探讨奥马珠单抗对以哮喘为首发症状的嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的疗效和安全性。
回顾性分析2018年3月至2020年12月在广州医科大学附属第一医院接受奥马珠单抗治疗的以哮喘为首发症状的22例EGPA患者资料，比较患者治疗前后哮喘控制测试（ACT）评分、哮喘急性发作（AE）次数、伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）、呼气峰值流速（PEF）变异率、PEF占预估值百分比（PEFpred%）及第一秒用力呼气容积（FEV1）占预估值百分比（FEV1pred%）、口服皮质类固醇激素（OCS）维持用量等指标［M（Q1，Q3）］的变化，观察奥马珠单抗的疗效和不良反应。
22例EGPA患者中位年龄42（22~70）岁，男11例。经奥马珠单抗治疗4个月后，EGPA患者的总体应答率为68.2%（15/22）。15例应答组患者ACT由治疗前的19.0（16.5，21.0）分上升至治疗后的23.0（21.5，24.0）分（P=0.001），AE次数从0.7（0.3，1.0）次/4个月下降至0（0，0.7）次/4个月（P<0.001），BVAS由4.0（2.0，6.0）分下降至2.0（2.0，4.0）分（P=0.007），PEF变异率由18.8%（14.0%，27.7%）下降到9.2%（6.8%，11.9%）（P=0.007），PEFpred%由80.8%（73.5%，90.7%）上升到100.5%（79.4%，114.0%）（P=0.005），OCS维持剂量从15.0（10.0，20.0）mg/d减少到8.8（5.0，10.0）mg/d（P=0.005）；7例无应答组患者的基线外周血嗜酸性粒细胞比例为11.4%（9.2%，22.6%），高于应答组［3.4%（1.1%，6.5%），P<0.05］。22例患者共进行190次注射治疗，仅4例次（2.1%）在注射奥马珠单抗后出现头晕、注射部位肿胀伴瘙痒等不良反应，均可耐受。
奥马珠单抗对EGPA哮喘样症状有较好的疗效，可减少OCS维持用量，安全性良好；外周血嗜酸性粒细胞比例较低的EGPA应答较好。
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嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）又称Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是一种少见的可累及全身多个系统的自身免疫性疾病［1］。EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，绝大多数首发症状为哮喘样症状和鼻-鼻窦炎症状，随着病情发展，全身多系统（皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾等）均可受累并造成不可逆的器官损害。目前，治疗EGPA的主要方法仍是使用大剂量全身皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂［1］。由于哮喘和过敏性鼻炎是EGPA的重要组成部分［2］，针对哮喘和过敏性鼻炎的治疗（如皮质类固醇激素等）对于EGPA患者的疾病控制起着非常重要的作用，既可缓解血管炎症状，又可控制EGPA哮喘急性发作。但长期大剂量全身皮质类固醇激素和免疫抑制剂治疗可引起骨质疏松、感染等不良反应，严重时可危及生命。奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体，较早在美国被批准用于中重度持续性过敏性哮喘。因其具有抑制辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）型免疫反应、可减少嗜酸性粒细胞等炎性细胞募集和活化的作用，也可用于治疗EGPA［3, 4, 5］，其对EGPA的作用主要是控制哮喘样的临床症状以及减少口服皮质类固醇激素（oral corticosteroid，OCS）的维持用量。本研究回顾性分析了奥马珠单抗治疗以哮喘为首发症状的中国EGPA患者的疗效和安全性。
收集2018年3月至2020年12月在广州医科大学附属第一医院接受奥马珠单抗治疗的以哮喘为首发症状的22例EGPA患者资料，所有患者均满足2017年美泊利单抗Ⅲ期临床研究提出的MIRRA标准［6］。仅呼吸系统受累定义为局限型EGPA，2个系统以上受累定义为全身型EGPA。对过敏原检测阳性（过敏原皮肤点刺试验阳性或血清过敏原特异性IgE阳性）或过敏性疾病筛查问卷7个问题中至少有1个答案为肯定（且血清总IgE>100 kU/L）的EGPA患者定义为过敏表型［7］。本研究获得广州医科大学附属第一医院伦理委员会批准（批准文号为：医研伦审2018第35号），所有患者均对研究内容知晓并签署了同意书。
