探索0~1 h高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）浓度及其变化对于判断非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的可行性及准确性，并探讨流程简化的可行性。
选择2017年1月至2020年9月中国医学科学院阜外医院、中山大学附属第一医院、南京市第一医院急诊科就诊的急性胸痛需排除NSTEMI的患者。对入选患者在就诊时（0 h）、就诊后1 h进行hs-cTnI检测，按照2015年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐的0~1 h的hs-cTnI诊断流程及界值标准进行检验判定，由未参与课题设计且不知道hs-cTnI检测结果的心脏科医师按照急诊常规诊疗流程进行临床判定；以临床判定为金标准，分析指南推荐0~1 h的hs-cTnI浓度及其变化对于判断NSTEMI在中国人群中的诊断效能。对该指南流程进行简化，在不考虑胸痛时间的条件下，利用指南界值进行检验判定，并评估简化流程的诊断效能。
共纳入1 534例患者，年龄（62±12）岁，男952例（62.1%）。其中临床诊断NSTEMI患者402例（26.2%），非NSTEMI患者1 132例（73.8%）。依照指南推荐诊断及判定流程，672例（42.8%）患者排除NSTEMI，464例（30.2%）患者诊断NSTEMI，与临床判定一致率为92.4%（1 050/1 136），排除诊断的灵敏度为99.5%（95%CI：98.0%~99.9%），阴性预测值为99.7%（95%CI：98.8%~99.9%），阴性似然比为0.008（95%CI：0.002~0.335）；纳入诊断的特异度为92.6%（95%CI：90.9%~94.0%），阳性预测值为81.9%（95%CI：78.0%~85.2%），阳性似然比为12.739（95%CI：10.356~15.670）。依据简化流程，675例（44.0%）患者排除NSTEMI，463例（30.2%）患者诊断NSTEMI，与临床判定一致率为92.4%（1 051/1 138），排除诊断的灵敏度为99.3%（95%CI：97.6%~99.8%），阴性预测值为99.6%（95%CI：98.6%~99.9%），阴性似然比为0.012（95%CI：0.004~0.389）；纳入诊断的特异度为92.6%（95%CI：90.9%~94.0%），阳性预测值为81.9%（95%CI：78.0%~85.2%），阳性似然比为12.705（95%CI：10.328~15.630）。简化流程判定结果与指南推荐流程相比，其诊断效能差异均无统计学意义（均P>0.05）。
2015年ESC指南推荐0~1 h的hs-cTnI浓度及其变化标准判断NSTEMI的诊断流程在中国人群中具有良好的应用价值，且在排除诊断时不考虑就诊时胸痛时间的简化流程仍具有较高的诊断效能。
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急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病中急性发病的主要临床类型，《中国心血管健康与疾病报告2020》推算我国冠心病现患病人数约为1 139万，其中AMI的死亡率总体仍呈上升态势［1］。肌钙蛋白作为心肌损伤的特异性标志物，在AMI的诊断中始终发挥着重要作用［2］。相较传统的肌钙蛋白检测方法，高敏肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn）的检测在灵敏度、特异度、分析精密度方面都有显著提升［3］。2015年及2020年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布的非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE ACS）指南对hs-cTnI在疑似ACS患者中的应用提出标准化流程［4, 5］，但其在中国人群急性胸痛患者中的应用是否拥有同样的优势尚缺乏数据支持。因此，本研究旨在探索0~1 h的hs-cTnI浓度及其变化对于判断非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）在中国人群中的应用价值，并对指南推荐流程进行简化，为hs-cTnI在中国急性胸痛患者中的应用提供依据。
本研究经中国医学科学院阜外医院（伦理审批号：2016-809）、中山大学附属第一医院［伦理审批号：（2019）176号］、南京市第一医院（伦理审批号：KY20190315-01）伦理委员会批准，均获得患者及其亲属的书面知情同意。选择2017年1月至2020年9月中国医学科学院阜外医院、中山大学附属第一医院、南京市第一医院急诊科就诊的急性胸痛需排除NSTEMI的患者1 534例，其中中国医学科学院阜外医院1 015例、中山大学附属第一医院308例、南京市第一医院211例。
