RSV的平均基本传染数（R0）为4.5，传染性强^［9］。感染RSV的途径包括鼻黏膜或眼结膜接触被病毒污染的分泌物或吸入2 m范围内感染患者的直径>5 μm、含病毒的呼吸道飞沫等^［8］。RSV在皮肤上保持有传染性的时间为20 min，在衣服和纸巾上能维持20~30 min，在物体台面可长达6 h^{［10, 11］}。洗手和接触防护是预防传播的重要措施。低气温对RSV感染具有滞后和累积效应^［12］，故在RSV流行季节，应尤其注意防护儿童，甚至限制高风险婴儿去儿童保育机构^{［10，13］}。

单克隆抗体的Fabs结合并中和病原体，Fc区域结合于免疫细胞、补体等蛋白发挥效应功能，如抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬等^［14］。迄今，在美国食品和药品管理局（FDA）已批准的100个单克隆抗体药物中，只有6个可用于预防或治疗病原体感染。RSV单克隆抗体靶向性强、毒性低、易于优化，因此是RSV药物的重要研发方向^［15］。

1. 帕丽珠单抗：帕丽珠单抗（palivizumab或Synagis）于1998年被FDA批准用于RSV预防，也是首个被FDA批准的、可用于病原体防治的单克隆抗体，主要用于RSV感染高危早产儿的预防^{［10，16］}。帕丽珠单抗是一种人源化小鼠免疫球蛋白（IgG1）单克隆抗体，与RSV融合蛋白（F蛋白）表位Ⅱ结合，一方面抑制F蛋白构象改变，阻止RSV进入呼吸道上皮细胞；另一方面能抑制RSV感染细胞间的细胞-细胞融合^{［8，16, 17］}。研究发现相比于未使用帕丽珠单抗者，婴儿时期使用帕丽珠单抗者RSV感染住院率降低39%~78%^［17］、生后1年内喘息时间减少61%^［18］，但6岁时患哮喘的比例无差异^［19］。2014年美国儿科学会（AAP）推荐帕丽珠单抗用于出生孕周<29周、非紫绀型先天性心脏病和慢性肺部疾病的早产儿^［8］，在RSV流行季节每月1次，每次15 mg/kg，连续使用不超过5个月，能提供持续>6个月的帕丽珠单抗血清浓度^{［8，10，16］}。目前中国台湾和香港特别行政区已开始使用帕丽珠单抗，但内地仍未引进。

2. nirsevimab：nirsevimab是一种重组人免疫球蛋白IgG1κ单克隆抗体，与RSV F蛋白融合前构象（pre-F）蛋白表位Ø结合进而阻止RSV病毒进入宿主细胞，并通过修饰Fc区域后延长其半衰期^［20］。在nirsevimab的Ⅱb期临床试验中，年龄<1岁的健康早产儿童（孕29 周0 d至34周6 d出生）首次面对RSV流行季节时，进行nirsevimab单次给药50 mg，其保护效应可持续150 d，有效性为70.1%，且高于帕丽珠单抗^［21］。在针对年龄<1岁、首次面对RSV流行季节的健康晚期早产（>35周0 d）及足月儿的Ⅲ期临床试验中，体重低于5 kg儿童单次给药nirsevimab 50 mg，体重≥5 kg单次给药100 mg，nirsevimab的有效性达74.5%^［22］。在患有先天性心脏病、慢性肺部疾病和早产儿童中，nirsevimab的安全性与帕丽珠单抗相似^［23］。

3. 其他单克隆抗体：另外，还有针对RSV的临床试验阶段的单克隆抗体，如MK-1654、TNM001。MK-1654是针对RSV F蛋白表位Ⅳ的人源性单克隆抗体，也通过修饰其Fc段延长半衰期^［24］。在一项针对健康成年人的研究中，该抗体的半衰期为76~91 d，其安全性与安慰剂相似^［25］。MK-1654正进行针对健康早产儿和足月婴儿疗效和安全性的Ⅱb/Ⅲ期临床试验^［26］。TNM001^［27］是由珠海泰诺麦博研发、中国首个具有自主知识产权的针对RSV pre-F蛋白的长效特异性抗体。TNM001是全球继nirsevimab、MK-1654后第三款进入临床的人源性RSV单克隆抗体。

尽管迫切需要安全、有效的RSV疫苗，但至今仍无获得许可的RSV疫苗。理想的候选疫苗能预防严重RSV疾病并限制RSV传播；比自然感染诱导更好和更持久的B细胞和T细胞记忆反应^［28］。2013年，能引起高滴度中和抗体的RSV pre-F蛋白晶体结构的解析，极大促进RSV疫苗的研发^［29］。

1. 影响RSV疫苗研发的因素：不同年龄阶段RSV易感人群的免疫反应特征不同是影响RSV疫苗研发的重要因素；另外，小婴儿从出生到首次接触RSV之间的时间短、母源抗体的干扰、疫苗相关增强呼吸系统疾病（ERD），缺乏RSV逃逸突变体监测、评估RSV疾病严重程度的精确标志物、评估疫苗效果理想动物模型、疫苗保护作用免疫学机制不清、免疫原性终点评估不健全等，均阻碍RSV疫苗的发展^{［28，30, 31, 32］}。