1.信息收集：收集患者的性别、年龄、临床表现、发病年限、累及部位、用药前后症状、哮喘控制测试（asthma control test，ACT）评分、哮喘急性发作（asthma exacerbation，AE）次数、伯明翰血管炎活动性评分（the Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS）、五因子评分（five factor score，FFS）、呼气峰值流速（peak expiratory flow，PEF）变异率、PEF占预估值百分比（PEFpred%）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1s，FEV1）占预估值百分比（FEV1pred%）、FEV1占用力肺活量（forced vital capacity，FVC）百分比（FEV1/FVC），呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO），外周血总IgE、血嗜酸性粒细胞计数及百分比、吸入皮质类固醇激素（inhaled corticosteroid，ICS）用量、OCS用量、免疫抑制剂使用情况及应用奥马珠单抗治疗后的不良反应等。
2.治疗应答的评估：EGPA对奥马珠单抗治疗的应答分为：（1）当OCS维持剂量≤7.5 mg/d时，不出现哮喘症状和（或）耳鼻喉病情加重为完全应答；（2）当OCS维持剂量>7.5 mg/d时，不出现哮喘症状和（或）耳鼻喉病情加重为部分应答；（3）当OCS维持剂量>7.5 mg/d时，病情仍不能缓解，持续出现哮喘症状和（或）耳鼻喉病情加重为无应答［4］。AE为EGPA患者出现喘息样发作表现，不伴有呼吸系统以外血管炎相关表现。
3.治疗方法：参照奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的方法［7］，根据患者治疗前所测得的基线外周血总IgE水平和患者体重来确定奥马珠单抗治疗的剂量（150~600 mg/次）和给药频率（1次/2周或1次/4周），注射方法为皮下注射，每个部位注射150 mg。前3次奥马珠单抗治疗，在注射药物后至少观察2 h，后续治疗在注射药物后至少观察30 min，治疗期间根据病情调整用药。经奥马珠单抗治疗至少4个月后，根据疾病总体改善情况判断是否继续应用，如无明显改善，则应停用；若出现明显改善，建议继续用药。
采用SPSS 25.0统计软件进行分析。所有计量资料均不符合正态分布，采用M（Q1，Q3）表示，两两前后比较采用配对样本Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用非参数独立样本Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（%）表示，采用Fisher精确概率检验进行组间差异比较。双侧检验，检验水准α=0.05。
22例EGPA患者中，男11例，女11例；年龄22~70岁，中位年龄42岁；哮喘病史1~17年，中位哮喘病史4.5年。确诊时为局限型EGPA 13例，全身型EGPA 9例，有明确过敏史16例。累及肺和鼻窦22例，消化道4例，皮肤3例，心脏2例，耳1例，神经1例，22例患者治疗前的临床指标情况见表1。
治疗前22例EGPA患者临床指标［M（Q1，Q3）］
治疗前22例EGPA患者临床指标［M（Q1，Q3）］
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 哮喘急性发作次数（次/4个月） | 0.9（0.3，1.3） |
| ACT评分（分） | 18.0（16.0，21.0） |
| BVAS（分） | 4.0（2.0，5.0） |
| FFS≥1［例（%）］ | 7（31.8） |
| 总IgE（kU/L） | 134.5（64.4，982.0） |
| 嗜酸性粒细胞比例（%） | 4.8（1.7，12） |
| 嗜酸性粒细胞计数（×109/L） | 0.4（0.1，1.0） |
| ANCA阳性比例［例（%）］ | 0（0） |
| FeNO［pbb（×10-9）］ | 42.0（26.5，76.0） |
| FVCpred%（%） | 93.8（73.5，105.5） |
| FEV1pred%（%） | 78.3（49.1，86.9） |
| FEV1/FVC（%） | 78.7（68.7，90.0） |
| PEF变异率（%） | 16.4（14.8，27.0） |
| PEFpred%（%） | 78.3（69.3，87.7） |
