探讨心房心肌病在不同类型急性缺血性卒中患者中的患病率及其与隐源性卒中的关系。
连续纳入2019年1—9月在郑州大学第一附属医院神经内科就诊的发病7 d内的急性缺血性卒中患者。所有纳入患者均按照缺血性卒中TOAST分型进行病因学分型。采用χ²检验比较心房心肌病在不同TOAST分型患者中的患病率差异。采用多因素logistic回归模型分析探讨隐源性卒中的相关因素。
本研究共纳入1 098例急性缺血性卒中患者，男661例，女437例，年龄［M（Q1，Q3）］61（53，68）岁，其中隐源性卒中患者128例（11.7%）。隐源性卒中患者心房心肌病患病率［53.5%（46/86）］高于大动脉粥样硬化组［38.0%（63/166），P=0.018］和小血管闭塞组［19.4%（37/191），P<0.001］，低于心源性栓塞组患者［97.3%（72/74），P<0.001］。多因素logistic回归分析显示心房心肌病是隐源性卒中的相关因素（OR=2.945，95%CI：1.766~4.911，P<0.001）。
心房心肌病与隐源性卒中有关，隐源性卒中患者心房心肌病的患病率高于大动脉粥样硬化组和小血管闭塞组卒中患者，低于心源性栓塞组患者。
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隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）指经过完整标准的病因学评估后仍不能确定病因的一类卒中，在缺血性卒中中占10%~40%［1, 2］。由于病因不清，导致二级预防存在着巨大的挑战。尽管临床工作中没有足够的证据，但研究认为CS的大部分栓子可能来自心脏［3, 4, 5］，因此寻找更多的心肌损害的证据对证实这一推测是有重要帮助的。
心房心肌病（atrial cardiomyopathy）是近年来提出的影响心房结构、收缩或电生理特征，并导致心房重塑、传导异常等相关临床表现的一类疾病，目前心房心肌病尚没有统一的标准诊断，研究提示一些标记物可用于筛查心房心肌病［6］。这些标志物包括PR间期延长［7］，心电图V1导联P波终末电势（P-wave terminal force velocity in lead V1，PTFV1）［8］，P波持续时间延长［9］，阵发性室上心动过速［10］、重度左房扩大（severe left atrial enlargement，sLAE）［11］、心肌损伤标记物N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T［12］。
心房心肌病在CS中的患病情况尚不明确，尤其是在心源性卒中比率相对较低的国人中。本研究拟测定卒中患者PTFV1、N端脑钠肽前体和左房直径，研究心房心肌病与CS的关系，为其更合理的二级预防提供依据。
选择2019年1—9月入住郑州大学第一附属医院神经内科发病7 d内的急性缺血性卒中患者。
1. 纳入标准：（1）年龄18~90岁；（2）发病时间≤7 d的符合临床和影像学诊断标准的急性缺血性卒中患者。
2. 排除标准：（1）存在慢性感染性疾病或者4周内的急性感染病史、结缔组织病等炎症过程及妊娠、消化道出血、3个月内的手术或者外伤等应激状态的患者；（2）患有严重肝肾疾病等，预期寿命少于1年者；（3）不能配合完成相关检查者；（4）拒绝参加本研究者。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（2009科研第05号），所有患者均签署知情同意书。
1. 资料收集：由统一培训的神经内科医师进行评分并完成提前设计好的急性缺血性卒中登记表，本研究收集患者年龄、性别、吸烟、饮酒等个人信息，高血压病史、糖尿病史、脂类代谢紊乱病史、房颤史及冠心病史等危险因素，家族史，入院24 h内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分，入院首次改良Rankin评分量表（mRS）评分，头颅磁共振平扫和血管成像、头颈联合CTA、心脏彩超、心电图，Holter等相关辅助检查，所有患者均按照流程完善TOAST分型。入院24 h内完成包括NT-proBNP、生化检测等实验室检查。所有影像学资料的评估，均由两名经过培训的医师盲法背靠背完成。所有TOAST分型均由2名以上经过统一培训的的主治医师背靠背地完成，有异议的由第3名更高年资的医师断定。
2. CS诊断标准：指经过标准评估+高级评估后仍不能确定卒中病因的卒中，标准评估包括病灶评估（头MRI或CT）、血管评估（CTA、MRA、颈部血管超声、TCD）、心脏评估（心脏超声、经食管超声）、心脏节律（心电图、24 h动态心电图）和血液检测（血常规、凝血功能），高级评估包括血管评估（DSA、经颅多普勒微栓子检测、血管炎相关检查）、心脏节律（2~4周长时程心电检测）和血液检测（右向左分流患者的动脉和静脉高凝状态测试）［13］。
3. 心房心肌病定义：本研究中心房心肌病定义为NT-proBNP>250 pg/ml，或PTFV1>5 000 μV·ms或sLAE。sLAE定义为中重度左心房增大，中度左心房增大（定义为左心房内径女性：43~46 mm，男性：47~51 mm），重度左心房增大（定义为左心房内径女性≥47 mm，男性≥52 mm）［14］。
