分析伴t（11；14）的初治多发性骨髓瘤（MM）患者的临床特征及预后影响因素。
回顾性分析2016年1月1日至2021年5月31日在上海瑞金医院确诊的经荧光原位杂交（FISH）检测为伴t（11；14）的45例初治MM患者的临床资料。诱导方案硼替佐米为基础的占88.9%（40/45），免疫调节剂为基础的占11.1%（5/45）。其中31.1%（14/45，移植组）的患者序贯进行大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植（AHSCT）。分析了患者临床特征、总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及预后影响因素。
患者年龄（58.8±9.6）岁，男62.2%（28/45），骨病变82.2%（37/45）。4疗程诱导治疗后ORR为66.7%（30/45），≥非常好的部分缓解（VGPR）为31.1%（14/45），行AHSCT后≥VGPR率上升到92.9%（13/14）。45例患者随访27（20，42）个月［M（Q1，Q3）］，中位PFS为34个月（95%CI：23~45个月），中位OS为44个月（95%CI：33~51个月）。移植组预测中位PFS为48个月（仅3例进展，无CI值），非移植组为24个月（95%CI：13~35个月）（P=0.115）。预测移植组中位OS为60个月（仅1例死亡，无CI值），非移植组48个月（95%CI：22~74个月）（P=0.238）。Cox回归分析显示，骨髓浆细胞数≥50%和浆细胞表达CD20是患者PFS的危险因素［OR=3.272，95%CI：1.167~9.170，P=0.024；OR=3.480，95%CI：1.082~11.234，P=0.036］。未发现影响患者OS的相关因素。
伴t（11；14）的MM患者一线诱导缓解率不高，AHSCT可加深缓解程度。骨髓浆细胞数过高及浆细胞表达CD20的MM患者可能预后不良。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）目前仍是一种是难以治愈的恶性浆细胞增殖性疾病。新药硼替佐米或（和）来那度胺联合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）的整体化、规范化治疗，使得患者的生存情况得到了很大的改善，但基于细胞遗传学，主要是荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测定义的高危患者［del17p、t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）］的生存仍不佳［1］。对于t（11；14），多年来无论国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Work Group，IMWG）标准还是梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗（Mayo Clinic stratification for myeloma and risk-adapted therapy，mSMART）共识指南分层，都一直将其定义为标危［1, 2］。但实际上临床上观察到一些预后不佳的患者，例如IgD亚型、浆细胞白血病患者，最容易伴发的细胞遗传学也是t（11；14）。2018年梅奥医学中心一项大样本的研究也发现，比起其他标危MM患者，t（11；14）患者的生存期更短［3］。那么在现有的新药治疗模式下，这类患者的预后究竟如何？为了多方位了解具有这一细胞遗传学特征患者的临床及实验室特点，观察一线新药方案及AHSCT治疗下的效果，分析影响生存期的预后因素，本研究对伴t（11；14）的MM患者进行了回顾性分析。
回顾性分析2016年1月1日至2021年5月31日在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受化疗且有完整FISH资料的新诊断MM患者的临床资料，将其中伴t（11；14）的患者纳入本研究。患者的诊断依据2016 IMWG中MM的诊断标准［4］，并采用IMWG 2005年提出的国际分期系统（International Stage System，ISS）进行临床分期［5］。收集患者确诊时的年龄、性别、血清蛋白电泳、血和尿免疫固定电泳、骨损害、髓外病灶、血红蛋白、血小板计数、血清肌酐、血钙、血清白蛋白、血β2微球蛋白、血清乳酸脱氢酶、骨髓浆细胞和FISH检查结果。本研究获得上海瑞金医院伦理委员会批准（批件号：2014 NO 59）。
根据本研究中心诊疗路径，>65岁患者主要采用PCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），≤65岁患者主要采用PAD方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松），少数因耐受性问题选用来那度胺为基础的方案。本研究中，40例患者接受了含新药硼替佐米的初始诱导化疗，包括27例PAD方案、11例PCD方案、1例PD方案（硼替佐米+地塞米松）、1例VMP方案（硼替佐米+美法仑+泼尼松）。5例接受了含免疫调节剂的诱导方案，包括1例VADT方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松+沙利度胺）、3例RCD方案（来那度胺+环磷酰胺+地塞米松）、1例RMP方案（来那度胺+美法仑+泼尼松）。其中有14例患者在诱导治疗后，序贯接受了大剂量化疗联合AHSCT。随访至2021年12月，采用电话联系，并结合病史及门诊资料。
