VEXAS［包括vacuoles（空泡）、E1 enzyme（E1酶）、X-linked（X连锁）、autoinflammatory（自身免疫性炎症）、somatic（体细胞）］综合征是一种成人难治性、迟发性炎症综合征，最初由Beck等^［1］在25例全身炎症表现和（或）血液系统疾病的男性患者中，采用Sanger测序发现了造血祖细胞中UBA1的体细胞突变。VEXAS综合征是应用其关键特征的英文首字母命名：V：Vacuoles空泡，主要见于髓系和红系前体细胞；E：E1酶，UBA1编码的泛素激活酶；X：UBA1是X连锁基因；A：autoinflammatory自身免疫性炎症；S：somatic 表示是体细胞突变，而非胚系突变^［2］。

VEXAS综合征主要见于男性，女性可能受到未突变等位基因的保护。UBA1位于X染色体短臂（Xp11.3），并可逃脱X染色体失活^［2］。但也有报道发现了极少数有该综合征的女性患者，为获得性X染色体单体或X染色体的结构性缺失^{［3, 4, 5］}。VEXAS综合征的诊断年龄范围为47~83岁，表明该疾病发病较晚，或是由于早期诊断的不足^［6］。

大多数的VEXAS综合征患者都发现了造血干细胞存在位于X染色体上的UBA1基因的获得性突变。突变主要发生于P.Met-41位点，常见的3种突变类型为：p.Met41Thr（c.122T>C）、p.Met41Val（c.121A>G）和p.Met41Leu（c.121A>C）。突变导致形成催化受损的UBA1c亚型（于下游起始密码子Met67处启动翻译），这种亚型转换导致泛素化活性丧失和先天免疫途径激活。该突变主要发生于髓系细胞，成纤维细胞和成熟淋巴细胞内不含有该突变^［1］。在无p.Met41突变且具有VEXAS综合征特征的患者中发现了几种新型突变：内含子2和外显子3的连接处的剪接位点变异（c.118-2A>C；c.118-1G>C 和 c.119-1G>C）和新的突变型c.167C>T，p.Ser56Phe（该变体导致UBA1催化活性的温度依赖性损害）^{［2，6, 7, 8］}。少数伴有血液系统改变的VEXAS综合征患者骨髓谱系中检测到DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）基因的突变^{［7，9, 10］}。该突变可能与VEXAS综合征患者同时患有骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统恶性肿瘤相关^［11］。

VEXAS综合征是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，包括全身炎症表现以及血液系统表现。全身炎症主要表现为发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）、皮肤表现（包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等）。血液系统疾病多表现为大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）以及进展性骨髓衰竭等^{［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］}。VEXAS综合征的早期识别与诊断较困难，对于伴有进行性血液学异常的难治性炎症性疾病患者，均应考虑VEXAS综合征的诊断。

几乎所有VEXAS综合征患者在症状出现时均可发现大细胞性贫血，同时半数以上的患者也可见血小板减少，淋巴细胞和单核细胞计数减少等^{［12, 13, 14, 15］}。血涂片可见红细胞增大，粒系发育不良，出现假P-H畸形样改变；骨髓涂片示骨髓增生活跃，粒红比例增高^［16］。

几乎所有患者的骨髓涂片可见特征性的髓系和红系前体细胞胞质出现空泡化改变，成熟淋巴细胞内通常没有^［1，17］。当骨髓形态学检查发现这些谱系中存在细胞质空泡时，还需进行鉴别诊断包括酒精中毒、铜缺乏、锌中毒以及MDS 等^［18］。有研究者通过使用受试者工作特征（ROC）曲线描述具有>1个液泡的中性粒细胞前体的比例>10%时对VEXAS诊断具有高敏感性与高特异性^［19］。但在2例VEXAS综合征非典型的UBA1剪接位点突变的患者骨髓涂片中未观察到空泡，表明还需要更多的临床数据来支持空泡对于VEXAS综合征诊断的敏感性^［20］。因此，在患者的骨髓中发现造血前体细胞空泡化，尤其在男性患者以及全身炎症表现，并排除了其他可能出现空泡化病因的情况下，应进一步评估UBA1突变以协助VEXAS综合征的诊断。目前空泡内容物尚未明确，需进一步研究。