1.纳入标准：（1）18 岁及以上中国人群；（2）有胸闷、胸痛症状，需明确是否为冠心病或ACS的患者。
2.排除标准：（1）就诊时考虑为ST 段抬高型心肌梗死患者；（2）由外院转运就诊、已行肌钙蛋白等检测，AMI诊断已明确的患者；（3）明确为急性心肌炎的患者；（4）4周内做过重大手术或有创伤的患者；（5）妊娠或肿瘤患者；（6）曾入选本研究患者。
3.撤出标准：（1）实验室检测信息缺失的患者；（2）临床及病史关键信息缺失的患者；（3）研究者从医学角度考虑有必要终止试验的患者。
1.资料收集：对符合入选条件者采集人口统计学数据、既往史、个人史、入院情况、临床相关检查等资料。
2. hs-cTnI检测：对入选患者分别在就诊时（0 h）、就诊后1 h进行hs-cTnI检测。各中心均采用Architect hs-cTnI试剂盒进行检测。
3.指南推荐流程判定NSTEMI：由不知道临床判定结果的1名心内科医生依照2015年ESC指南中0~1 h的hs-cTnI诊断流程及标准进行NSTEMI的检验判定（图1）。
注：NSTEMI为非ST段抬高型心肌梗死；hs-cTnI为高敏肌钙蛋白I；a欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征指南推荐流程：依据0 h hs-cTnI排除NSTEMI时，需满足0 h hs-cTnI<2 ng/L（A值），且胸痛时间>3 h；简化流程：依据0 h hs-cTnI排除NSTEMI时，不考虑胸痛时间是否>3 h，仅满足0 h hs-cTnI<2 ng/L（A值）即可
4.简化流程判定NSTEMI：将指南推荐流程进行简化，在依据0 h的hs-cTnI浓度排除NSTEMI时，不再考虑胸痛时间是否>3 h。若0 h的hs-cTnI<2 ng/L（A值），可排除NSTEMI；其余流程及标准同指南推荐流程。
5.检验判定流程的质量控制：按照随机数字表，在每10例患者中随机抽查2例，由另1名未参与临床或检验判定的心内科医生针对检验判定结果进行质量控制。若发现判定结果中错误比例<5%，则与原判定专家沟通并进行更正；若错误比例≥5%，则全部判定结果均需重新进行评估。
6.临床判定：经统一培训，由不知道hs-cTnI检测结果的2名心内科医生按照急诊常规诊疗流程，结合患者现有临床资料（包括系列心电图、临床使用的实验室检查、检验科常规检测肌钙蛋白、超声心电图、冠脉造影等），依据第四版全球通用心肌梗死定义分别进行独立临床判定［6］。如结果一致，将作为临床判定结果；如结果不一致，则根据临床资料进行讨论以期达成一致；若仍无法统一，将请第3名更高年资的临床医生进行独立判定，其结果作为最终判定结果。临床判定结果为本课题的诊断金标准，将入选人群分为NSTEMI患者及非NSTEMI患者。
7.诊断效能评估：以临床判定为金标准，分别计算指南推荐流程及简化流程0~1 h的hs-cTnI浓度及其变化对于判断NSTEMI的灵敏度、阴性预测值、阴性似然比、特异度、阳性预测值、阳性似然比、一致率。
采用SPSS 26.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。双侧检验，检验水准α=0.05。
以临床判定为标准，NSTEMI组共402例（26.2%），非NSTEMI组共1 132例（73.8%）。患者年龄（62±12）岁，男952例（62.1%）。NSTEMI组男性患者比例、舒张压、体质指数（body mass index，BMI）、全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分高于非NSTEMI组，有吸烟史、NSTEMI史者比例亦高于非NSTEMI组（表1）。
NSTEMI组与非NSTEMI组患者的基线资料比较
NSTEMI组与非NSTEMI组患者的基线资料比较
| 项目 | NSTEMI组（n=402） | 非NSTEMI组（n=1 132） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 63±12 | 62±12 | 0.08 | 0.933 |
| 男性［例（%）］ | 296（73.6） | 656（58.0） | 30.89 | <0.001 |
| 胸痛时间≥3 h［例（%）］ | 323（80.3） | 790（69.8） | 16.61 | <0.001 |
| 收缩压（mmHg，） | 141±25 | 142±23 | -0.63 | 0.867 |
| 舒张压（mmHg，） | 81±16 | 79±14 | 2.00 | 0.046 |
| 心率（次/min，） | 76±16 | 75±15 | 1.12 | 0.264 |
