探讨剖宫产瘢痕部位妊娠（CSP）发病的危险因素。
纳入北京大学第三医院妇产科自2016年7月至2021年6月收治的CSP患者596例作为观察组，应用分层抽样法、以既往剖宫产自然年分层纳入瘢痕子宫（剖宫产史）再妊娠为正常宫内妊娠（IUP）者1 192例作为对照组，收集患者一般情况、孕产史、宫腔手术史及既往剖宫产情况，采用多因素logistic回归模型分析CSP发病的相关因素。
596例CSP患者此次妊娠年龄为（34.6±4.4）岁，1 192例IUP患者此次妊娠年龄为（35.6±3.6）岁（P<0.001）。多因素分析结果提示，此次妊娠年龄<35岁、药物流产史、妊娠间隔<2年、妊娠间隔≥8年、剖宫产术前宫腔手术史、剖宫产术后宫腔手术史、剖宫产次≥2次及未临产剖宫产是瘢痕子宫再妊娠发生CSP的相关因素，OR值（95%CI）分别为2.306（1.774~2.998）、1.629（1.102~2.407）、2.147（1.237~3.726）、1.474（1.110~1.957）、2.558（1.809~3.615）、8.020（5.966~10.781）、14.051（9.699~20.356）、2.683（1.930~3.731），均P<0.05。
CSP发病与年龄、药物流产史、妊娠间隔、宫腔手术史、剖宫产次及剖宫产时机有关，其中剖宫产次≥2次及剖宫产术后宫腔手术史是CSP强相关的危险因素。
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剖宫产瘢痕部位妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是剖宫产术后瘢痕子宫女性再妊娠时的严重并发症之一［1］，虽然目前尚未有关于其发病率资料的大样本队列人群资料总结［2］，但由于我国剖宫产率持续偏高，随着三孩政策的全面实施，CSP发病数在近年来有上升趋势，为家庭和社会造成沉重疾病负担。把握疾病危险因素是公共卫生实践的核心方面，是为疾病早期诊断、早期干预等临床管理提供信息的重要起点。早期有小样本病例系列研究报道推测多次剖宫产史、既往剖宫产指征为胎儿臀位、体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕等为CSP发生的危险因素［3, 4］，但不同的描述性研究之间其结论并不一致，且描述性研究的证据等级较低［5］。近期发表的分析性研究中初步探讨了年龄、孕产史资料（如妊娠次、分娩次、流产次等）、宫腔手术史、既往剖宫产情况（如次数、指征、术后再妊娠间隔时间）等因素与CSP发病的相关关系［6, 7, 8］，但研究总体样本量偏小，而且不同研究所关注的因素不同，尚缺乏较为全面的多因素分析研究，不能充分排除混杂因素干扰。本研究旨在大样本资料中探讨CSP发病的相关危险因素，以期为减少或预防CSP发生提供干预靶点，为疾病早诊早治提供诊疗依据。
本研究为病例对照研究。以北京大学第三医院妇产科2016年7月至2021年6月收治的CSP患者及瘢痕子宫（剖宫产史）再妊娠为正常宫内妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）者为研究对象。纳入标准：早孕期超声及病史资料完整；CSP的超声诊断参照既往研究报道并广为公认的诊断标准［9］。排除标准：合并其他子宫手术（即除剖宫产瘢痕外，合并有其他类型子宫瘢痕）者，包括因子宫肌瘤（但不含0型-带蒂的黏膜下肌瘤或7型-带蒂的浆膜下肌瘤）而行子宫肌瘤剔除术、因子宫腺肌病而行子宫腺肌瘤剔除术或子宫楔形切除+子宫修补术、因输卵管间质部妊娠而行宫角楔形切除+子宫修补术。本研究通过北京大学第三医院生殖医学伦理委员会审批（批号：2019SZ-069），并豁免知情同意。
自电子病历系统检索研究时期内符合纳入标准的CSP患者共596例作为观察组，应用分层抽样法，以既往剖宫产自然年分层，以1∶2比例纳入同期瘢痕子宫再妊娠为IUP者共1 192例作为对照组，检索登记患者一般情况、孕产史、宫腔手术史及既往剖宫产情况等资料，通过组间比较探讨各因素与CSP发病的相关性。
采用SPSS 22.0软件对数据进行整理和统计学分析。符合正态分布的计量资料采用表示，两组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，对于孕产次、妊娠间隔以及宫腔手术次数等定量变量，应用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线），评估任意界限值对CSP的识别能力，并根据约登指数（敏感性+特异性-1）选择的较佳诊断界限值将定量变量转变为分类变量。分类资料采用频数及率进行描述，组间比较采用χ2检验。结合临床意义剔除严重共线性因素，并将其余自变量纳入多因素logistic回归模型分析，运用（似然比）逐步向前筛选自变量的方法，分析CSP的相关因素。双侧检验，检验水准α=0.05。