对VEXAS患者的外周血进行分离研究可见高度激活的多种途径的炎症信号，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（INF-γ）。所有患者的红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）均显著升高^［21］。由于斑马鱼UBA1和人类UBA1高度同源，研究人员建立了CRISPR-Cas9编辑的斑马鱼模型，敲除该模型的UBA1亚型同源物后发现编码炎症因子（包括TNF、IL-8和IL-6）的基因上调，提示VEXAS综合征患者的全身炎症表现可能与UBA1亚型的突变相关^［1］。

到目前为止，还没有针对VEXAS综合征的持续有效的治疗方法。根据目前对VEXAS综合征的病理生理机制的理解，提出了两种治疗策略：靶向和根除UBA1突变细胞以及阻断炎症级联反应^［9，22］。

1. 阿扎胞苷（azacitidine，AZA）：阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，广泛用于治疗MDS 的低甲基化药物，通过细胞毒性并抑制细胞周期或者通过降低DNA的甲基化干扰细胞增殖。一项11例诊断为VEXAS综合征的MDS患者的研究显示，阿扎胞苷治疗的有效率为46%^［9，21］。研究者认为具有UBA1突变的造血干细胞可能对阿扎胞苷敏感^［10］。在另一项研究中，3例VEXAS综合征患者治疗过程中使用AZA，其中有2例患者证实有UBA1突变和DNMT3A突变。AZA治疗后，这2例患者的炎症表现缓解，激素用量减少。而另1例未同时携带DNMT3A突变的患者对AZA无反应。在相对有限的样本数量中，阿扎胞苷与改善炎症症状的相关性及机制尚未明确。但这些数据提示VEXAS患者可以使用阿扎胞苷进行治疗，尤其是同时伴随DNMT3A突变的病例。

2. 造血干细胞移植（HSCT）：HSCT可通过预处理去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康人的造血干细胞，重建造血和免疫系统。7例VEXAS综合征患者因糖皮质激素和多种免疫抑制药物疗效不佳，严重炎症症状或者血液系统疾病难以控制，随后接受了异基因造血干细胞移植（ASCT），4例患者达到完全缓解，2例患者短期随访存活，1例患者死于HSCT后的感染性并发症^［23］。另有研究报道了1例患者通过ASCT治愈了MDS，同时清除了携带UBA1突变的细胞。这提示HSCT可作为VEXAS综合征的一种治疗手段^［24］。但其适应证及并发症的预防仍需重视，需要进行全面的评估，使用多种现有的评估工具（如KPS评分等）来确定是否适合进行HSCT，根据实际病情确定移植类型、最佳预处理方案以及具体的移植时机，并进行长期随访以评估疗效^{［22，24］}。

3. 糖皮质激素：高剂量的糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物^［1，14］。现有研究数据均表明糖皮质激素可有效改善患者全身炎症表现，但几乎总是依赖高剂量的持续治疗。随着病情的进展，高剂量糖皮质激素的持续应用会导致严重的不良事件（主要是感染和心血管事件）^［22］。而减低剂量的糖皮质激素对症状控制不佳，甚至导致病情反复^{［25, 26］}。可持续起效的激素节制药物还有待进一步研究。

