CD5抗原样蛋白（CD5L）是一种可溶性糖蛋白，与其相应受体结合发挥不同生物学效应。近年来，CD5L在肾脏疾病中的作用逐渐受到重视。本文就CD5L的生物学功能及其在急性肾损伤与慢性肾脏病中的最新研究进展作一综述。
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CD5抗原样蛋白（CD5 antigen-like，CD5L）由cd5l基因编码，于1997年被确定为巨噬细胞产生的分泌蛋白，其原名为可溶性蛋白α。随后发现其对免疫细胞具有抗凋亡作用，又被称巨噬细胞凋亡抑制剂（apoptosis inhibitor of macrophage，AIM）、凋亡抑制因子6（apoptosis inhibitor 6，Api6）［1, 2］。CD5L与相应受体结合后，参与免疫稳态及多种炎症性疾病的发生发展，如哮喘、肝癌、动脉粥样硬化、肥胖相关的代谢紊乱等［2, 3］。最新研究显示，CD5L也参与了肾脏疾病的病理生理过程，本文将对CD5L和肾脏疾病的关系进行阐述。
1. CD5L的结构与功能：CD5L是一种由胸腺、淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏等组织巨噬细胞分泌的相对分子量为40 000的糖蛋白，属于清道夫受体富含半胱氨酸超家族（scavenger receptor cysteine-rich superfamily，SRCR-SF）成员，其转录表达受肝X受体（liver X receptors，LXR）/维甲酸X受体（retinoid X receptors，RXR）调控。SRCR-SF成员存在1个或多个清道夫受体富含半胱氨酸（scavenger receptor cysteine-rich，SRCR）结构域，人类CD5L由3个串联重复的SRCR结构域组成［1，4］。早期研究认为，CD5L通过抑制各种化学物质（如茴香霉素、环己酰亚胺、香烟提取物等）和病原体（如金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、鼠伤寒沙门氏菌等）对巨噬细胞产生的凋亡效应，以维持巨噬细胞活性［5］。近年的研究显示，CD5L也可与除巨噬细胞外的免疫细胞（如B淋巴细胞、自然杀伤T细胞、CD4/CD8双阳性胸腺细胞）结合，进而抑制免疫细胞凋亡［2］。此外，CD5L对免疫细胞以外的细胞类型也有效，如脂肪细胞［2］、上皮细胞［6］。CD5L第3个SRCR结构域的羧基末端存在一个独特的带正电荷的氨基酸簇，该簇与表面带有强负电荷的坏死细胞相互作用，可增强吞噬细胞的吞噬能力［6］。综上，CD5L能够抑制由不同原因诱导的巨噬细胞和其他不同类型细胞的凋亡过程。
2. CD5L存在方式：CD5L在哺乳动物中广泛存在，包括人类、小鼠、狗和猫。人的CD5L分子由347个氨基酸组成，其编码基因位于第1号染色体的q21~q23位点［1］。在人和小鼠中，CD5L mRNA转录产物的组织分布最为相似，蛋白序列同源性高达78%［7］。CD5L可与包括脂多糖［8］、细胞质脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）［2］、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）［9］在内的多种分子结合。Kai等［9］通过免疫印迹测定小鼠和人的血清CD5L发现，CD5L的3个SRCR结构域均可结合到IgM的Fc区。与IgM结合时，CD5L不能被过滤到尿液，处于灭活状态；与IgM分离时，游离形式的血清CD5L可被肾小球滤过，进而发挥其生物学效应［7］，但CD5L与IgM-Fc的分离机制仍不清楚。蛋白质组学研究进一步证实，血液中储存了大量与IgM结合的处于静息状态的CD5L复合体，机体产生炎症时，CD5L与IgM分离，表现为活性CD5L，作用于巨噬细胞以调节炎症，可作为慢性阻塞性肺疾病、慢性丙型病毒性肝炎、骨关节炎等炎症性疾病的潜在生物学标志物［2］。