596例CSP患者此次妊娠年龄为（34.6±4.4）岁，1 192例IUP患者为（35.6±3.6）岁（t=5.04，P<0.001）。其中CSP组患者中年龄<35岁者所占比例较IUP组更高（50.7%比37.5%）（P<0.001）。两组患者的受孕方式构成差异均无统计学意义（P>0.05）；CSP组患者中妊娠间隔<2年及≥8年者所占比例均较IUP组高（9.4%比3.5%，32.7%比29.8%；P<0.001）。CSP组患者中妊娠≥4次者及经产≥2次者所占比例较IUP组更高（62.4%比26.7%，36.9%比5.2%；均P<0.001）。CSP组患者整体自然流产次数、早孕期药物流产次数较IUP组更高（均P<0.05）。两组患者既往有宫腔手术史者所占比例及既往宫腔手术史次数差异均有统计学意义（均P<0.001）。详见表1。
CSP和IUP患者基本临床资料比较［例（%）］
CSP和IUP患者基本临床资料比较［例（%）］
| 项目 | CSP （n=596） | IUP （n=1 192） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 28.32 | <0.001 | ||
| ≥35 | 294（49.3） | 745（62.5） | ||
| <35 | 302（50.7） | 447（37.5） | ||
| 妊娠次数（次） | 214.10 | <0.001 | ||
| <4 | 224（37.6） | 874（73.3） | ||
| ≥4 | 372（62.4） | 318（26.7） | ||
| 经产次数（次） | 300.78 | <0.001 | ||
| <2 | 376（63.1） | 1 130（94.8） | ||
| ≥2 | 220（36.9） | 62（5.2） | ||
| 受孕方式 | 0.97 | 0.326 | ||
| 自然受孕 | 566（95.0） | 1 144（96.0） | ||
| IVF-ET | 30（5.0） | 48（4.0） | ||
| 妊娠间隔（年）a | 30.95 | <0.001 | ||
| <2 | 56（9.4） | 42（3.5） | ||
| 2~7 | 345（57.9） | 795（66.7） | ||
| ≥8 | 195（32.7） | 355（29.8） | ||
| 宫腔手术史b | 206.93 | <0.001 | ||
| 无 | 134（22.5） | 662（55.5） | ||
仅有剖宫产术前 宫腔手术史 | 119（20.0） | 221（18.5） | ||
有剖宫产术后 宫腔手术史 | 343（57.6） | 309（25.9） |
注：CSP为剖宫产瘢痕部位妊娠；IUP为正常宫内妊娠；IVF-ET为体外受精-胚胎移植；a指此次妊娠胚胎着床时期距离末次剖宫产术自然年的时间间隔；b包括早孕期人工流产、胚胎停育清宫、流产不全清宫、宫腔粘连分解、子宫纵隔切开/切除以及各种妇科指征的刮宫术
CSP组患者中剖宫产次≥2次者所占比例较IUP组更高（34.2%比4.5%），以非产科因素（即孕产妇要求的剖宫产）为剖宫产指征者所占比例较IUP组更高（18.6%比7.9%），以初产臀位为剖宫产指征者所占比例较IUP组更低（8.9%比12.5%），首次剖宫产时机为未临产剖宫产者所占比例较IUP组更高（88.9%比72.4%）（均P<0.001）。详见表2。
两组患者既往剖宫产情况比较［例（%）］
两组患者既往剖宫产情况比较［例（%）］
| 项目 | CSP （n=596） | IUP （n=1 192） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 剖宫产术史（次） | 283.82 | <0.001 | ||
| 1 | 392（65.8） | 1 138（95.5） | ||
| ≥2 | 204（34.2） | 54（4.5） | ||
| 首次剖宫产指征 | ||||
| 非产科因素 | 111（18.6） | 94（7.9） | 45.14 | <0.001 |
| 初产臀位 | 53（8.9） | 149（12.5） | 5.16 | 0.023 |
| 可疑巨大儿 | 59（9.9） | 114（9.6） | 0.05 | 0.821 |
| 前置胎盘 | 19（3.2） | 36（3.0） | 0.04 | 0.846 |
| 首次剖宫产时机 | ||||
| 未足月剖宫产 | 22（3.7） | 49（4.1） | 0.18 | 0.669 |
| 未临产剖宫产 | 530（88.9） | 863（72.4） | 63.06 | <0.001 |
注：CSP为剖宫产瘢痕部位妊娠；IUP为正常宫内妊娠
上述结果显示，CSP组和IUP患者在年龄、妊娠次、经产次、自然流产史、药物流产史、妊娠间隔、宫腔手术史、剖宫产次、首次剖宫产时机等特征构成上差异有统计学意义。考虑到经产次及剖宫产次两因素间存在共线性，结合产科临床，相对于剖宫产次，经产次为中介变量，遂不予纳入多因素分析。
多因素分析结果显示，此次妊娠年龄<35岁、药物流产史、妊娠间隔<2年、妊娠间隔≥8年、剖宫产术前宫腔手术史、剖宫产术后宫腔手术史、剖宫产次≥2次及未临产剖宫产是瘢痕子宫再妊娠发生CSP的相关因素，OR值（95%CI）分别为2.306（1.774~2.998）、1.629（1.102~2.407）、2.147（1.237~3.726）、1.474（1.110~1.957）、2.558（1.809~3.615）、8.020（5.966~10.781）、14.051（9.699~20.356）、2.683（1.930~3.731），均P<0.05。详见表3。