4. Janus激酶（JAK）抑制剂（芦可替尼或托法替尼）：通过抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，从而预防和治疗一系列炎症、免疫性疾病及癌症等。该药物对全身炎症性疾病的某些表现有效，尤其是皮肤受累^［2］。在1例患者应用阿扎胞苷后，使用芦可替尼作为单药治疗后，观察到皮肤病变显著消退，而类固醇剂量没有增加，这说明了JAK抑制剂的潜在有效性^［6］。在一项研究中，芦可替尼治疗的11例患者，1个月后7/11（64%）达到完全临床缓解（CCR），6/11（54%）达到完全生物学缓解（CBR）^［27］。但受限于随访时间较短，还需更多的临床数据来支持其有效性。JAK抑制剂不良反应包括严重和机会性的细菌和病毒感染，贫血和白细胞减少或血栓事件^［22］。

5. 托珠单抗（tocilizumab，TCZ）：抗IL-6受体的单克隆抗体，可能在控制全身炎症方面有一定的效果。VEXAS综合征患者编码IL-6的基因表达上调，并在斑马鱼模型中证实了这一点，提示阻断IL-6通路的靶向治疗可能是一种有效的治疗手段。然而，由于样本数量少，迄今为止并没有托珠单抗用药后的临床过程的详细报道，在短时间观察期内，进一步降低类固醇激素剂量后托珠单抗的长期疗效和不良反应尚不清楚^［28］。肠穿孔是托珠单抗的一种罕见且严重的并发症，因此，在可能有潜在胃肠道受累的VEXAS患者中，使用抗IL-6受体治疗可能会增加肠穿孔的风险^［29］。

6. 阿那白滞素：IL-1受体拮抗剂，与IL-1受体竞争性结合，阻断IL-1信号传递，降低炎症反应的发生和缓解疼痛。在一项研究中发现2/12（17%）的患者使用阿那白滞素治疗有效，病情稳定至少达1.5~2年，1/12（8%）的患者效果不明显，1/3（33%）的患者皮下注射部位出现严重的局部反应，无法评估效果^［29］。阿那白滞素的局部注射部位反应（通常为轻至中度，表现为发红、肿胀和疼痛）可能在VEXAS患者中表现得更为严重。VEXAS综合征患者静脉注射阿那白滞素进行脱敏治疗，避免其不良反应限制了阿那白滞素的疗效^［30］。

7. 其他治疗：其他用于VEXAS综合征患者的免疫抑制药物如甲氨蝶呤、霉酚酸酯、秋水仙碱、硫唑嘌呤等，TNF抑制剂如阿达木单抗等，钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司，在有限的随访时间内，大多数治疗是暂时有效的^［6］。目前它们的疗效没有大量的临床数据支撑。

8. 对症支持治疗：目前尚未有长期有效的治疗方案，因此可暂时予患者相应的对症治疗以改善患者生活质量。对于贫血患者可予红细胞生成刺激剂（ESA），必要时可考虑行个体化输血治疗；静脉血栓栓塞的患者酌情予抗凝治疗，评估出血和血栓形成的风险；粒细胞显著减少的患者注意预防感染，可予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等^［22］。

从现有的临床数据来看，VEXAS综合征患者临床异质性高，死亡率较高，可能因为患者未得到早期识别与诊断以及尚未找到切实有效的治疗方式，死于疾病或者死于与治疗相关的并发症，总体预后较差。发病年龄、UBA1变异体的变异等位基因频率（VAF）等可作为VEXAS综合征患者的预后影响因素^［29］。

综上，VEXAS综合征是一种最近发现的难治性成人发病炎症综合征，多见于老年男性。主要表现为全身炎症及血液学表现，除了高剂量糖皮质激素外，还没有找到持续有效的治疗方法。根据对该疾病分子基础的理解，可从靶向和根除UBA1突变以及阻断炎症级联反应基因方面着手，骨髓移植和基因编辑疗法可能是一种治愈手段。尽可能缩短VEXAS综合征症状出现和进行基因诊断之间的时间，以便在疾病早期考虑异体骨髓移植，因此建议对患有全身炎症、血液系统疾病以及髓系和红系前体细胞空泡化的成年患者，检测UBA1基因突变以协助该综合征的早期诊断以及指导这些患者的临床治疗并改善预后。