| 吸入糖皮质激素（μg/d） | 1 000（1 000，2 000） |
| OCS（mg/d） | 15.0（10.0，20.0） |
| 使用免疫抑制剂［例（%）］ | 12（54） |
注：EGPA为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；ACT为哮喘控制测试；BVAS为伯明翰血管炎活动性评分；FFS为五因子评分；ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体；FeNO为呼出气一氧化氮；FVCpred%为用力肺活量占预计值百分比；FEV1pred%为第一秒用力吸气容积占预估值百分比；FEV1/FVC为第一秒用力吸气容积占用力肺活量百分比；PEF为呼气峰值流速；PEFpred%为呼气峰值流速占预估值百分比；OCS为口服皮质类固醇激素
22例EGPA患者使用奥马珠单抗治疗均达到推荐剂量，治疗周期均达到4个月，其中17例达到6个月，12例达到8个月，6例达到12个月，无患者因疾病活动或复发停止奥马珠单抗治疗。
接受奥马珠单抗治疗后的应答率为68.2%（15/22），其中完全应答5例（22.7%），部分应答10例（45.5%）。由表2可见，15例应答患者经奥马珠单抗治疗4个月后，EGPA哮喘样症状得到控制，ACT由19.0（16.5，21.0）分上升至23.0（21.5，24.0）分（Z=-3.20，P=0.001）；AE次数由0.7（0.3，1.0）次/4个月下降至0（0，0.7）次/4个月（Z=-3.08，P=0.002）；BVAS由4.0（2.0，6.0）分下降至2.0（2.0，4.0）分（Z=-2.71，P=0.007）；PEF变异率由18.8%（14.8%，27.7%）下降至9.2%（6.8%，11.9%）（Z=2.70，P=0.007）；PEFpred%由80.8%（73.5%，90.7%）上升至100.5%（79.4%，114.0%）（Z=-2.80，P=0.005）；OCS维持剂量从15.0（10.0，20.0）mg/d减少至8.8（5.0，10.0）mg/d（Z=-2.81，P=0.005）；而治疗前后的血嗜酸性粒细胞、FEV1pred%和FEV1/FVC差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗过程中，无患者停用或更换免疫抑制剂。继续观察至治疗6个月（13例）和8个月（10例），各项指标与治疗4个月时相比，差异均无统计学意义（均P>0.05），但ACT评分、AE次数、BVAS、PEF变异率、PEFpred%和OCS维持用量较治疗前仍有明显好转（均P<0.05）。
EGPA患者奥马珠单抗治疗前和治疗后不同时间点的临床指标比较［M（Q1，Q3）］
EGPA患者奥马珠单抗治疗前和治疗后不同时间点的临床指标比较［M（Q1，Q3）］
| 临床指标 | 治疗时间 | |||
|---|---|---|---|---|
| 治疗前（n=15） | 4个月（n=15） | 6个月（n=13） | 8个月（n=10） | |
| ACT评分（分） | 19.0（16.5，21.0） | 23.0（21.5，24.0）a | 23.5（21.0，24.3）a | 23.5（22.3，24.0）b |
| AE次数（次/4个月） | 0.7（0.3，1.0） | 0（0，0.7）a | 0（0，0.3）a | 0.3（0，0.8）b |
| BVAS（分） | 4.0（2.0，6.0） | 2.0（2.0，4.0）a | 2.0（2.0，3.5）a | 2.0（2.0，4.0）b |
| 血嗜酸性粒细胞比例（%） | 3.4（1.1，6.5） | 5.9（1.6，10.0） | 4.0（3.0，7.5） | 3.9（2.0，4.5） |
| 血嗜酸性粒细胞绝对值（×109/L） | 0.3（0.1，0.5） | 0.5（0.2，0.9） | 0.4（0.2，0.6） | 0.3（0.1，0.3） |
| FEV1pred%（%） | 80.6（64.5，97.0） | 76.0（66.1，94.3） | 86.3（67.1，94.1） | 89.1（70.9，93.2） |
| FEV1/FVC（%） | 66.3（57.5，75.3） | 64.9（58.3，74.7） | 69.1（61.8，76.1） | 71.8（62.8，74.1） |
| PEF变异率（%） | 18.8（14.0，27.7） | 9.2（6.8，11.9）a | 9.1（7.3，13.1）a | 7.1（5.9，8.5） |
| PEFpred%（%） | 80.8（73.5，90.7） | 100.5（79.4，114.0）a | 101.9（88.6，110.9）a | 106.3（92.4，117.5）b |