瘢痕子宫再妊娠发生CSP的多因素logistic回归分析
瘢痕子宫再妊娠发生CSP的多因素logistic回归分析
| 因素 | β值 | SE值 | Wald χ2值 | OR值（95%CI） | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | |||||
| >35 | 1.000 | ||||
| <35 | 0.835 | 0.134 | 38.935 | 2.306（1.774~2.998） | <0.001 |
| 药物流产史 | |||||
| 无 | 1.000 | ||||
| 有 | 0.488 | 0.199 | 5.995 | 1.629（1.102~2.407） | 0.014 |
| 妊娠间隔（年） | |||||
| 2~7 | 1.000 | ||||
| <2 | 0.764 | 0.281 | 7.376 | 2.147（1.237~3.726） | 0.007 |
| ≥8 | 0.388 | 0.145 | 7.184 | 1.474（1.110~1.957） | 0.007 |
| 有无宫腔手术史 | |||||
| 无宫腔手术史 | 1.000 | ||||
| 仅有剖宫产术前宫腔手术史 | 0.939 | 0.177 | 28.280 | 2.558（1.809~3.615） | <0.001 |
| 有剖宫产后宫腔手术史 | 2.082 | 0.151 | 190.210 | 8.020（5.966~10.781） | <0.001 |
| 剖宫产术史（次） | |||||
| 1 | 1.000 | ||||
| ≥2 | 2.643 | 0.189 | 195.295 | 14.051（9.699~20.356） | <0.001 |
| 临产剖宫产 | |||||
| 有 | 1.000 | ||||
| 无 | 0.987 | 0.168 | 34.446 | 2.683（1.930~3.731） | <0.001 |
注：CSP为剖宫产瘢痕部位妊娠
既往研究虽多认为年龄对CSP的发病无明显影响［10, 11］，但缺乏必要的混杂因素校正和进一步的分层分析。本研究发现CSP患者年龄较IUP组相对更年轻，年龄<35岁增加CSP发病风险。考虑与不同年龄群体背后的社会人口学因素有关，如性观念、性活动、性卫生以及避孕措施依从性等因素可能存在差异，有待进一步研究检验。
瘢痕子宫女性再妊娠间隔已得到广泛关注和讨论［12］。Zhou等［8］研究指出，妊娠间隔<2年是CSP发病的独立危险因素，与本研究结论一致。这提示剖宫产术后应对患者做好避孕宣教，并指导再妊娠间隔。
在孕产史方面不同研究结论差异较大，考虑与统计方法缺陷相关［7, 8，13］。经产次与剖宫产次指标存在共线性，结合有向无环图分析，相对于剖宫产、流产、中期引产等妊娠结局事件，单纯的孕次及产次为中介变量，本研究提示，真正增加CSP发病风险的不是孕次和产次，而是药物流产、人工流产以及剖宫产等具体妊娠事件。
随着辅助生殖技术的广泛开展［14］，不同受孕方式与CSP发病的关系逐渐引起关注［15］。既往研究发现［16］，IVF-ET后异位妊娠的发生率高于自然受孕者，而本研究发现IVF-ET助孕与CSP发生无明显相关，考虑可能与CSP的发生机制与其他类型异位妊娠（如输卵管妊娠）存在差异。但受限于IVF-ET后CSP患者例数少，相关观察因素的统计效力较低。
已有研究证明反复宫腔手术史可增加胎盘植入性疾病风险［17］，而既往关于宫腔手术史与CSP发病关系则主要围绕人工流产展开［18］。本课题纳入各种类型宫腔手术作为观察因素，再次证明宫腔手术史是CSP危险因素，而且前次剖宫产术后的宫腔手术史影响更为显著。避免计划外妊娠、减少宫腔手术操作，或可有助于降低CSP发病率。
剖宫产瘢痕缺陷（cesarean scar defect，CSD）是CSP发生的直接条件。既往研究表明剖宫产次数是CSD的独立危险因素［19］。本研究发现剖宫产史次≥2次、既往未临产剖宫产史是CSP发病的危险因素。因此，医务人员需严格把握手术指征，避免无指征剖宫产，提高瘢痕子宫再妊娠经阴道试产管理水平，降低剖宫产及多次剖宫产率。
剖宫产指征与再妊娠时CSP发病的关系是既往相关研究关注的重要因素。实际上，剖宫产指征存在较大的异质性，如同一指征存在不同情形，而且不同指征可能同时存在，各种排列组合类别众多，因此仅对单一指征存在与否进行差异性分析，将增加Ⅰ类错误风险［20］，结果并不可靠。
本研究是关于剖宫产瘢痕妊娠发病危险因素的大样本回顾性病例对照研究，病例具有人群代表性，纳入的因素较为全面，且对数据资料进行分层分析和混杂因素的校正，但CSP发生率低，少数指标仍然存在统计效力不足的缺陷，且回顾性病例对照研究可能存在选择偏倚及信息偏倚，今后需进行前瞻性队列研究进一步验证危险因素与CSP发病的因果关系。
所有作者均声明不存在利益冲突