2. RSV疫苗种类：RSV疫苗主要有病毒样颗粒（VLP）、亚单位疫苗、载体疫苗和减毒活疫苗等，RSV疫苗设计的免疫原主要集中于RSV F蛋白，尤其是pre-F蛋白（表1）。目前有33种RSV临床前或临床试验阶段的候选疫苗，包括多个疫苗目标人群：儿童、妊娠母亲和老年人，其中针对儿童的RSV疫苗共有10款。接种对象为儿童的RSV疫苗中，减毒活疫苗是研发数量最多的疫苗，另外还有载体疫苗、嵌合疫苗和基因疫苗等，共4款进入Ⅱ期临床试验，尚无进入Ⅲ期临床试验的儿童RSV疫苗^［33］。

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表1

RSV疫苗种类^{［28，30，33, 34, 35, 36］}

表1

RSV疫苗种类^{［28，30，33, 34, 35, 36］}

疫苗种类	抗原/修饰
蛋白疫苗
颗粒疫苗	F、prefusogenic F
亚单位疫苗	稳定pre-F为主，或G、SH
灭活疫苗	临床前
活疫苗
减毒活疫苗	RSV 缺失M2-2/NS2/SH等±突变；SeV/RSV； PIV1-3/RSV
嵌合疫苗	rBCG-N-RSV
基因疫苗
载体疫苗	F或pre-F为主，或N、M2-1、G等
核酸疫苗	pre-F

注：RSV为呼吸道合胞病毒；F为RSV融合蛋白；G为RSV黏附蛋白；PIV1-3为副流感病毒1-3型，M2-1为RSV转录抗终止因子；M2-2为RSV RNA调节因子M2-2蛋白；N-RSV为RSV 核蛋白；NS2为RSV非结构蛋白2；prefusogenic F为弗林蛋白酶剪切位点Ⅱ突变的RSV F蛋白；pre-F为RSV F蛋白融合前构象；rBCG-N-RSV为重组卡介苗/RSV核蛋白疫苗；SeV为仙台病毒；SH为RSV小疏水蛋白

3. 儿童RSV疫苗免疫策略：年龄、是否接触过RSV等是影响使用何种疫苗的重要因素^［28］，故不同年龄儿童RSV疫苗免疫策略不同。

（1）<4~6月龄儿童：因4~6月龄以下小婴儿难以产生保护性的长期免疫记忆、18月龄以下儿童自然感染RSV的免疫反应低、出生至初次RSV感染时间窗窄等原因，目前尚无婴儿可用的RSV疫苗^［37］。与成人不同，婴幼儿（多数<3月龄）自然感染RSV后其外周血B细胞的RSV F特异性抗体仅能识别有限抗原位点，这也为研发小婴儿RSV疫苗提供了重要参考^［31］。文献报道4月龄前自然感染RSV难以产生有效的中和性抗体反应^［32］，福尔马林灭活RSV疫苗（FI-RSV）在2~7月龄婴儿感染RSV后出现了ERD，这也成为研发RSV疫苗的惨痛教训，其原因可能是其诱发的中和抗体活性低，以及过激Th2反应^［38］。为RSV血清学阴性婴幼儿研发灭活疫苗、蛋白疫苗时，ERD的潜在风险是必须考虑的重要问题^［28］。动物研究显示能产生高滴度中和抗体的稳定RSV pre-F抗原联合Th1/Th2平衡佐剂（如Advax-SM）能避免ERD^［39］。

研究发现减毒活疫苗不会引起RSV相关ERD^［40］，且尽管有母源性中和抗体干扰，疫苗也能在上呼吸道复制^［41］，故减毒活疫苗非常适合于未接触过RSV的婴儿^［42］。RSV从气道上皮细胞的顶端表面出芽，病毒颗粒表面的F、G糖蛋白保留了其天然糖基化模式和构象完整性，包括RSV pre-F特有的免疫原性抗原位点。接种减毒活疫苗能刺激肺和肺引流淋巴结中的T细胞和B细胞反应，还可能促进组织驻留反应，为抑制感染从上气道进展到下气道提供强大屏障^［42］。前期动物实验显示新生动物接种嵌合疫苗rBCG-N-RSV安全性好^［43］，该疫苗已完成Ⅰ期临床试验^［44］，有望达到新生儿期主动免疫RSV。

因小婴儿产生中和性抗体的能力低，通过胎盘传输到胎儿体内（母体免疫）成为保护<4~6月龄小婴儿避免严重RSV感染的重要措施之一^［45］。文献报道妊娠13周时，IgG就开始从母体转移到胎儿，并随着妊娠进程呈线性增加，大部分IgG是在妊娠最后4周获得^［46］。妊娠母亲接种疫苗2周后胎儿抗体即开始增加^［37］，但母孕中、晚期接种RSV疫苗的最佳时机还需明确。ResVax是一款针对妊娠母亲的颗粒疫苗，其Ⅲ期临床试验显示有一定效果，但未达到主要终点^［47］。目前有3款妊娠母亲接种的亚单位RSV疫苗，多无佐剂^{［28，33］}，具有耐受性良好、有效的胎盘转移和有效中和抗体反应等特点^{［48, 49］}，待评估婴儿出生后6个月内RSV相关ALRTI的保护作用。