4. 研究方法：本研究为横断面研究，所有纳入患者均按照缺血性卒中TOAST分型进行病因学分型。比较不同TOAST分型患者心房心肌病的患病率差异，并分析CS的相关因素。
应用SPSS 21.0统计软件包对数据进行统计学分析，Shapiro-Wilk（S-W）方法进行数据正态性检验，Levene检验方法分析数据方差齐性。非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间数据比较采用Kruskal-Wallis检验，两组之间的比较采用非参数检验Mann-Whiteney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较应用χ²检验。将单因素分析中P<0.05的变量以及有实际临床意义的变量纳入多因素logistic回归模型，分析CS的相关因素。结果表示为调整后的优势比（OR）和相应的95%CI。双侧检验，检验水准α=0.05。
本研究按照纳排标准共纳入1 098例急性缺血性卒中患者，男661例，女437例，年龄61（53，68）岁。TOAST分型包括大动脉粥样硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞（cardiac embolism，CE）、小血管闭塞型（small vessel occlusion disease，SVD）、其他病因确定型（acute stroke of other determined etiology，SOE）和病因不能确定型（stroke of undetermined etiology，SUE），其中SUE中包含两种以上病因者、因检查不全不能分类者和CS。本研究LAA患者333例（30.3%），CE患者99例（9.0%），SVD患者400例（36.4%），SOE患者54例（4.9%），SUE患者212例（19.4%）。SUE中两种以上病因者45例，因检查不全不能分类者39例，CS患者128例（11.7%）。除去SOE患者54例、SUE中两种以上病因者45例，因检查不全不能分类者39例，本研究实际纳入分析共960例患者，分别为LAA组、CE组、SVD组和CS组患者，各组间在年龄、高脂血症、高血压、冠心病合并症中差异有统计学意义（均P<0.05），各组患者在糖尿病史、既往短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中病史、性别、吸烟史、饮酒史之间差异无统计学意义（均P>0.05，表1）。
不同TOAST分型急性缺血性卒中患者的基线资料
不同TOAST分型急性缺血性卒中患者的基线资料
| 指标 | LAA（n=333） | CE（n=99） | SVD（n=400） | CS（n=128） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，M（Q1，Q3）］ | 62（55，68） | 68（61，76） | 59（52，66） | 60（51，69） | 54.71 | <0.001 |
| 男性［例（%）］ | 230（69.2） | 64（64.3） | 274（68.4） | 93（73.0） | 2.02 | 0.568 |
| 吸烟［例（%）］ | 125（37.5） | 26（26.6） | 151（37.8） | 49（38.5） | 4.20 | 0.241 |
| 饮酒［例（%）］ | 104（31.1） | 24（24.5） | 116（29.0） | 39（30.8） | 1.65 | 0.648 |
| 合并症［例（%）］ | ||||||
| 高血压 | 218（65.5） | 61（61.6） | 279（69.8） | 71（55.5） | 9.56 | 0.023 |
| 糖尿病 | 112（33.6） | 25（25.3） | 126（31.6） | 49（38.3） | 4.67 | 0.198 |
| 高脂血症 | 114（34.2） | 29（29.3） | 108（27.0） | 38（29.7） | 4.57 | 0.020 |
| 冠心病 | 41（12.3） | 32（32.7） | 232（5.8） | 17（13.3） | 55.28 | <0.001 |
| 既往TIA或缺血性卒中［例（%）］ | 106（31.7） | 30（30.5） | 101（25.3） | 33（25.4） | 4.08 | 0.253 |
注：TIA为短暂性脑缺血发作；LAA为大动脉粥样硬化型；CE为心源性栓塞；SVD为小血管闭塞型；CS为隐源性卒中
在LAA、CE、SVD、CS患者中，PTFV1>5 000 μV·ms、NT-proBNP>250 pg/ml、sLAE的患者所占比例，组间差异均有统计学意义（均P<0.001，表2）。心房心肌病的患病率在LAA、CE、SVD、CS患者中差异有统计学意义（P<0.001，表2）。
