POLE基因编码DNA聚合酶ε催化亚基，POLE基因的失活突变会导致前导链DNA 合成过程中的校对缺陷，从而导致突变率高于其他子宫内膜癌类型，从而产生大量新抗原。POLE突变亚型子宫内膜癌的新抗原中位数是MSI内膜癌的将近15倍，是微卫星稳定型（MSS）内膜癌的100倍左右（超突变）^{［21, 22］}。POLE基因核酸外切酶结构域发生致病性突变归为POLE突变型，其致病性突变常发生在9号、13号和14号外显子，目前确定的11个为特定致病性突变，其中最常见的5个热点突变包括P286R、V411L、S297F、A456P和S459F，覆盖95.3%的已知POLE基因致病变异位点^{［14，17，23］}。这一亚型约占所有子宫内膜癌的9%，在国际妇产科联合会（FIGO）3级的子宫内膜样癌中占比可达15%-22%^{［13，24, 25］}。

与POLE未突变型子宫内膜癌相比，高级别细胞学形态、奇异型细胞核（细胞核显著增大，染色质呈块状）和肿瘤淋巴细胞浸润（TILs）对诊断POLE突变型子宫内膜癌具有提示性作用^［22］。与MSS内膜癌相比，存在大量肿瘤特异性新抗原的POLE突变型子宫内膜癌存在更多数量的 CD3⁺和CD8⁺TILs，根据免疫适应性抵抗原理，由特异性触发的T细胞识别癌细胞，导致产生免疫激活细胞因子，如 IFNg等诱导肿瘤细胞和炎症细胞上的细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达，从而限制炎症和免疫反应，达到保护肿瘤细胞的作用，这些TILs和癌周淋巴细胞过表达程序性死亡受体1（PD-1）和PD-L1，或许可以解释POLE突变的肿瘤表现出更恶性的组织学特征却具有很好的预后^［26］。研究显示，在通过IHC结果排除MMR-d型的子宫内膜癌后，TILs高可能是子宫内膜癌中识别POLE突变的1个中等准确性的替代标志^［27］。然而，必须结合其他指标一起进行评估。尽管与高级别组织学相关，既往研究显示POLE突变亚型是预后相对最好的一组^{［13，16，28, 29］}。在PORTEC-1试验的观察组（n=245例Ⅰ期中度风险子宫内膜癌患者）中对POLE突变和POLE未突变型子宫内膜癌的分析显示，10年无复发生存率（RFS）分别为为100%和80.1%（HR=0.143，95%CI：0.001~0.996；P=0.049）。这一发现表明POLE突变子宫内膜癌具有有益于生存的内在特征，与辅助治疗的敏感性无关，也得到了Van Gool等^［30］和Wortman等^［31］学者关于POLE突变胚胎干细胞中缺乏辐射敏感性增加的试验支持。重要的是，除了中危POLE突变子宫内膜癌的良好预后外，子宫内膜癌放射治疗随机临床试验（PORTEC-3）已经报道了高危POLE突变子宫内膜癌患者的相似生存率^［32］。但迄今为止，大多数研究都分析了回顾性队列，其中患者均接受了某种形式的辅助治疗，因此预后好可能与对这些辅助治疗敏感有关。POLE突变子宫内膜癌临床结果良好的一致发现提出了这些患者是否可能不必要地暴露于放射和（或）化学疗法的不良反应的问题^{［33, 34］}。因此，有人提议对POLE突变子宫内膜癌患者进行治疗降级，但由于以上研究均为回顾性研究，第1例前瞻性患者基于分子分型进行治疗的研究PORTEC-4a正在进行中，预计2023年会有研究结果。

另外，少数关于POLE突变子宫内膜癌预后不良的报道也陆续报告，Stasenko等^［35］学者的研究显示，POLE突变亚型出现了明显的新发转移以及复发，这与其较好的预后出现了矛盾。一项在中国人群中进行的研究显示，POLE突变更常发生在浆液性癌而不是子宫内膜样癌，这与以往的研究结果相悖^［36］。该研究还显示中国子宫内膜癌患者的POLE突变基因位点是独特的，并没有检测到在TCGA队列中发现的大多数热点突变，可能不是总生存期的良好预后因素。在接受辅助放化疗的患者中，有POLE突变的患者的死亡率高于没有POLE突变的患者，表明POLE突变可能导致了肿瘤对传统化疗不敏感^［30］。不同于MMR-d子内膜癌在所有复发/转移性子宫内膜癌中约占总数的25%，POLE 突变的子宫内膜癌只占复发和转移性内膜癌的1%，相关免疫治疗的临床研究很少^［37］。