采用IMWG的疗效标准评价疗效［6］，分为严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）、完全缓解（complete response，CR）、非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）、部分缓解（partial response，PR）和疾病进展（progressive disease，PD）。总有效率（overall response rate，ORR）为≥PR疗效的总和。无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为患者自接受一线诱导治疗之日至疾病发生进展之日，总生存期（overall survival，OS）定义为从患者疾病确诊之日到死亡之日或最后访视之日。
应用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料，以±s表示；偏态分布的计量资料，以M（Q1，Q3）表示；计数资料以例（%）表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较两组间的生存率差异。采用Cox比例风险回归模型分析预后的影响因素，对于单因素分析中P<0.1的因素，纳入多因素分析。双侧检验，检验水准α=0.05。
共分析286例MM患者的临床资料，其中伴t（11；14）者共45例，纳入本研究。患者年龄（58.8±9.6）岁，男28例（62.2%），女17例（37.8%），骨病变（影像学证实的溶骨性损害或骨折）37例（82.2%），合并高危细胞遗传学改变的患者4例［3例为17p缺失，1例t（14；20），未发现合并t（4；14）］。其他基线资料详见表1。
伴 t（11；14）的多发性骨髓瘤患者基线资料（n=45）
伴 t（11；14）的多发性骨髓瘤患者基线资料（n=45）
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 年龄（岁）a | 58.8±9.6 |
| 男性b | 28（62.2） |
| ISS分期b | |
| Ⅰ期 | 16（35.5） |
| Ⅱ期 | 20（44.4） |
| Ⅲ期 | 9（20.0） |
| M蛋白类型b | |
| IgG | 18（40.0） |
| IgA | 11（24.4） |
| IgD | 1（2.2） |
| 轻链型 | 13（28.9） |
| 未分泌型 | 2（4.4） |
| 骨髓浆细胞比例（%）a | 37.3±9.2 |
| 浆细胞表达CD20 b | 8（17.8） |
| 髓外累及b | 6（13.3） |
| 骨病变b | 37（82.2） |
| 血红蛋白（g/L）a | 105.7±27.7 |
| 血小板计数（×109/L）c | 172（124，196） |
| 乳酸脱氢酶（U/L）a | 161.3±51.1 |
| 白蛋白（g/L）a | 37.3±9.2 |
| 血清肌酐（μmol/L）c | 93（66，113） |
| 血钙c | 2.34（2.27，2.45） |
| 异常细胞遗传学合并情况b | |
| Del 17p | 3（6.6） |
| t（4；14） | 0 |
| t（14；16） | 0 |
| t（14；20） | 1（2.2） |
| 1q21+ | 12（26.7） |
| Del 13q | 17（37.8） |
| 初始诱导方案b | |
| 硼替佐米基础 | 40（88.9） |
| 免疫调节剂基础 | 5（11.1） |
注：ax±s；b例（%）；cM（Q1，Q3）；ISS为国际分期系统
45例患者都在初始诱导治疗4疗程后评估了疗效，ORR为66.7%（30/45），31.1%（14/45）的患者达VGPR及以上疗效；未达PR的患者15例，其中1例死亡，2例继续原方案诱导，另外12例（均为硼替佐米组）换用二线方案诱导（10例换RCD方案4疗程，2例AHSCT候选患者PAD联合R诱导2疗程达PR后行AHSCT）。45例患者中14例在诱导达PR以上疗效后采集干细胞，并序贯接受了大剂量美法仑（总量为200 mg/m2）化疗联合AHSCT。AHSCT可进一步提升≥VGPR率，AHSCT前后分别为57.1%（8/14）和92.9%（13/14）。所有患者（未行AHSCT患者完成8疗程诱导治疗后，行AHSCT患者在AHSCT后）都进行了常规维持治疗（单药硼替佐米或来那度胺）。患者初始诱导4疗程后的疗效，以及行AHSCT的患者移植前和移植3个月后的治疗反应率见表2。
45例初治多发性骨髓瘤患者诱导4疗程后和14例行AHSCT患者移植前后的疗效评价
