探讨食管癌术后发生食管气管瘘（ERF）的相关因素及其与患者生存的关系。
纳入2021年1—12月四川大学华西医院收治的241例食管癌术后行支气管镜吸痰患者的临床资料及支气管镜下特征，其中男203例（84.2%），女38例（15.8%）；年龄（63.63±8.05）岁。采用多因素logistic回归分析发生ERF的危险因素，采用Kaplan-Meier法分析支气管镜下特异性表现、治疗方式与患者生存的关系。
241例食管癌术后患者中，有21例（8.7%）发生ERF。有39例（16.2%）患者术后存在支气管镜下特异性表现，其中表现为充血16例（6.6%），淤血13例（5.4%），糜烂15例（6.2%）。气管黏膜有支气管镜下特异性表现（OR=13.734，95%CI：3.535~29.074，P<0.001）以及开胸手术（OR=9.121，95%CI：1.843~44.237，P=0.007）是发生ERF的危险因素，术前化疗（OR=0.128，95%CI：0.052~0.607，P=0.006）是发生ERF的保护因素。在发生ERF后支架治疗组患者（14例）的中位生存时间为224（95%CI：95~353）d，支持治疗组患者（7例）的中位生存时间为29 d（95%CI：8~50 d），生存差异有统计学意义（χ2=5.69，P=0.017）。
支气管镜下特异性表现是食管癌术后患者发生ERF的危险因素，有助于评估ERF发生风险。术后发生ERF后及时干预治疗，置入气管支架封堵瘘口可延长患者的生存时间。
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食管气管瘘（esophagorespiratory fistula，ERF）是指由于各种原因造成食管与气管支气管形成的病理性通道［1］。ERF的临床症状为吞咽障碍和呼吸困难［2］。一旦发生ERF，将会严重影响患者的生活质量和生存率，仅靠支持治疗的平均生存时间为1~6周［3］。ERF的治疗措施包括支持治疗、外科手术、经食管和（或）气管的介入治疗［1］。有研究显示，经食管和（或）气管支架的置入以及外科手术均可改善ERF患者的生存结局［4, 5］。因此，早期诊断、早期干预是改善患者生存质量并提高生存时间的关键。汤阳等［6］研究显示，食管癌术后患者经早期、主动的经支气管镜吸痰可以提高患者的生存率。但目前尚无有效手段能早期预判和评估ERF的发生风险。本研究回顾性分析了食管癌术后常规行支气管镜吸痰患者发生ERF的早期支气管镜下特征，及其治疗方式与患者生存的关系，以探讨ERF的早期支气管镜下表现，为早期治疗干预、改善患者预后提供新的思路。
回顾性纳入2021年1至12月期间在四川大学华西医院进行食管癌根治手术并于术后进行支气管镜吸痰的患者。共纳入241例食管癌术后行支气管镜吸痰患者，其中男性203例（84.2%），女性38例（15.8%）；年龄（63.63±8.05）岁；鳞状细胞癌234例（97.1%）。纳入标准：（1）经术后病理证实为食管癌；（2）行食管癌根治手术；（3）术后因咳嗽无力、痰液引流困难或疑诊肺部感染等相关临床表现，需行支气管镜吸痰治疗者。排除标准：（1）行支气管镜检查前，因临床表现疑诊ERF的患者；（2）经支气管镜、胸部CT、上消化道造影确诊ERF的患者。本研究符合赫尔辛基宣言对伦理的一般要求，回顾性研究豁免知情同意。
1.资料收集：收集患者性别、年龄、合并症、病理类型、手术方式、术前治疗方式、并发症、食管癌术后行支气管镜检查次数、支气管镜下特异性表现、瘘口位置、发现ERF后的治疗措施以及生存情况等资料。
2.评价指标：对患者支气管镜下的特异性表现进行定义和分类：（1）充血：黏膜肿胀，色泽偏红；（2）淤血：黏膜下多发点片状出血灶；（3）糜烂：黏膜不连续，局部粗糙伴坏死物。
3.支架安置评估：目前针对ERF的治疗暂无标准指南推荐，本研究中所有食管癌相关ERF患者均经消化内科、胸外科以及呼吸与危重症医学科高年资医师综合评估诊疗策略，均建议行气管支架封堵瘘口。
4.随访：采用电话随访方式对患者进行随访，随访截至2022年6月15日，所有发生ERF的患者均获得随访，生存时间的定义为发生ERF后至随访截止的时间。