3. CD5L受体：目前发现3种CD5L受体，包括CD36、肾损伤分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白4（insulin-like growth factor-binding protein-4，IGFBP-4）。CD5L与上述受体结合后介导信号转导因子和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、细胞外信号调节激酶1/2（extracellular regulated kinase 1/2，ERK1/2）及p38信号通路，从而发挥其抗凋亡作用［10］。
CD36是一种跨膜糖蛋白，在多种细胞中表达，包括微血管内皮细胞、吞噬细胞（巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞）、肝细胞、脂肪细胞、肾脏上皮细胞等［11］。因此，CD36允许CD5L靶向多种组织，二者结合后主要参与动脉粥样硬化、肥胖相关的代谢紊乱和细胞自噬。在动脉粥样硬化斑块中，CD5L与CD36结合，抑制载脂泡沫巨噬细胞在动脉壁内凋亡，促进病灶内产生炎症［12］。在脂肪组织中，CD5L通过CD36清道夫受体介导的内吞作用进入脂肪细胞，抑制细胞质FASN活性，使脂肪分解为脂肪酸，进而激活Toll样受体4，刺激趋化因子的产生，引起脂肪细胞炎症，诱导肥胖相关的代谢紊乱［2］。CD5L还可通过与CD36结合影响单核细胞炎症反应，调节细胞自噬。Sanjurjo等［11］研究发现，在人单核细胞白血病（Tohoku Hospital Pediatrics-1，THP-1）巨噬细胞中过度表达CD5L会增加细胞质自噬体产生，LC3斑点和LC3-溶酶体红色荧光探针（LysoTracker Red）双阳性斑点增加3倍；而通过小干扰RNA（siRNA）抑制CD36表达后，LC3斑点和LC3-LysoTracker Red双阳性斑点形成降低，表明CD36是CD5L诱导自噬所必需的受体。
KIM-1属于1型内源性跨膜糖蛋白，通常在正常肾脏中检测不到，在缺血性、肾毒性、造影剂等引起的肾病以及同种异体移植肾排斥反应时，高表达于存活的近端肾小管上皮细胞（tubular epithelial cells，TECs）。KIM-1与凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸直接结合后，可清除死细胞表面脂蛋白，将TECs转化为能够清除凋亡细胞的半专业吞噬细胞［13］。动物实验表明，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）期间，瞬时上调的KIM-1可激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），使核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor，Nrf2）过度表达，KIM-1可能是通过调节KIM-1/NF-κB/Nrf2信号通路保护肾脏［14］。另有研究发现，附着在细胞碎片上的CD5L蛋白与KIM-1结合，TECs对碎片的吞噬清除能力增强，肾功能修复加快［6］。
胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）与IGF-I受体（IGF-I receptor，IGF-IR）结合后具有抗凋亡和促存活作用。肝脏合成的IGF结合蛋白（insulin-like growth factor-binding proteins，IGFBPs）由6种异构体（IGFBPs 1~6）组成，其结合IGF的亲和力比IGF-IR高10倍。因此，IGFBP可阻止与IGF与IGF-IR结合，诱导细胞程序凋亡并抑制细胞生长和增殖［15］。此外，IGFBPs能与除IGF之外的许多配体相互作用。You等［16］通过免疫共沉淀和生物层干涉仪研究证实，CD5L与IGFBP-4竞争性结合后，可降低IGFBP-4与IGF结合的亲和力，导致IGF释放增多，促进IGF与IGF-IR结合，抑制细胞凋亡。