45例初治多发性骨髓瘤患者诱导4疗程后和14例行AHSCT患者移植前后的疗效评价
| 疗效 | 初始诱导4疗程后（n=45） | 行AHSCT患者（n=14） | |
|---|---|---|---|
| 移植前 | 移植后3个月 | ||
| sCR a | 2（4.4） | 0 | 0 |
| CR a | 6（13.3） | 2（14.3） | 9（64.3） |
| ≥VGPR a | 14（31.3） | 8（57.1） | 13（92.9） |
| PR a | 16（35.6） | 6（42.9） | 1（7.1） |
| 未达PR a | 15（33.3） | 0 | 0 |
| ORR b | 66.7（30） | 100.0（14） | 100.0（14） |
注：AHSCT 为自体造血干细胞移植；sCR为严格意义的完全缓解；CR为完全缓解；VGPR为非常好的部分缓解；PR为部分缓解；ORR为总有效率，定义为≥PR；a例（%）；b %（例）
截至2021年12月15日，患者随访27（20，42）个月，45例患者中19例发生PD，8例死亡，死亡的原因均为PD（其中3例伴肾功能衰竭，2例转化为浆细胞白血病，2例出现中枢受累）。移植组14例患者中，3例发生PD，其中2例为移植后早期复发（PFS分别为12个月和16个月），这2例患者都有同时合并17p缺失。移植组目前死亡仅1例，在诊断后第60个月发生死亡。
45例患者的中位PFS为34个月（95%CI：23~45个月），中位OS为44个月（95%CI：33~51个月）。比较移植组和非移植组，预测移植组中位PFS为48个月（仅3例进展，无法计算 CI），非移植组PFS为24个月（95%CI：13~35个月）（P=0.115），移植组预测中位OS为 60个月（仅1例死亡，无CI），非移植组中位OS为48个月（95%CI：22~74个月）（P=0.238）（图1）。
对不伴高危FISH检测结果的41例患者进一步研究，无论单因素还是多因素分析，都提示骨髓浆细胞数≥50%以及浆细胞表达CD20是PFS的危险因素（表3）。在对OS的影响上，虽然单因素分析提示骨髓浆细胞数≥50%是OS的危险因素，但在多因素分析中未能得到明确（表4）。
伴t（11；14）的初治多发性骨髓瘤患者无进展生存影响因素的单因素与多因素Cox回归分析（n=41）
伴t（11；14）的初治多发性骨髓瘤患者无进展生存影响因素的单因素与多因素Cox回归分析（n=41）
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| OR值（95%CI） | P值 | OR值（95%CI） | P值 | ||
| 年龄>65岁 | 1.915（0.709~5.177） | 0.200 | |||
| 骨髓浆细胞数量≥50% | 3.031（1.143~8.037） | 0.026 | 3.272（1.167~9.170） | 0.024 | |
| 浆细胞表达CD20 | 4.765（1.474~15.404） | 0.009 | 3.487（1.082~11.234） | 0.036 | |
| 合并1q21扩增 | 1.987（0.721~5.474） | 0.184 | |||
| ISS Ⅰ/Ⅱ | 0.726（0.395~3.797） | 0.726 | |||
| 诱导后≥VGPR | 0.415（0.133~1.293） | 0.129 | |||
| 自体造血干细胞移植 | 0.142（0.019~1.073） | 0.059 | 0.145（0.018~1.151） | 0.068 | |
注：ISS为国际分期系统；VGPR为非常好的部分缓解；表中变量以否为参照
伴t（11；14）的初治多发性骨髓瘤患者总生存影响因素的单因素与多因素Cox回归分析（n=41）
伴t（11；14）的初治多发性骨髓瘤患者总生存影响因素的单因素与多因素Cox回归分析（n=41）
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| OR值（95%CI） | P值 | OR值（95%CI） | P值 | |
| 年龄>65岁 | 6.956（0.719~67.292） | 0.094 | 6.082（0.626~59.071） | 0.120 |
| 骨髓浆细胞数量≥50% | 4.371（1.015~18.817） | 0.048 | 3.969（0.927~17.004） | 0.063 |
| 浆细胞表达CD20 | 0.896（0.174~4.622） | 0.896 | ||
| 合并1q21扩增 | 1.307（0.290~5.887） | 0.728 | ||
| ISS Ⅰ/Ⅱ | 1.252（0.245~6.398） | 0.787 | ||
| 诱导后≥VGPR | 0.600（0.153~2.674） | 0.503 | ||
| 自体造血干细胞移植 | 0.375（0.046~3.068） | 0.360 | ||
注：ISS为国际分期系统；VGPR为非常好的部分缓解；表中变量以否为参照