采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分数表示，正态分布的计量资料以表示。采用χ2检验或Fisher精确概率法进行计数资料的比较，采用t检验进行计量资料的比较，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用logistic回归模型。双侧检验，检验水准为α=0.05。
241例患者中，术前接受放疗75例，化疗101例，免疫治疗39例，靶向治疗2例；行开胸手术164例（68.0%），胸腔镜手术77例（32.0%）。所有患者首次行支气管镜吸痰时间均在术后1~5 d。共21例（8.7%）患者发生ERF，瘘口位于左主支气管8例（38.1%），气管中下段7例，气管上段2例，右主支气管3例，右中间支气管1例；发生ERF后选择置入Y型硅酮支架11例（52.4%），TD硅酮支架2例，金属覆膜支架1例，支持治疗7例。
由表1可见，有39例（16.2%）患者术后存在支气管镜下特异性表现，其中表现为充血16例（6.6%），淤血13例（5.4%），糜烂15例（6.2%）。单因素分析显示，支气管镜下特异性表现与ERF的发生有关（χ2=19.40，P<0.001），其中是否有淤血（χ2=11.59，P=0.001）和糜烂（χ2=4.30，P=0.038）的差异有统计学意义。发生ERF与患者是否行开胸手术（χ2=5.32，P=0.021）以及术前是否化疗（χ2=4.94，P=0.026）有关。ERF的发生与患者的性别、年龄、合并症、术后行支气管镜检查次数、术前是否放疗、术前是否免疫治疗、术前是否靶向治疗以及术后是否有肺部感染无关（均P>0.05）。
两组食管癌术后患者临床特征比较
两组食管癌术后患者临床特征比较
| 临床特征 | 无ERF组（n=220） | ERF组（n=21） | χ2/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别（例，男/女） | 184/36 | 19/2 | 0.26 | 0.384 |
| 年龄（岁，） | 63.8±8.0 | 61.7±8.2 | 1.17 | 0.243 |
| 合并症［例（%）］ | ||||
| 糖尿病 | 19（8.6） | 1（4.8） | 0.04 | 0.841 |
| 高血压 | 38（17.3） | 3（14.3） | - | 0.965 |
| 慢阻肺 | 46（20.9） | 3（14.3） | 0.19 | 0.662 |
| 术前放疗［例（%）］ | 70（31.8） | 5（23.8） | 0.57 | 0.449 |
| 术前化疗［例（%）］ | 97（44.1） | 4（19.0） | 4.94 | 0.026 |
| 术前免疫治疗［例（%）］ | 38（17.3） | 1（4.8） | 1.39 | 0.239 |
| 术前靶向治疗［例（%）］ | 2（0.9） | 0（0） | - | 0.833a |
| 开胸手术［例（%）］ | 145（65.9） | 19（90.5） | 5.32 | 0.021 |
| 术后肺部感染［例（%）］ | 199（90.5） | 21（100） | 1.16 | 0.282 |
| 术后行支气管镜检查次数（次，） | 1.45±0.84 | 1.33±0.73 | 0.59 | 0.555 |
| 有支气管镜特异性表现［例（%）］ | 28（12.7） | 11（52.4） | 19.40 | <0.001 |
| 充血 | 12（5.5） | 4（19.0） | 3.73 | 0.053 |
| 淤血 | 8（3.6） | 5（23.8） | 11.59 | 0.001 |
| 糜烂 | 11（5.0） | 4（19.0） | 4.30 | 0.038 |
注：ERF为食管气管瘘；-为Fisher精确检验，无数据
将表1中P<0.05的临床因素进行多因素logistic回归分析，结果显示，气管黏膜有支气管镜下特异性表现（OR=13.734，95%CI：3.535~29.074，P<0.001）以及开胸手术（OR=9.121，95%CI：1.843~44.237，P=0.007）是发生ERF的危险因素，术前化疗（OR=0.128，95%CI：0.052~0.607，P=0.006）是发生ERF的保护因素。