（2）>6月龄儿童：文献报道42% RSV住院、75% RSV相关门诊就诊发生于>6月龄儿童^［50］，年龄较大儿童可将RSV在家庭内传播给年幼家庭成员^［51］，因此>6月龄儿童接种RSV疫苗有必要且重要，以提供整个童年的RSV疫苗保护，尤其是第二或三个RSV季节^［28］。目前有多款RSV的减毒活疫苗、载体疫苗和亚单位疫苗临床前或Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，以评估其在>6月龄儿童中的保护作用^{［28，33］}。接种疫苗前未感染过RSV的儿童，使用蛋白疫苗时需警惕ERD，故>6月龄儿童接种减毒活疫苗或载体疫苗可能受益更多^［28］。2岁以上儿童体内预存的免疫反应可能引起RSV复制不足，进而不能产生有效的免疫反应，故减毒活疫苗可能仅适用于2岁以下儿童^［52］。

4. 儿童RSV疫苗研发的瓶颈：影响疫苗研发的诸多因素中，最大的挑战可能是确定RSV疫苗对婴幼儿疾病严重程度的影响具有临床意义，且指标有可重复性^［35］。呼吸疾病严重度缺乏客观评价指标，因此还需更多研究专注于RSV疾病严重程度的评估、疾病结局的预测，为临床试验中临床终点评价提供指导。

不能正常进食口服的儿童，可通过鼻饲管或静脉补充。血氧饱和度持续低于90%~92%时需氧疗，必要时予以无创或有创呼吸机进行呼吸支持治疗^{［13，53］}。

1. 抗病毒药物：目前，FDA仅批准1个治疗儿童RSV-ALRTI的药物，即气雾剂利巴韦林，但尚无足够证据证明利巴韦林治疗RSV的有效性，故国内RSV相关专家共识不推荐常规使用利巴韦林^［13］。研究显示雾化吸入IFNα1b、IFNα2b治疗毛细支气管炎（60%~80%毛细支气管炎由RSV感染所致^［53］）能减轻症状、缩短病程、安全性好，故专家共识建议可试用重组人α干扰素^{［13，54］}。

2. 支气管舒张剂：支气管舒张剂（单独或联合使用抗胆碱能类药物）在RSV感染后引起喘息儿童中的疗效尚不明确^［55］，有喘息症状或重症毛细支气管炎儿童可试用支气管舒张剂^{［13，56］}，但需观察疗效，以及密切监测心血管系统等不良反应^［55］。

3. 糖皮质激素：不推荐常规使用全身糖皮质激素^［8］，若过敏体质儿童伴有喘息症状时，可试用糖皮质激素联合β2 受体激动剂联合雾化治疗缓解症状^［13］。

4. 高渗盐水：雾化高渗盐水可减轻气道水肿、减少黏液堵塞、改善黏液纤毛清除，并使呼吸道表面液体层再水合^［57］。部分试验显示高渗盐水最大效益者为住院时间超过72 h的儿童，其能缩短住院时间，但因部分研究间结论相冲突，是否推荐使用高渗盐水、不同疾病严重程度使用等方面，不同国家间存在差异^［53］。

5. 小分子药物：已有多个RSV特异性融合抑制剂和聚合酶抑制剂在临床前或临床试验阶段，以针对RSV感染周期的各个阶段进而缓解疾病，另外部分广谱抗病毒小分子药物也能抑制RSV^［58］。Presatovir是一个口服融合抑制剂，阻止RSV pre-F的构象转变，体外实验显示其能抑制75个RSV临床分离株的病毒复制，但Ⅱ期临床试验显示Presatovir不能改善肺移植、造血干细胞移植患者感染RSV后的病毒学、临床结局^{［58, 59］}。Ziresovir（RO-0529，AK0529）是一个口服抑制RSV F蛋白的融合抑制剂，安全性及耐受性好，近期已完成≥1月、≤24月龄RSV感染儿童的Ⅲ期临床试验^［60］，这可能是首个在婴儿自然感染RSV中显示出临床疗效的抗病毒药物^［61］。最新研究发现抑制RSV RNA合成的AVG类抑制剂能抑制RSV感染，优化后的口服制剂AVG-388在RSV小鼠模型中显示了显著疗效^［62］。

6. 中医中药：中医治疗病毒性肺炎多采用“内外合治”综合方案。RSV肺炎初期多表现为风热闭肺证，极期则为痰热闭肺证和湿热闭肺证，专家共识针对不同证候具有中医辨证治疗方案，但还需结合病情、年龄等特点斟酌用法用量。因中成药相关研究的证据依据不足，目前尚无治疗RSV的中成药的推荐，建议中西医儿科临床积累更多循证依据^［63］。