在AKI的早期阶段以及在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展过程中，CD5L发挥重要作用。目前已在肾脏病患者的肾活检标本多个区域发现CD5L的分布，且多个cd5l基因敲除的肾病模型均证实，CD5L与肾脏疾病的病理生理过程密切相关。本文将从AKI与CKD两个角度讨论CD5L在肾脏疾病中的作用。
AKI的主要病理特征表现为肾皮质髓质交界处的近端TECs大量死亡，随后出现管腔内阻塞［17］。既往研究提示，AKI时，尿液CD5L水平明显上升，且血清中的游离CD5L是尿CD5L的主要来源［18］。Arai等［6］在缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）引起的AKI小鼠模型中发现，与CD5L+/+小鼠相比，CD5L-/-小鼠表现出AKI恢复受损，血清尿素氮、血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平升高，近端小管碎片堆积严重，死亡率增加，但两种小鼠TECs凋亡数量无明显差别。表明腔内碎片增加与CD5L缺失所致的死细胞清除能力减弱有关。在体外培养的人胚胎肾细胞中发现，肾脏中KIM-1的mRNA表达明显上调，大量的CD5L存在于表达KIM-1的细胞表面，缺乏KIM-1表达的细胞上未检测到CD5L。Lee等［19］探索了重组CD5L（recombinant CD5L，rCD5L）对IRI肾移植模型的影响，注射rCD5L后的小鼠肾脏中KIM-1的mRNA水平下降，同时亦能减少腔内死细胞碎片数量，延缓肾衰竭进展，总生存率从17%提高至86%，而敲除IRI肾移植小鼠的KIM-1基因后，rCD5L的治疗效果不如野生型小鼠，表明rCD5L对AKI的修复在很大程度上是通过KIM-1介导的吞噬清除腔内碎片来实现的。
这些实验研究结果均提示，发生AKI后，CD5L从血清中分离，积聚在管腔内坏死碎片上与KIM-1相互作用，增强了TECs对腔内碎片的清除，有助于AKI恢复。使用rCD5L可以改善IRI诱导的野生型小鼠和CD5L缺陷型小鼠的肾脏病理学异常，表明增加CD5L水平有可能改善AKI预后。
CKD主要包括原发性肾小球疾病、继发性肾病、间质性肾炎、肾小管疾病等。Oshima等［20］通过研究43例CKD患者的肾组织标本证实，肾小球巨噬细胞高度表达CD5L，其表达量与患者的蛋白尿严重程度呈正相关，与估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）呈负相关，是肾功能下降的独立危险因素。本文将从原发性肾小球疾病与继发性肾病两方面探讨CD5L在CKD中的作用。
1. CD5L与原发性肾小球疾病：IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。IgAN始于肾小球异常IgA沉积，后与IgM/IgG/补体C3共沉积形成免疫复合物，导致慢性炎症和肾小球损伤。中国［21］和日本［22］的两项研究均在IgAN患者肾活检组织上检测到CD5L在肾小球的系膜和毛细血管区域表达。Yang等［21］研究发现，CD5L水平与IgAN患者24 h尿蛋白、Scr、eGFR等临床指标具有相关性，CD5L表达与IgAN患者的病理分级、巨噬细胞浸润及肾纤维化程度呈正相关。Takahata等［23］使用gddY小鼠模型探究了CD5L在IgAN中的发病机制，发现野生型gddY小鼠的肾小球存在免疫复合物沉积，病理表现为系膜细胞增殖、细胞外基质表达、炎症细胞浸润、肾小球硬化、间质纤维化，在CD5L缺陷型gddY小鼠中未观察到肾小球IgM和IgG共沉积或补体激活，未出现明显病理损伤。对CD5L缺陷型gddY小鼠进行静脉注射CD5L后，免疫复合物形成，病理损伤显著加重。以上研究表明，CD5L有助于肾小球形成免疫复合物，从而促进IgAN的进展，CD5L沉积阻断或与IgM/IgG分离可能是一个新的治疗靶点。然而，CD5L促进免疫复合物形成的整个机制尚不清楚，对其进一步研究，可能为探究IgAN的发病机制提供新思路。