子宫内膜癌患者具有错配修复蛋白缺陷或MSI时被归为MMR-d亚型，也被称为高突变型，具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），有25%~30%的子宫内膜癌可被归入这一亚型^［13］。原发性子宫内膜癌是MSI-H/MMR-d发生率最高的癌症之一，在临床应用中，MSH2/MSH6及MLH1/PMS2任何一种蛋白的缺失，不仅可以进行MMR-d亚型的判读，还需要排除林奇综合征的存在。子宫内膜癌通常是女性林奇综合征患者的前哨癌症^［38］，50%的林奇综合征以内膜癌作为首发肿瘤^［39］。但需要注意的是，部分林奇综合征患者的错配修复蛋白表达正常，所以免疫组化水平的正常表达不能完全排除林奇综合征，应综合临床信息一起考虑，若有明确的临床可疑家族史或病史，必须进行相关检测。与散发性内膜癌相比，林奇综合征相关内膜癌更多见于子宫下段。Westin等^［40］发现14.2%（5/35）患有 MSH2突变的宫体下段内膜癌患者被诊断出林奇综合征，远大于一般内膜癌人群（1.8%）。Masuda等^［41］报道了子宫下段发生的内膜癌中林奇综合征的发病率为11.1%（1/9），宫体下段内膜癌患者的年龄和体质指数（BMI）显著低于其他子宫部位发生的内膜癌，这与林奇综合征相关内膜癌的临床特征一致。

组织学分类中，淋巴血管间隙浸润（LVSI）是进行风险分层的一个独立预后因素。LVSI定义为在浸润边缘外的有内皮细胞的间隙内存在肿瘤细胞。研究显示，局灶性LVSI并不会影响预后，而弥漫性LVSI与复发风险的显著增加相关^［42］。LVSI在所有类型的子宫内膜癌中均可出现，但MMR-d亚型中出现弥漫LVSI的比例达到8.9%^［43］。MMR-d是如何导致LVSI的机制尚不清楚，猜测可能是MMR-d亚型子宫内膜癌中频繁的上皮-间充质转化的结果^［44］。

MMR基因的失活突变影响基因组稳定性，导致MSI和自发突变率升高，从而刺激产生大量潜在的新抗原，MSI子宫内膜癌的新抗原数则是MSS子宫内膜癌的近7倍（高突变）^［22］。新抗原增加，MSI/MMR-d的内膜癌表现出更多的TILs及免疫检查点蛋白包括PD-1和PD-L1上调，使子宫内膜癌成为免疫治疗干预的理想候选者。Ramchander等^［45］报道，与散发性MMR-d内膜癌相比，在林奇综合征相关内膜癌的侵袭性边缘有显著PD-1⁺、CD8⁺和CD45RO⁺浸润免疫细胞增加。Pakish等^［46］报道了与散发性MSI-H内膜癌相比，林奇综合征相关内膜癌肿瘤中存在更多的 CD8⁺细胞和活化的细胞毒性T淋巴细胞，表明抗肿瘤免疫反应增加。研究数据显示^［47］，PD-L1阳性的存在大量TILs的内膜癌可能是抗PD-1/PD-L1治疗方法的最佳类型，可能与大量的TILs可以对抗PD-1/PD-L1通路有关。TILs低的子宫内膜癌通常有不良的临床结果，对PD-1/PD-L1阻断反应率低。除PD-1和PD-L1外，其他免疫检查点如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和吲哚胺2，3-双加氧化酶（IDO）也可能在POLE突变和dMMR子宫内膜癌中上调^{［22，48］}。单一对POLE突变和MMR-d的评估不足以预测抗PD-1/PD-L1治疗的反应，还需要考虑其他因素，如肿瘤分化、CD3⁺和CD8⁺TILs水平以及PD-1和PD-L1的表达等。

