉瘤患者的疗效，研究结果显示联用组mPFS较单药组增加了近1倍（8.1比4.1个月），且联合治疗组患者耐受性良好，另外该研究中UPS和未分化脂肪肉瘤患者疗效明显优于其他亚型^［39］。与此同时，Livingston等^［40］发起了一项pembrolizumab和阿霉素联合治疗STS的Ⅱ期临床研究，共纳入30例STS患者，DCR达80%，其中10例（33.3%）获得PR，1例（3.3%）获得CR。在这两项研究中，最常见的不良反应是贫血和疲劳，分别有22%和37%的患者经历了3/4级骨髓抑制。另一项回顾性研究旨在分析白蛋白-紫杉醇与PD-1抗体信迪利单抗在治疗晚期不可切除STS患者的疗效及安全性，研究结果显示，ORR为25%，DCR为50%，4个月mPFS率为17.6%，21.4%的患者3级治疗相关不良事件^［41］。以上研究提示，PD-1抗体联合化疗，患者耐受性好，安全可控，具有较好的临床应用潜力，但仍需更多临床研究进一步探索更好的化疗联合免疫治疗方案。

与化疗作用类似，放疗也可以增强免疫治疗敏感性。Patel等^［42］发现接受术前放疗的STS患者，PD-L1表达明显高于未放疗患者，提示放疗可提高PD-L1表达，为与ICIs联合放疗提供理论基础。一项病例报道研究提到1例转移性UPS患者接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合放疗后疾病达到CR^［43］。此外Doshi等^［44］报道了16例患者在接受ipilimumab或nivolumab同期进行冷冻消融治疗的预后，ORR为12.5%，DCR达43.8%，mOS为14.1个月，均明显优于ipilimumab或nivolumab单药治疗，治疗期间并未出现3级以上的不良反应事件，提示对于肉瘤患者冷冻消融联合免疫治疗是个可行的治疗选择。

除与化疗、放疗和消融治疗联用以外，ICIs与靶向治疗联用也可显著提高肉瘤患者预后。一项Ⅱ期研究（NCT02636725）评估了pembrolizumab和阿西替尼联合对晚期转移性肉瘤患者的疗效，在33例可评估的患者中，8例（25%）获PR，中位反应持续时间为29周，mOS为18.7个月，13例（39%）发生了与治疗相关的3或4级不良事件，5例（15%）发生了3/4级免疫相关不良反应^［45］。值得注意的是，对该联合方案治疗响应人群中大部分为ASPS患者。而在另一项关于探索舒尼替尼和nivolumab联合治疗肉瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03277924）结果中，mOS达24个月，明显高于既往报道的单用PD-1抑制剂或舒尼替尼的临床研究，这可能与舒尼替尼抑制肿瘤血管生成促进肿瘤微环境炎症化有关；在安全性方面，最常见的不良反应为肝毒性（17.3%，9/52）和血液毒性（11.5%，6/52）^［46］。在一项以观察安罗替尼联合PD-1抗体治疗实体肿瘤有效性为目的的单中心前瞻性研究中，共纳入26例晚期肿瘤患者，其中4例STS，在接受治疗后ORR为25%，DCR达100%，仅有1例患者发生3级以上高血压，提示PD-1抗体联合安罗替尼联合治疗方案可以被患者耐受^［47］。同时，一项单中心回顾性研究结果发现STS患者接受ICIs联合抗血管生成治疗后比接受ICIs单药组患者mPFS显著延长了4.93个月；在ORR上，联合治疗组也明显优于单药组（30%比9%）^［48］。基于已有的临床研究结果，可看出与单独抗PD-1或单独抗CTLA-4相比，ICIs联合治疗特别是与抗血管生成药物的联合使用在肉瘤二线治疗中体现出更大的优势。一项关于组蛋白乙酰化抑制剂西达苯胺与PD-1抗体特瑞普利珠单抗联合治疗STS的临床前研究也取得了较为满意的成果，相应的Ⅱ期临床试验正在进行中，有待进一步观察其临床实用性^［49］。

一种端粒酶特异性复制型OVs OBP-502被证明可抑制骨肉瘤细胞增殖以外，还可通过增加肿瘤细胞PD-L1的表达，增强PD-L1抑制剂的疗效，提示OVs可能参与调控免疫检查点的表达^［50］。另一项研究中溶瘤痘苗病毒（GLV-1h68）局部注射治疗和PD-1抗体联合可以降低STS术后复发进展率^［51］。T-VEC（talimogene laherparepvec）是一种改良的1型人类疱疹病毒。在一项单中心Ⅱ期临床研究（NCT03069378）中，共纳入20例患者晚期或转移性肉瘤患者，对每例患者进行T-VEC和派姆单抗治疗联合治疗，24周时ORR为30%，24周无进展生存率为39.4%，中位无病进展时间为17.1周，仅有20%患者治疗期间出现不良反应^［52］。此外，一项骨肉瘤的临床前研究结果表明OVs联合粒细胞集落刺激因子的免疫联合疗法可以有效抑制骨肉瘤增殖^［53］。由此可见双免疫联合治疗肉瘤患者是安全且有效的，未来有必要进一步探索免疫联合疗法对肉瘤的临床应用。

目前针对肉瘤免疫治疗临床研究结果尚不理想，仅有部分亚型对免疫治疗有响应，这可能与不同亚型肉瘤的肿瘤免疫微环境存在显著的异质性有关。尽管临床研究结果显示STS的单一免疫治疗效果不太理想，但可以通过联合治疗来改善肿瘤免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫，为肉瘤患者提供更多的选择。然而，在此领域仍然存在许多尚未解决的问题，包括有效免疫治疗的潜在机制、合适的疗效预测标志物和更优的免疫联合治疗模式等。期待未来发现更多潜在的免疫治疗靶点以及确定可行的预后标志物，制定出一套有效、可行的肉瘤综合治疗体系，进一步提高肉瘤患者预后并改善患者生活质量。