| OCS维持用量（mg/d） | 15.0（10.0，20.0） | 8.8（5.0，10.0）a | 7.5（3.1，10.0）a | 5.0（4.4，8.1）a |
注：EGPA为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；ACT为哮喘控制测试；AE为哮喘急性发作；BVAS为伯明翰血管炎活动性评分；FEV1pred%为第一秒用力吸气容积占预估值百分比；FEV1/FVC为第一秒用力吸气容积占用力肺活量百分比；PEF为呼气峰值流速；PEFpred%为呼气峰值流速占预估值百分比；OCS为口服皮质类固醇激素；与治疗前相对比，aP<0.01，bP<0.05
由表3可见，与应答组比较，无应答组患者外周血嗜酸性粒细胞的比例及计数更高（均P<0.05）；两组患者的其他临床特征差异均无统计学意义（均P<0.05）。
奥马珠单抗治疗后应答组和无应答组EGPA患者的临床特征比较
奥马珠单抗治疗后应答组和无应答组EGPA患者的临床特征比较
| 项目 | 应答组（n=15） | 无应答组（n=7） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，M（Q1，Q3）］ | 44.0（33.0，56.0） | 40.0（35.0，52.0） | 0.29 | 0.777 |
| 男性［例（%）］ | 6（40.0） | 5（71.4） | - | 0.361 |
| 哮喘病史［年，M（Q1，Q3）］ | 6.0（3.0，12.0） | 4.0（2.0，7.0） | -1.17 | 0.242 |
| 过敏表型［例（%）］ | 10（66.7） | 6（85.7） | - | 0.616 |
| AE次数［次/4个月，M（Q1，Q3）］ | 0.7（0.3，1.0） | 1.0（0.3，2.0） | -1.08 | 0.280 |
| ACT评分［分，M（Q1，Q3）］ | 19.0（16.5，21.0） | 17.0（13.0，21.0） | -0.72 | 0.471 |
| BVAS［分，M（Q1，Q3）］ | 4.0（2.0，6.0） | 4.0（2.0，4.0） | -1.02 | 0.306 |
| FFS≥1［例（%）］ | 4（26.7） | 3（42.9） | - | 0.630 |
| 仅呼吸系统受累［例（%）］ | 8（53.3） | 5（74.1） | - | 0.648 |
| OCS维持剂量［mg/d，M（Q1，Q3）］ | 15.0（10.0，20.0） | 20.0（10.0，30.0） | -0.86 | 0.389 |
| 使用免疫抑制剂［例（%）］ | 10（66.7） | 2（28.6） | - | 0.172 |
| 血嗜酸性粒细胞比例［%，M（Q1，Q3）］ | 3.4（1.1，6.5） | 11.4（9.2，22.6） | -2.24 | 0.025 |
| 血嗜酸性粒细胞绝对值［×109/L，M（Q1，Q3）］ | 0.3（0.1，0.5） | 1.2（0.7，2.4） | -3.02 | 0.001 |
| 总IgE［kU/L，M（Q1，Q3）］ | 116.6（54.7，265.0） | 1 678.0（115.0，2 025.0） | -1.45 | 0.148 |
| FEV1pred%［%，M（Q1，Q3）］ | 80.6（64.5，97.0） | 65.1（43.5，85.0） | -1.01 | 0.312 |
| FEV1/FVC［%，M（Q1，Q3）］ | 66.3（57.5，75.3） | 64.3（49.8，81.2） | -0.08 | 0.938 |
| PEF变异率［%，M（Q1，Q3）］ | 18.8（14.0，27.7） | 16.4（13.1，27.9） | -0.06 | 0.951 |
| PEFpred%［%，M（Q1，Q3）］ | 80.8（73.5，90.7） | 70.6（67.2，88.7） | -1.14 | 0.254 |
注：EGPA为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；AE为哮喘急性发作；ACT为哮喘控制测试；BVAS为伯明翰血管炎活动性评分；FFS为五因子评分；OCS为口服皮质类固醇激素；FEV1pred%为第一秒用力吸气容积占预估值百分比；FEV1/FVC为第一秒用力吸气容积占用力肺活量百分比；PEF为呼气峰值流速；PEFpred%为呼气峰值流速占预估值百分比；-为Fisher精确概率检验