MM是一种异质性的疾病，按照细胞遗传学（主要指FISH检测）就可以将它分为不同亚型，例如17p缺失、1q21扩增、13q缺失、t（4；14）、t（11；14）、t（14；16）、t（14；20）等。有研究认为每个亚型都可能有一个独特的表现模式和终末器官损伤，比如在肾损害和溶骨病变上有差异［7］，每一个亚型依据IMWG或梅奥医学中心的危险分层，也常对应了不同的生存结局。对于t（11；14）这一亚型，一直引起普遍关注，原因在于目前它虽定义为标危，但多项研究在生存结果上并未得到一致的结论［3，7, 8, 9, 10］。
文献报道，t（11；14）占所有骨髓瘤的16%~25%；骨髓细胞学常表现为淋巴浆样细胞形态；单克隆免疫球蛋白或轻链的表达量低（M蛋白含量低）；轻链型多见，罕见的IgD型和未分泌型常可见；骨病变多见［7, 8, 9］。本研究也有类似的发现，在286例初治骨髓瘤资料中，伴t（11；14）的有45例，占15.7%；平均发病年龄58.8岁，男性居多；轻链型占28.9%，IgD 1例，未分泌型也有2例；骨病高达82.2%。患者骨髓浆细胞数量平均为37.3%，瘤细胞表达CD20的占17.8%，这一B淋巴细胞特征标志的出现，也部分解释了淋巴浆样细胞形态的多见。细胞遗传学上同时合并高危17p缺失的有3例，合并其他14q23融合的仅有1例t（14；20）。有趣的是，较为常见的t（4；14）与t（11；14）合并存在的情况未见，An等［11］对60例患者的回顾性研究中也未发现合并t（4；14）及t（14；16），梅奥医学中心326例样本的检测中同样没有发现［3］。
伴t（11；14）的MM患者初始诱导治疗后的缓解率不高，即使在新药应用的时代仍是如此。以梅奥医学中心研究为例，326例患者初始诱导治疗后的ORR仅71.4%，≥VGPR为42.6%，其中大多是含蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibited，PI）或免疫调节剂（immunomodulator，IMID）单一新药的联合方案［3］。Kaufman等［12］分析了1 000例以RVD（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）方案作为初始治疗的MM患者，122例伴（11；14）患者≥VGPR也只有49.5%，而不伴t（11；14）的为76.3%。Gasparetto等［13］认为，现有的新药诱导方案，例如单一PI联合化疗、或单一IMID联合化疗、或PI+IMID联合方案，对PFS和OS都无影响。初始缓解率虽不高，但多项研究表明，与其他标危组相比，最终PFS及OS差别并不大，特别是新药方案序贯自体移植后，不仅弥补了初始治疗的低反应率，也拉平了它与其他标危MM的治疗结局［14, 15］。本研究的45例患者均使用了含单一新药的诱导方案（硼替佐米居多），诱导4疗程后的反应率66.7%，≥VGPR率31.3%，确实不高。但自体干细胞移植加深了缓解程度，14例患者移植后≥VGPR达92.9%，其中CR达到63.4%。验证了先前多项研究中指出的，t（11；14）患者可获益于大剂量美法仑联合自体干细胞移植［10，14, 15, 16］。2例合并伴有17p缺失的移植患者，虽移植后都达到CR，但均在移植后1年内复发（1例PFS 12个月，1例16个月）。提示同时合并17p缺失的t（11；14），结局等同高危组；是否合并1q21+，在本研究中，治疗结局并无差异。
其他哪些临床特征将影响预后尚不明确。Lakshman等［3］回顾梅奥医学中心2004—2014年间的372例t（11；14）患者特征认为，≥65岁、ISS Ⅲ期和17p缺失是影响患者生存期的不利因素。参照这些研究的相关临床参数，本研究对41例患者（为避免高危遗传学干扰，剔除了4例高危患者）进行了分析，得到的结果不尽相同。首先无论单因素还是多因素，本研究发现浆细胞数量超过50%都是影响PFS的独立预后因素。其次关于浆细胞表面表达CD20是否有预后意义，早在1991年［17］有学者认为CD20表达与不良生存相关，但在新药时代仍需重新评估。本研究发现表达CD20是不利于PFS的预后因素，但也有研究得出过不同结果，认为CD20表达不影响预后［11，15，18］。近年来骨髓瘤基因组学［19］的研究认为，基因表达谱分析可将CCND1基因组再分为CD1和CD2分子亚群，其中CD2亚群伴有CD20、PAX5等B细胞标志表达。有学者认为相比CD1型，CD2亚群发生最大程度缓解会更慢，但最终治疗结局似乎并无差异［20］。在OS上，本研究的单、多因素分析中没有发现能影响OS的临床参数。
本研究还有很多的不足之处，期待更长的随访和更多的样本积累，以及多中心合作。在有限的数据和资料分析中，已经提示伴t（11；14）的MM是一个独特的细胞学亚型，有着自身特有的一些生物学特征。其中骨髓中浆细胞数量过多或浆细胞表面表达CD20，不利于患者的PFS。对于合并17p缺失的患者，治疗结局等同于高危。由于含新药的初始诱导缓解率低，诱导方案的选择是未来研究的方向，至少应考虑含两个新药联合的方案。鉴于venetoclax（一种靶向BCL-2的抑制剂）在复发难治的伴t（11；14）的骨髓瘤患者中有优异表现［21, 22］，如果药物可及，或许它与RVD方案的联合会成为一种新的诱导治疗策略，并带来更好的治疗结局。
所有作者均声明不存在利益冲突