| 体质指数（kg/m2，） | 25±4 | 25±3 | 2.65 | 0.008 |
| 就诊时仍有症状［例（%）］ | 204（50.7） | 666（58.8） | 7.90 | 0.005 |
| 就诊时心电图异常［例（%）］ | 217（54.0） | 422（37.3） | 34.05 | <0.001 |
| 估算肾小球滤过率［ml·min-1·（1.73m2）-1，］ | 94±40 | 100±31 | -3.30 | 0.001 |
| GRACE评分（分，） | 120±34 | 104±31 | 8.66 | <0.001 |
| 吸烟史［例（%）］ | 173（43.0） | 347（30.7） | 20.29 | <0.001 |
| 冠心病史［例（%）］ | 191（47.5） | 517（45.7） | 0.41 | 0.525 |
| 急性心肌梗死史［例（%）］ | 75（18.7） | 142（12.5） | 9.13 | 0.003 |
| 高血压史［例（%）］ | 252（62.7） | 673（59.5） | 1.30 | 0.255 |
| 高脂血症史［例（%）］ | 218（54.2） | 569（50.4） | 1.87 | 0.172 |
| 糖尿病史［例（%）］ | 122（30.3） | 311（27.5） | 1.21 | 0.271 |
| 卒中/短暂性脑缺血发作史［例（%）］ | 36（9.0） | 89（7.9） | 0.47 | 0.491 |
| 慢性心力衰竭史［例（%）］ | 2（0.5） | 13（1.2） | 0.71 | 0.379 |
注：NSTEMI为非ST段抬高型心肌梗死；1 mmHg=0.133 kPa；GRACE为全球急性冠状动脉事件注册
依据指南推荐流程，本研究1 534例患者中，共672例（43.8%）患者经检验判定排除NSTEMI；其中根据胸痛时间>3 h且0 h hs-cTnI<2 ng/L（A值）排除NSTEMI者146例（9.5%），其中1例（0.7%）临床诊断为NSTEMI；根据0 h hs-cTnI<5 ng/L（B值），且Δ0~1 h hs-cTnI<2 ng/L（C值）排除NSTEMI患者526例（34.3%），其中1例（0.2%）临床诊断为NSTEMI；检验流程诊断NSTEMI患者464例（30.2%），其中根据0 h hs-cTnI≥52 ng/L（D值）诊断NSTEMI患者380例（24.8%），其中52例临床判定为非NSTEMI患者（13.7%）；根据Δ0~1 h hs-cTnI≥6 ng/L（E值）诊断NSTEMI患者84例（5.5%），其中32例临床判定为非NSTEMI患者（38.1%）。检验判定中，有398例（25.9%）患者纳入继续观察，其中20例临床判定为NSTEMI患者（5.0%）。指南推荐流程与临床判定一致率为92.4%（1 050/1 136），排除诊断的灵敏度为99.5%（95%CI：98.0%~99.9%）、阴性预测值为99.7%（95%CI：98.8%~99.9%）、阴性似然比为0.008（95%CI：0.002~0.335）；纳入诊断的特异度为92.6%（95%CI：90.9%~94.0%）、阳性预测值为81.9%（95%CI：78.0%~85.2%）、阳性似然比为12.739（95%CI：10.356~15.670）。
将指南推荐流程进行简化，在0 h利用A值排除NSTEMI时不再考虑胸痛时间，此简化流程判定根据0 h hs-cTnI<2 ng/L（A值）排除NSTEMI患者247例（16.1%），其中3例（1.2%）临床判定为NSTEMI患者；根据0 h hs-cTnI<5 ng/L（B值）且Δ0~1 h hs-cTnI<2 ng/L（C值）排除NSTEMI患者428例（27.9%），无临床判定为NSTEMI病例；简化流程判定根据0 h hs-cTnI≥52 ng/L（D值）诊断NSTEMI患者380例（24.8%），其中52例临床判定为非NSTEMI患者（13.7%）；根据Δ0~1 h hs-cTnI≥6 ng/L（E值）诊断NSTEMI患者83例（5.4%），其中32例临床判定为非NSTEMI患者（38.6%）；简化流程判定中，396例（25.8%）患者纳入继续观察组，其中20例临床判定为NSTEMI患者（5.1%），该组患者需进入0~3 h流程。依据该简化流程，共675例（44.0%）患者排除NSTEMI，463例（30.2%）患者诊断NSTEMI，与临床判定一致率为92.4%（1 051/1 138），排除诊断的灵敏度为99.3%（95%CI：97.6%~99.8%）、阴性预测值为99.6%（95%CI：98.6%~99.9%）、阴性似然比为0.012（95%CI：0.004~0.389）；纳入诊断的特异度为92.6%（95%CI：90.9%~94.0%）、阳性预测值为81.9%（95%CI：78.0%~85.2%）、阳性似然比为12.705（95%CI：10.328~15.630）。该简化流程判定结果与临床判定相比具有较高的一致率、灵敏度、特异度及阴性预测值、阳性预测值。将本研究中简化流程判定结果与指南推荐流程相比，其诊断效能差异均无统计学意义（均P>0.05）。