LAA、CE、SVD、CS组急性缺血性卒中患者心房心肌病的患病情况［例（%）］
LAA、CE、SVD、CS组急性缺血性卒中患者心房心肌病的患病情况［例（%）］
| 指标 | LAA（n=333） | CE（n=99） | SVD（n=400） | CS（n=128） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PTFV1>5 000 μV·msa | 29（9.5） | 11（45.8）e | 24（6.4） | 23（19.7） | 33.25 | <0.001 |
| NT-proBNP>250 pg/mlb | 37（19.1） | 68（80.7）f | 18（7.6） | 27（30.7） | 180.35 | <0.001 |
| sLAEc | 3（1.2） | 20（23.3）f | 2（0.7） | 0 | 65.68 | <0.001 |
| 心房心肌病d | 63（38.0）e | 72（97.3）f | 37（19.4）f | 46（53.5） | 137.39 | <0.001 |
注：PTFV1为心电图V1导联P波终末电势；NT-proBNP为N末端B型利钠肽前体；sLAE为重度左房扩大；LAA为大动脉粥样硬化型；CE为心源性栓塞；SVD为小血管闭塞型；CS为隐源性卒中；aLAA组307例、CE组24例、SVD组377例、CS组117例有PTFV1数值；bLAA组194例、CE组84例、SVD组238例、CS组88例有NT-proBNP数值；cLAA组253例、CE组86例、SVD组307例、CS组109例有左心房直径数值；dLAA组166例、CE组74例、SVD组191例、CS组86例完成了心房心肌病定义指标检查；与CS组比较，eP<0.05，fP<0.001
经两两比较，CS患者中心房心肌病患病率显著高于LAA组（χ2=5.57，P=0.018）和SVD组（χ2=32.89，P<0.001）患者。
本研究进一步两两比较了CS和CE组患者心房心肌病的患病情况。CE组PTFV1>5 000 μV·ms、NT-proBNP>250 pg/ml和sLAE的比例均显著高于CS组（χ2=7.46，P=0.006； χ2=43.21，P<0.001；χ2=28.25，P<0.001）。CS中心房心肌病的比例显著低于CE组患者（χ2=39.43，P<0.001）。
考虑到PTFV1、sLAE、NT-proBNP三项指标定义心房心肌病可能增加卒中风险而成为混杂因素，本研究进一步将心房心肌病定义中的指标进行两两组合，其中一项为阳性即定义为心房心肌病，以评估三项指标定义心房心肌病和两项指标定义心房心肌病的差异。结果显示，以PTFV1>5 000 μV·ms或sLAE定义心房心肌病，CS组的患病率显著高于LAA组或SVD组（P=0.032，P<0.001），显著低于CE组（P<0.001）；以PTFV1>5 000 μV·ms或NT-proBNP>250 pg/ml定义心房心肌病，CS组的患病率显著高于LAA组或SVD组（P=0.001，P<0.001），显著低于CE组（P<0.001）；以NT-proBNP>250 pg/ml或sLAE定义心房心肌病，CS组的患病率显著高于SVD组（P<0.001），显著低于CE组（P<0.001），与LAA组差异无统计学意义（P=0.173）（表3）。
两项心房心肌病指标组合在LAA、CE、SVD、CS急性缺血性卒中患者中的患病率情况［例（%）］
两项心房心肌病指标组合在LAA、CE、SVD、CS急性缺血性卒中患者中的患病率情况［例（%）］
| 指标 | LAA（n=333） | CE（n=99） | SVD（n=400） | CS（n=128） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PTFV1>5 000 μV·ms 或sLAE a | 31（12.8）d | 24（69.2）f | 25（8.5）f | 23（21.9） | 101.61 | <0.001 |
| PTFV1>5 000 μV·ms 或NT-proBNP>250 pg/mlb | 60（30.5）e | 69（95.8）f | 36（15.3）f | 46（50.0） | 167.10 | <0.001 |
| NT-proBNP>250 pg/m或sLAEc | 40（25.0） | 69（84.2）f | 19（10.0）f | 27（33.3） | 152.37 | <0.001 |
注：LAA为大动脉粥样硬化型；CE为心源性栓塞；SVD为小血管闭塞型；CS为隐源性卒中；PTFV1为心电图V1导联P波终末电势；sLAE为重度左房扩大；NT-proBNP 为N末端B型利钠肽前体；aLAA组242例、CE组39例、SVD组296例、CS组105例完成了指标检查；bLAA组197例、CE组72例、SVD组235例、CS组92例完成了指标检查；cLAA组160例、CE组82例、SVD组190例、CS组81例完成了指标检查；与CS组比较，dP<0.05，eP<0.01，fP<0.001
