微小残留病（minimal residual disease，MRD）指恶性血液病经过治疗达到血液学完全缓解后体内残存的通过形态学等传统方法无法检测到的任何水平的微量肿瘤细胞状态^［1］。进入本世纪以来，随着靶向治疗与免疫治疗的广泛应用，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的完全缓解率（complete remission，CR）获得大幅提高，MRD检测开始在MM诊治工作中得以逐步开展，并取得了一系列足以影响临床实践的研究成果。

1. CR后MRD的持续阴性可预测MM患者的长期生存。Munshi等^［2］对1990年1月至2016年1月期间21项评估MRD检测在新诊断MM患者中的研究文章进行荟萃分析，其中14项研究（n=1 273）的数据涉及MRD对无进展生存（progression free survival，PFS）的影响，12项研究（n=1 100）涉及MRD对总体生存（overall survival，OS）的影响。结果显示，治疗后获得MRD持续阴性（≥6个月或≥12个月）的MM患者其PFS和OS明显优于MRD阳性的患者。Goicoechea等^［3］的研究结果也证实，MRD阴性MM患者的至疾病进展时间（time to progression，TTP）和OS明显优于MRD阳性患者，PETHEMA/GEM2012MENOS65临床试验^［4］的数据表明，在硼替佐米、来那度胺和小剂量地塞米松三药联合诱导/巩固治疗后达到MRD阴性的具有高危细胞遗传学异常的患者与标危患者具有相似的临床结果，提示经过治疗后获得MRD阴性可以消除高危细胞遗传学改变对患者生存的不利影响。但也有作者指出，MRD阴性是PFS较好的替代指标，但它并没有完全消除治疗方案和细胞遗传学导致的差异^［5］。Rawstron等^［6］还认为MRD水平较低的患者TTP及OS显著长于MRD水平较高的患者。MRD不能仅以阴性和阳性来判断，应把它看成连续变量，监测MRD数量级的减少，建立其与PFS以及OS的量效关系。

2. 随访监测过程中MRD再次出现往往提示疾病将复发。GIMEMA VEL-03-096试验中26例获得MRD阴性的患者中11例出现了临床复发，其中7例（64%）患者临床复发之前MRD由阴性转为阳性，MRD复发与需要挽救性治疗之间的中位间隔时间为9个月^［7］。随访过程中MRD的再次出现，能够预先提示MM的复发，此时临床医师可以选择维持治疗或者在临床症状出现之前提前治疗。

3. MRD作为疗效判断标准，可帮助选择理想的诱导方案。2016年，国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）修订了关于MM疗效评估与MRD检测的专家共识^［8］，划分了不同的MM应答标准，并将MRD阴性作为治疗的最高等级治疗反应。在治疗早期和病程中动态评估MRD状态有助于确定化疗敏感性，以帮助选择最敏感和理想的诱导方案。在临床试验中，MRD的评估有可能成为替代的临床试验终点支持药物的审批。

4. MRD可帮助进行治疗决策。在多中心的临床研究MASTER试验中，有123例MM患者接受了CD38单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）的四药联合治疗，再进行自体造血干细胞移植以及Dara-KRd 的巩固治疗，然后定期采用新一代测序（new generation sequencing，NGS）技术监测MRD^［9］。如果患者连续2次结果显示MRD阴性则不再进行治疗。在中位随访25.1个月之后，有71%的患者在连续2次MRD阴性之后停止治疗。结果显示，2年的PFS率为87%。按照细胞遗传学分层，在没有高危细胞遗传学特征、有一种以及两种或以上高危细胞遗传学特征的患者中2年的PFS率分别为 91%、97%和58%。随访过程中，三种不同细胞遗传学异常的患者中MRD再次出现的概率分别为 4%、0和27%。这项研究结果提示，对于没有或只有一种高危细胞遗传学特征的患者，没有必要进行无休止的巩固或维持治疗。

患者MRD检测在临床实践中存在着许多问题尚待解决。

1. MRD并非MM获得临床“治愈”的标志。临床实践表明，无论MRD状态如何，MM患者最终几乎均会复发。Ferrero等^［7］报道，在自体移植后接受巩固治疗而达到MRD阴性的39例MM患者中，其5年PFS率为72%，7年PFS率为60%，10年PFS率约为30%，提示即使MRD达到阴性也并不意味着MM已被“治愈”。MRD阴性状态不能证明MM残余细胞被彻底清除，并作为终止治疗的指征。相反，MRD阴性患者体内仍存在MRD，但目前尚无法检测，有待于开发灵敏度更高的监测手段。事实上，尚无证据表明，MRD阴性的患者接受维持治疗在生存方面能否进一步获益。而对于MRD阳性的患者，也无法确定其中少数患者的MRD细胞是否为非侵袭性细胞群。这些患者是否可以暂不治疗而长期带瘤生存也不得而知。在临床研究中，为了确定维持治疗在不同MRD状态下的地位和作用，可以将一线治疗后达到缓解的患者，依据MRD状态进行分层，再分别随机进行维持治疗或观察，并定期监测MRD，分析PFS及OS的情况，以判定MRD阴性患者经过维持治疗其生存能否进一步获益。