6例接受奥马珠单抗治疗达1年以上的EGPA患者中，有5例在1年后哮喘样症状仍维持在良好控制水平，ACT评分仍维持在24.0（19.5，24.3）分；AE次数［0.3（0.0，0.9），Z=-2.23，P=0.026］、PEF变异率［6.6（3.2，7.0），Z=-2.02，P=0.043］、PEFpred%［111.1（85.3，131.5），Z=-2.02，P=0.043］及OCS维持剂量［3.8（2.5，10.6），Z=-2.21，P=0.027］仍较治疗4个月时均有明显改善，2例患者在治疗4个月时为部分应答，治疗1年后达到完全应答。
22例EGPA患者共进行190次奥马珠单抗注射治疗，仅4例次（2.1%）注射治疗后出现不良反应，分别为头晕、全身皮疹伴瘙痒、注射部位瘙痒、血压反复波动，不良反应能自行缓解或经对症治疗后缓解。治疗过程中无患者因不良反应停止奥马珠单抗治疗。
EGPA是以嗜酸性粒细胞升高为特征的系统性血管炎，多以哮喘为首发症状，且致死率高。有研究表明，许多EGPA患者从哮喘发病到诊断EGPA的平均时间超过10年，尽管他们都使用了规范的哮喘和OCS治疗，仍有约一半发展为长期持续气流受限，影响了EGPA的长期管理［8］。本研究纳入的患者均为以哮喘样症状为主要临床表现的EGPA，中位哮喘病史为4.5年，尽管使用了大剂量OCS维持治疗和中高剂量的吸入药物治疗，仍有0.9（0.3，1.3）次/4个月的AE，ACT评分及峰流速指标仍在较低水平，哮喘症状控制不理想。
奥马珠单抗是重组人源化单克隆抗体，能靶向与游离IgE结合，阻止其与在肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的Fcɛ受体Ⅰ和Fcɛ受体Ⅱ相互作用，抑制两者以及T细胞活化，下调Th2型细胞因子释放，从而达到减轻嗜酸性粒细胞炎症的作用［9, 10］。此外，奥马珠单抗还可与外周的嗜酸性粒细胞结合，减轻外周组织的嗜酸性粒细胞浸润［3］。有研究显示，奥马珠单抗治疗EGPA后，哮喘样症状得到很好控制，ACT评分、肺功能等明显提升，OCS的维持用量明显减少［4, 5，11, 12, 13, 14, 15, 16］。本研究纳入22例EGPA患者，经奥马珠单抗治疗4个月后，哮喘样症状明显改善，OCS的中位维持剂量从15.0 mg/d减少至8.8 mg/d，治疗应答率达68.2%，BVAS也较治疗前明显降低，与国外研究结果［4, 5，11, 12, 13, 14, 15, 16］类似。EGPA患者在维持奥马珠单抗治疗6个月到1年仍能维持良好的疾病控制状态，其中2例患者在治疗4个月时表现为部分应答，坚持1年维持治疗后转变为完全应答，表明EGPA患者有必要奥马珠单抗长期维持治疗。目前，对于奥马珠单抗治疗EGPA的疗程尚无明确定义。既往研究显示，EGPA奥马珠单抗治疗3~4个月即可观察到患者症状、相关临床指标明显改善，OCS维持用量显著降低，长期维持治疗可使患者在接受低水平的OCS维持用量时仍可保持病情稳定［4，14］。
本研究中，7例患者对奥马珠单抗疗效欠佳。无应答组治疗前外周血嗜酸性粒细胞比例和计数均明显高于应答组，提示无应答组全身嗜酸性粒细胞性炎症更重。此外，应答组和无应答组治疗后，血嗜酸性粒细胞均较治疗前减少，但差异无统计学意义。有研究显示，在同一随访期内，无应答组患者嗜酸性粒细胞数量略有增加［11］，无应答的原因可能是奥马珠单抗对源自Th2反应和不同来源的广泛嗜酸性粒细胞浸润疗效欠佳有关，具体机制仍有待进一步研究。既往研究显示，奥马珠单抗治疗哮喘可以使哮喘患者的FeNO水平降低［17］。本研究中，未观察到患者FeNO的水平在治疗后改善，可能与缺失数据较多有关。用药后形成的抗IgE-IgE免疫复合物可使治疗期间血清总IgE增高［4］，所以血清IgE水平不应作为奥马珠单抗的疗效评估以及剂量调整的依据。EGPA是否存在过敏史对奥马珠单抗治疗的疗效差异在本研究中并未体现。既往研究也显示，非过敏表型EGPA患者也可从奥马珠单抗治疗中获益［13］。
奥马珠单抗治疗的常见不良反应主要为注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒以及头痛［7］。本研究22例患者的190次奥马珠单抗注射治疗中，仅4例次（2.1%）注射后出现不良反应，且不良反应较轻，表明奥马珠单抗治疗EGPA的安全性较好。
本研究为回顾性研究，未设立对照组，且大部分患者接受了与奥马珠联合使用的其他药物，在一定程度上可能造成研究结果的偏倚，期待今后开展多中心前瞻性的临床对照研究来进一步验证。
综上所述，奥马珠单抗对EGPA有较好的疗效，可使EGPA患者哮喘样症状得到控制以及OCS维持用量减少，对EGPA患者的治疗管理具有重要的临床参考意义。未来还需要纳入更多临床队列，寻找奥马珠单抗治疗有效的EGPA临床表型，并寻找其相关生物标志物，达到提高EGPA精准诊治的目的。
所有作者均声明不存在利益冲突