免疫治疗临床应用在晚期子宫内膜癌中的的第1个证据来自1项Ⅱ期研究，该研究招募了接受抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗治疗的MSI-H/MMR-d 癌症（结直肠癌和非结直肠癌）患者，MSI-H/MMR-d非结直肠癌（其中2例是子宫内膜癌）患者的客观缓解率（ORR）为71%，为子宫内膜癌的免疫治疗拉开了序幕^［49］。2017年5月，基于5项临床试验的帕博利珠单抗治疗效果数据（包括149例患者中的15种癌症类型，显示总反应率为39.6%，超过78%的患者经历6个月或更长时间的无进展间隔），美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了帕博利珠单抗的批准范围，可用于治疗MSI-H或MMR-d的不可切除或转移性成人和儿童实体瘤。这是第1个FDA批准的针对肿瘤本身存在特定基因异常而不是特定异常组织学器官的药物类型。在妇科恶性肿瘤中，帕博利珠单抗在MSI-H/MMR-d子宫内膜癌的治疗缓解率优于复发性或进展性内膜癌的标准化疗，显示了良好的治疗效果，目前已推荐其作为MSI-H/MMR-d复发性子宫内膜癌的治疗选择^［50］。

p53突变亚型的代表特征是存在TP53突变，其常见的组织学类型是浆液性癌以及部分高级别子宫内膜样癌，这也是预后相对最差的1组，约占所有子宫内膜癌的12%^{［13，51］}。但TP53突变并非是p53abn亚型独有的分子改变，有研究证实，有3%~5%的病例可见POLE突变、MMR-d以及TP53突变同时存在，这种情况下TP53突变多为继发性^［18］。在内膜癌中，TP53突变状态与p53 IHC表达情况之间的一致率达92%~95%，p53 IHC是TP53突变状态的可靠替代检测。TP53最常见的突变类型是错义突变，也可发生无义突变、插入缺失等^{［16，28］}，TP53基因突变的不同类型与预后之间的相关性，目前尚未见到相关报道。多项研究支持p53 IHC在子宫内膜样癌中的预后效用，证实p53 IHC异常表达与生物侵袭性和不良预后密切相关^{［52, 53, 54］}。p53表达异常的1级和2级子宫内膜样癌表现出与3级子宫内膜样癌相似的预后^［54］，而p53突变型的3级子宫内膜样癌较p53野生型预后更差^［55］。

在25%~45%的内膜发生的浆液性癌中发现了ERBB2的扩增^{［13，56］}，与更差的预后相关^［57］，有试验证实，靶向抗HER2治疗可以改善晚期或复发子宫内膜浆液性癌患者的无进展生存期和总体生存率^［58］。但迄今为止所有的研究都是在晚期患者中进行的，具有一定的局限性。关于HER2在内膜发生的内膜样癌的扩增情况，在不同的研究中并不一致，Hashim等^［59］学者的研究显示所有子宫内膜样癌分级的HER2均为阴性（0分），而在Ross等^［60］的研究中可见到部分高级别子宫内膜样癌出现HER2过表达，表明还需要对不同类型子宫内膜癌的大量样本进行进一步研究。

2021年Buza^［61］在USCAP年会上提出了子宫内膜浆液性癌的HER2评分系统，这将有效帮助适用于HER2靶向治疗的患者改善预后，提高生存率。另有研究显示，HER2扩增与TP53突变常和高级别的组织学形态同时出现，最常见于浆液性癌，但这并不是浆液性癌独有的特征，这种现象提示HER2靶向治疗可能更广泛地适用于所有高级别子宫内膜癌^［60］。

POLE突变、MMR-d以及TP53突变均不存在的子宫内膜癌被归为NSMP亚型，占到子宫内膜癌50%左右，其组织学亚型绝大部分是低级别子宫内膜样癌^［13］，这类肿瘤异质性较大，研究表明，NSMP组的特征是PI3K/AKT和Wnt/β-catenin信号通路的改变，其中一个突出的具有预后意义的分子改变是CTNNB1的3号外显子中存在突变，占到了总数的52%。随后的研究评估了这些CTNNB1突变在低级别早期子宫内膜癌中的潜在预后意义，显示其预后明显更差。从形态学上看，CTNNB1的3号外显子突变子宫内膜癌与TILs较少及鳞状细胞分化有关。结合不同的形态学特征，可能使 CTNNB1突变子宫内膜癌作为第5种子宫内膜癌分子亚组^{［62, 63, 64］}。