2. 常用的MRD检测方法的灵敏度及适用性有待改进。临床上，有多种MM中MRD的检测方法，得到广泛认可的包括NGS和新一代流式细胞分析（new generation flow，NGF）技术及现代影像学评估技术。其中NGF灵敏度较高，可达到1×10^-5，适用于几乎所有的MM患者。尽管NGS灵敏度可以达到1×10^-6，但仅适用于80%左右的患者。

3. 目前NGS和NGF 检测MRD均需抽取骨髓标本，极大地限制了患者的依从性。近年来，NGF技术对外周血克隆性循环骨髓瘤细胞（circulating myeloma cells，CMC）的评估获得重视。Sanoja-Flores等^［10］采用NGF技术进行的研究结果表明，CMC是MM患者新的独立于骨髓MRD和血清游离轻链的PFS预测因子，可以早期预测疾病的进展，更适用于真实世界的日常临床工作。当然，作者也指出应该采用更大样本进行对照研究以进一步验证上述结果。需要指出的是，骨髓中骨髓瘤细胞常常不均匀分布，通过采集外周血标本进行MRD的检测，可以克服仅从单一部位抽取骨髓所致的检测误差，更能反映全身的肿瘤负荷情况，其便捷和实用性也有助于在实际临床中广泛应用。其他如检测循环肿瘤DNA和蛋白质谱为代表的液体活检技术也受到研究者和临床医生的青睐，但其临床应用尚有待时日^［11］。此外，NGS和NGF技术不能全面反映髓外病灶情况，也不能代替现代影像学技术对这些病灶的评估。因此目前在NGS和NGF检测MRD为阴性时，仍建议进行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等影像检查，并记录患者是否达到影像学MRD阴性状态^［8］。有报道指出，PET-CT较MRI灵敏度低（50.0%比80.0%），但特异度高（85.7%比38.1%），且有较高的阳性预测值（62.5%比38.1%）^［12］。在MM患者MRD评估中，PET-CT在检测骨髓或髓外病灶方面比MRI更有效，同时也可提高对复发性MM的预测准确性。因此，对于伴有髓外病灶的MM，更值得推荐应用PET-CT进行MRD评估。Zamagni等^［13］研究发现，治疗后髓外病灶和骨髓氟代脱氧葡萄糖摄取如果低于肝脏摄取背景，则是PFS和OS良好的预后因素，可以作为PET完全代谢反应的标准。

4. MRD检测的标准化和可比性有待完善。由于采用的试剂和设备不同，各中心与实验室之间的检测结果也存在较大的差异，这势必影响检测结果的稳定性、可比性以及可信度。另外，骨髓抽吸的质和量对检测结果也影响很大，不同的MRD研究中报道的检测时间点和检测频次也各不相同。因此，亟待多中心通力合作研究，推进该项技术的标准化，并定期实行质控，以尽早制定统一的MRD检测技术规范及数据处理分析标准。

MM疗效的提高催生了MRD检测技术，后者又推动了MM治疗的进步。长期持续MRD阴性已经成为全球公认的MM治疗目标，它不仅是MM预后和复发的指标，又可作为是否维持治疗决策的重要参考，但仍有许多问题有待深入探讨。国外学者基于MM患者MRD检测所取得的进展和存在的问题，已经展开了更加深入的研究。科学家们正试图通过研究力争阐明其生物学特性，例如MRD细胞是否等同或类似于骨髓瘤干细胞？其耐药机制是如何产生的？何种因素驱动并导致临床复发？当出现两种及以上细胞遗传学异常时，MRD检测将如何指导临床决策？如何鉴别MRD细胞是否为惰性细胞群且暂时不需要立即治疗？与初诊时的骨髓瘤细胞相比，MRD细胞是否发生了克隆演变^［14］？对这一系列科学问题的阐明，必将有助于推动MRD检测在MM诊疗中的应用，最终更好地造福于广大患者。