为探究心房心肌病与CS的关系，将性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病及心房心肌病纳入多因素logistic回归模型，可见心房心肌病是CS的相关因素（OR=2.945，95%CI：1.766~4.911，P<0.001，表4）。
隐源性卒中影响因素的多因素logistic回归分析
隐源性卒中影响因素的多因素logistic回归分析
| 变量 | OR值（95%CI） | P值 |
|---|---|---|
| 男性 | 1.115（0.635~1.957） | 0.705 |
| 年龄 | 0.998（0.976~1.021） | 0.884 |
| 高血压 | 1.656（0.978~2.805） | 0.061 |
| 糖尿病 | 0.704（0.425~1.164） | 0.171 |
| 高脂血症 | 0.863（0.507~1.469） | 0.588 |
| 冠心病 | 0.755（0.363~1.571） | 0.452 |
| 心房心肌病 | 2.945（1.766~4.911） | <0.001 |
注：年龄为连续型变量，其他为分类变量，以否为参照
近年来越来越多的研究关注心房心肌病在急性缺血性卒中发病机制中的作用。本研究发现CS中心房心肌病的患病率高达53.5%，显著高于LAA（38.0%）和SVD（19.4%）组患者，低于CE（97.3%）组患者。经多因素logistic回归矫正混杂因素后，OR值（95%CI）为2.945（1.766~4.911），提示心房心肌病与CS有关。
按照2016年欧洲心律学会发布专家共识，将心房心肌病组织病理学分型分为4类：以心肌病变为主；以纤维化病变为主；同时存在心肌病变和纤维化；以非胶原纤维浸润为主（伴或不伴心肌改变）［15］。其病理改变进一步导致心房心肌病临床表现出现左心房大小及左心耳形态改变、心房标记物改变、左房电生理以及血流动力学改变等。心房心肌病的提出为那些怀疑心源性卒中但是却不合并房颤的患者发生栓塞事件提供了一定的理论基础。
2016年一项纳入40例CS患者的小型观察性研究报道CS中心房心肌病的患病率为63%［16］。2014年CS/不明原因栓塞（ESUS）国际工作组提出了ESUS的概念［17］，认为ESUS属于特殊类型的CS，代表了80%~90%的CS，此概念的提出对临床上明确CS的病因以及治疗具有重要意义。研究发现在45%的ESUS患者中存在心房心肌病［18］。另有研究发现心房心肌病在ESUS患者中的发病率明显高于LAA和SVD（26.6%比14.02%； P<0.001），提示心房心肌病是潜在的脑栓塞原因［13］。北曼哈顿研究发现左房增大与所有卒中患者的复发无关，但在多变量模型调整了包括房颤等混杂因素后显示，与正常心房大小相比，中重度左房增大显著增加CE和CS复发风险，轻度左房增大与卒中复发无关［19］。在一项纳入11项观察性研究2 009例患者的系统评价中，与非心源性脑栓塞（NCE）相比，ESUS中PTFV1增加更为普遍（OR=2.26，95%CI：1.40~3.66），在影像学指标上，ESUS组左房体积指数（LAVI）和左房内径（LAd）高于NCE组（OR=1.04，95%CI：1.02~1.06；OR=3.41，95%CI：1.35~8.61），在血清标志物中，ESUS与NCE间NT-proBNP>250 pg/ml阳性率差异无统计学意义（OR=0.73，95%CI：0.39~1.35）［20］。
本研究采用国际上目前较常用的诊断标准，定义心房心肌病为NT-proBNP>250 pg/ml，或PTFV1>5 000 μV·ms或sLAE。本研究CS 中PTFV1>5 000 μV·ms占比19.66%，与以往ESUS中报道的（20%~28%）相似，可能与ESUS是CS的其中一部分有关［21, 22］。此外，NT-proBNP升高是心功能不全和心脏牵伸、容量超载的测量指标，也是反映心房心肌病的重要指标，本研究发现CS中NT-proBNP>250 pg/ml占比30.68%，该比例低于既往小样本研究中报道的49%［16］。此外，本研究发现在中国人群中左房中重度增大非常少见，可能与中国人群卒中的发病年龄比西方更年轻有关，也提示我国人群与西方人群心房心肌病病因方面可能存在着差异。
本研究结果可增强临床医师对心房心肌病的理解，给予临床医师对CS的病因学诊断更多的思考思路，进而指导医师对CS患者进行更加合理及针对性的急性期及二级预防方案的制定。但是，也应该认识到CS的病因学因素存在其他可能，如非狭窄性动脉粥样硬化，尤其是在东亚人群更常见的颅内动脉的不稳定斑块［23］、未被发现的肿瘤、隐匿性心房颤动等［24］。
作为一个横断面研究，本研究存在着以下几点不足：（1）本研究是在单中心完成的，存在着一定的选择性偏倚；（2）本研究中部分患者缺失评估心房心肌病的资料，也将导致一部分偏倚；（3）本研究仅发现心房心肌病在不同病因学卒中亚型中存在差异这一初步现象，后续会通过队列研究进一步探索因果关系。本研究的结论仍需在多中心、大型队列研究中得到验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