在发生ERF的患者中，支气管镜下黏膜有特异性表现组患者（11例）的中位生存时间为97 d（95%CI：12~182 d），无特异性表现组患者（10例）的中位生存时间为218 d（95%CI：106~330 d），生存差异无统计学意义（χ2=1.28，P=0.260；图1）。
在发生ERF后，支架治疗组患者（14例）的中位生存时间为224 d（95%CI：95~353 d），支持治疗组患者（7例）的中位生存时间为29 d（95%CI：8~50 d），生存差异有统计学意义（χ2=5.69，P=0.017；图2）。支架治疗的患者中，有2例采用直型硅酮支架，11例采用Y型硅酮支架，1例采用金属覆膜支架。
对于食管癌术后患者，临床上常常在患者出现吞咽后呛咳、呼吸困难等临床症状，或者通过食管X线造影和胸部CT、MRI等影像学检查提示出现ERF后，再行支气管镜检查直视发现瘘口部位和大小，从而制定包括支气管镜在内的介入或手术治疗策略。李俊等［7］研究显示，患者年龄、术前全身情况、术后循环情况、术后氧合情况等因素可能为食管癌术后患者出现肺部感染、吻合口瘘的高危因素。但目前尚罕见关于支气管镜下特异性表现与ERF关系的报道。
本研究结果显示，食管癌患者术后支气管镜下特异性表现与ERF发生有关，且予以积极干预气管支架封堵瘘口患者的中位生存时间明显优于保守支持治疗的患者。ERF的病因和发病机制是复杂且多样的，但主要的病理生理机制为食管和气管壁的损伤、缺血、坏死，从而导致瘘的形成，因此可以在形成ERF之前，观察到支气管黏膜充血、淤血、糜烂等支气管镜下特异性表现，从而提高临床医师的警惕性，尽早进行干预，改善患者预后。本研究结果显示，开胸手术与ERF发生有关，且ERF好发于左主支气管和气管中下段。食管癌术后发生ERF可能与以下因素有关：（1）食管与气管解剖位置相邻，最接近的部位为气管中下段和左主支气管，因此ERF好发于这两个部位；（2）在手术切除肿瘤组织时损伤了气管黏膜血供，从而导致气管黏膜缺血坏死；（3）手术过程中由于气管插管等医疗操作造成气管损伤。与腔镜手术等微创手术相比，开胸手术患者肿瘤范围广，手术创伤大，容易发生气管周围组织和气管黏膜损伤，易发生瘘。本研究结果未显示术后感染与ERF的发生相关。需要注意的是，本研究中，肺部感染的发生率为91.3%，ERF的发生率为8.7%，高于陈峙霖等［8］报道的食管癌术后肺部感染的发生率以及田烨等［9］报道的食管癌术后ERF的发生率。分析其原因可能为纳入研究对象不同，本研究纳入对象为因食管癌术后发生咳嗽、咳痰或疑似肺部感染而施行支气管镜检查的患者，而非同期所有食管癌手术患者。
ERF治疗方式复杂，其预后与治疗方式、患者营养、感染、基础疾病等全身情况有关，其中及时封堵瘘口对于患者肺部感染控制、瘘口愈合具有重要作用。经气管支气管安置支架和经食管安置支架是目前最常用的堵瘘方式，本研究中患者的治疗方式和支架选择均经消化科、胸外科及呼吸科医师综合评估。评估结果显示：（1）纳入的患者均为食管癌术后发生ERF无法耐受二次手术治疗；（2）患者进行食管癌手术后食管解剖结构发生变化，不易于放置食管支架，且食管支架易位移、直径较大，可能增加气管外压作用，影响通气和瘘口愈合。因此，综合评估后首选气管支架进行堵瘘治疗。对于进行支持治疗的患者，均给予营养支持、安置胃管引流消化液和抗感染治疗等措施，选择支持治疗的原因为支架费用太高和患者拒绝支架置入。本研究中，及时发现并予以积极干预气管支架封堵瘘口，患者的生存时间明显优于保守支持治疗患者，这与Chen等［10］研究结果一致。而支架选择因样本较少无法评估。陈智德等［11］研究显示，硅酮支架与覆膜支架相比，硅酮支架致肉芽组织增生较轻，其分叉型和沙漏型支架移位较少。因此对于支架选择的原则是根据瘘口的部位和大小，置入的支架在能封堵瘘口的前提下，再权衡支架移位、肉芽组织增生和痰液引流不畅等并发症。
本研究也存在一定的局限性。首先，对于支气管镜下特异性表现均来源于医师主观描述，暂时没有客观指标来反映支气管黏膜情况，未来需要更精准的工具来评价支气管黏膜的损伤程度。此外，由于本研究为小样本回顾性研究，针对ERF不同干预方式和时机对患者结局的影响评价有限，未来需要更大样本量的前瞻性研究深入分析。
综上所述，支气管镜下特异性表现是食管癌术后患者发生ERF的危险因素，且对术后发生ERF的风险具有警示意义，促进术后密切评估；如发生ERF，及时置入气管支架封堵瘘口，可延长患者的生存时间。
所有作者均声明不存在利益冲突