Irabu等［22］通过酶联免疫吸附试验发现，IgAN患者的血清及尿液CD5L水平均升高，血清CD5L水平与临床参数和组织学严重程度无关。尿液CD5L升高程度与IgAN患者的血尿、蛋白尿、尿β2微球蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）等临床参数及肾活检标本中组织学活动指数呈正相关，提示尿液CD5L潜在地反映IgAN的肾脏炎症程度，可作为监测IgAN严重程度和疗效的关键生物标志物之一。
2. CD5L与继发性肾病：糖尿病、高血压、过敏性紫癜、自身免疫性疾病、痛风等可继发肾脏损害。目前CD5L在继发性肾病中的研究主要集中于糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）、高血压肾病和过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）。
CD5L与DKD：Peters等［24］通过质谱分析仪测试了345例糖尿病患者的血清学标本，确定CD5L是判断肾功能快速下降的预测因子。一项多重免疫亲和质谱分析检测结果显示，将CD5L水平与临床变量（年龄、高密度脂蛋白、eGFR）结合起来，预测4年内发生DKD风险的灵敏度为86%，特异度为78%，阳性预测值为30%，阴性预测值为98%［25］。近年来，关于DKD与CD5L受体即CD36与IGFBP-4的研究较多，这可能有助于揭示CD5L对DKD的作用机制。一方面，CD36介导肾小球细胞脂质沉积，引起肾小球硬化和足细胞丢失，导致肾小球滤过屏障受损、蛋白尿加重、eGFR下降；另一方面，CD36通过促进细胞内脂质积累增加活性氧的产生，触发内质网应激，诱导炎症反应，降低TECs活力［26］。此外，也有研究表明，DKD患者的循环IGFBP-4水平显著升高，与Scr水平呈正相关，与eGFR呈负相关［27］。
CD5L与高血压肾病：Uramatsu等［28］研究发现，在脑卒中易感型自发性高血压（stroke prone spontaneously hypertensive，SHRsp）大鼠的肾组织中，血液中的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增加，氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）水平持续增加，与核受体LXR/RXR结合，诱导cd5l基因表达并刺激巨噬细胞产生CD5L。对SHRsp大鼠使用奥美沙坦或阿折地平进行治疗后，oxLDL表达降低，CD5L阳性巨噬细胞的数量以及巨噬细胞的总数显著减少，纤维化面积减小，表明奥美沙坦或阿折地平可通过抑制oxLDL表达间接抑制巨噬细胞中的CD5L表达，从而更有效地抑制高血压所致的肾组织纤维化。
CD5L与HSPN：HSPN目前的诊断主要依赖于肾活检［29］，然而肾活检是侵入性的，不能经常重复以评估疗效。研究表明，血清CD5L水平与HSPN患者肾小球CD5L表达程度、临床参数及组织学严重程度均无相关性，而尿CD5L水平/肌酐比值（urinary CD5L levels/creatinine ratio，U-CD5L/Cr）不仅与尿NAG水平相关，还与肾活检标本中组织学活动指数相关［22］。因此，U-CD5L/Cr可作为预测HSPN以及评估肾脏损伤的一项具有参考意义的临床指标。
基于上述研究发现，IgAN、DKD、高血压肾病及HSPN患者肾组织高度表达CD5L，从而抑制组织巨噬细胞凋亡，延长局部炎症，导致肾脏损伤。然而，目前对CD5L与CKD的研究多局限于临床病理，对CD5L作用于肾脏的具体受体及信号转导通路尚未见报道，有待于进一步研究。
综上所述，发生肾脏疾病时，CD5L可从血清中与IgM分离或由肾组织巨噬细胞产生，继而与相应受体结合后发挥其抗凋亡作用。AKI时，CD5L与KIM-1结合后增强了TECs碎片清除作用，有助于肾组织修复；CKD时，CD5L过度表达与肾脏疾病进展密切相关，尿液CD5L可能是预测CKD进展的候选标志物。然而，关于CD5L在肾脏疾病中的作用机制，还有待更多的基础及临床研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