本研究结果显示，与非NSTEMI组相比，NSTEMI组男性、有吸烟史、既往有AMI史的患者比例较高，BMI、GRACE评分亦较高，该结果可能与冠心病在男性、有吸烟史、肥胖患者中发病率较高有关［7, 8］。
依照2015年ESC NSTE ACS指南推荐，本研究中该流程与临床判定结果具有较高的一致率（92.4%）；排除NSTEMI方面，阴性预测值为99.7%，漏诊率为0.5%；诊断NSTEMI方面，阳性预测值为81.9%，误诊率为7.4%。2016年Pickering等［9］的一项研究纳入了澳大利亚、加拿大、新西兰3个国家的5项队列研究，对2 222例怀疑ACS的胸痛患者依据指南推荐0~1 h hs-cTnI浓度及变化对于判断NSTEMI的诊断流程进行判定，1 205例（54.2%）排除NSTEMI，灵敏度为98.8%，阴性预测值为99.8%，310例（14.0%）患者诊断NSTEMI，特异度为95.0%，阳性预测值为68.1%。2018年发表的一项前瞻性研究中［10］，共纳入包括瑞士、意大利、西班牙、波兰、捷克共和国、德国在内的6个国家13个中心的3 500例急诊就诊的疑似NSTEMI患者，根据指南推荐0~1 h hs-cTnI浓度及变化的诊断流程，1 533例（44%）患者排除NSTEMI，阴性预测值为99.7%，800例（23%）患者纳入NSTEMI，阳性预测值为66.2%。与既往研究相比，本流程在排除NSTEMI方面具有一致的阴性预测值，可安全地用于排除NSTEMI。在诊断NSTEMI方面，本研究阳性预测值高于既往研究，考虑除NSTEMI外，多种疾病均可导致肌钙蛋白的升高［11, 12, 13］。在本研究中，66.2%的患者来自心血管病专科医院，纳入NSTEMI患者比例（26.2%）高于Pickering等［9］（10.8%）和Twerenbold等［10］（16.8%）；同时本研究在入选患者时，排除了ST段抬高型心肌梗死患者，亦排除了明确为急性心肌炎等已知可能导致肌钙蛋白升高的患者，因此本研究在诊断NSTEMI时具有更高的阳性预测值。
同时，本研究的简化流程在不考虑就诊胸痛时间的情况下，其与临床诊断一致率仍高达92.4%，在排除诊断方面的灵敏度为99.3%、阴性预测值为99.6%，在纳入诊断方面的特异度为92.6%、阳性预测值为81.9%，整体诊断效力与指南推荐流程一致，说明该简化流程可很好地应用于临床，在排除诊断时不考虑就诊时胸痛时间仍有很高准确性。既往Sandoval等［14］开展的一项研究验证了单次hs-cTnI检测策略在排除NSTEMI方面的性能，该研究共纳入1 631例疑似NSTEMI患者，不考虑胸痛时间，444例排除NSTEMI，灵敏度为98.8%，阴性预测值为99.6%。Nowak等［15］在一项纳入29家美国医疗中心、共2 113例患者的研究中，探索了0~1、0~2、0~3 h的hs-cTnI浓度及变化的应用，在根据0~1 h的hs-cTnI浓度及变化判断NSTEMI流程中，依据0 h排除NSTEMI时不考虑胸痛时间，结果显示该流程用于排除NSTEMI的灵敏度为98.7%，阴性预测值为99.7%。相较传统cTnI的测定，hs-cTnI的检测阈值降低了50%，其分析性能的提升大大缩短了心肌损伤后血浆中cTnI的检出时间［16, 17］，使应用0 h hs-cTnI检测安全排除NSTEMI成为可能。
有研究显示，胸痛是患者到急诊科就诊的最常见原因之一，但在最初怀疑ACS的患者中，只有不到20%的患者最终得到诊断，这大大增加了医疗资源的消耗［18］。本研究依据指南推荐流程，74.1%的患者（1 136例）在1 h内得到检验判定结果，且与临床判定一致率高，因此，该流程可安全、有效地应用于临床，以指导急诊胸痛患者的进一步诊疗。在不考虑胸痛时间的简化流程中，可使更多患者得以依靠0 h单次hs-cTnI快速排除NSTEMI，且不增加漏诊率，不降低灵敏度及阴性预测值，有利于进一步提高临床工作效率。
本研究局限性在于大部分患者检测结果为普通cTnI，可能会减低其临床诊断的敏感性。总之，hs-cTnI的广泛应用使临床可以更加快速准确地进行诊断和干预。本研究验证了0~1 h的hs-cTnI浓度及其变化对于判断NSTEMI的流程在中国人群中的应用价值，并对指南流程进行简化，验证了在排除诊断时不考虑就诊时胸痛时间仍有很高准确性。这一结果为进一步推动hs-cTnI在NSTEMI患者中的应用提供了依据，但尚需更大规模的临床研究加以验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
