克罗恩病治疗主要以药物为主，而难治性克罗恩病可能还需内镜甚至手术干预，尤其对于术后复发患者，如何权衡药物、内镜及再次手术的利弊，是临床上的难题。本文报道1例（17岁男童）经激素、硫唑嘌呤、手术、阿达木单抗及英夫利西单抗治疗后仍反复发作的难治性克罗恩病患儿，在无症状、体重增加但炎症指标升高的情况下，内镜下仅发现肠吻合口小溃疡，此时如何调整药物、是否选择内镜干预或手术难以抉择。该患者最终通过多学科联合会诊及医患共同决策，选择经内镜钳管道置入造影管，注入造影剂明确是短段狭窄后，行内镜下狭窄切开，发现吻合口口侧端活动期纵行溃疡，果断转换药物，结合内镜干预，避免了再次手术。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患儿男，17岁，间断腹痛7年，外院先后予以美沙拉嗪、醋酸泼尼松片和硫唑嘌呤（AZA）口服治疗无效后，于2014年12月4日行“剖腹探查+肠切除肠吻合术”，术中切除末端回肠、回盲部、升结肠及横结肠起始部。术后病理：肠管全层炎症并水肿，见裂隙状溃疡，局灶肠壁全层破坏、穿孔形成，符合克罗恩病合并肠穿孔诊断。术后仍腹痛，术后3周开始予以醋酸泼尼松片、AZA预防复发无效，改为阿达木单抗（ADA）治疗10次后腹痛无缓解，后转换为英夫利西单抗（IFX）治疗6次后症状仍无改善，于2018年5月2日首次就诊于解放军总医院第七医学中心消化科。病程中患儿无口腔溃疡、关节疼痛等症状。
入院查体：体温36.5 ℃，心率84 次/min，呼吸20 次/min，血压110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重44 kg，身高170 cm，体质指数15.22 kg/m2。神志清楚，营养不良型，心、肺查体未见异常，腹部平坦，中下腹可见一长约10 cm纵行陈旧性手术瘢痕，未见胃肠型及蠕动波，腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未扪及，未触及包块，肠鸣音正常。
入院后完善血常规、血沉、结核感染T细胞检测、巨细胞病毒-DNA及EB病毒-DNA检查，结果均阴性。大便潜血、抗酿酒酵母抗体阳性，粪便钙卫蛋白（FC）为698 μg/g，C-反应蛋白（CRP）为8.5 mg/g。腹部X线平片见多个小液气平；仿真小肠CT示右下腹吻合口肠壁增厚，强化不均匀，肠腔狭窄，吻合口两侧残留回肠及横结肠肠壁增厚，强化不均匀，肠腔扩张，周围脂肪密度增高，淋巴结稍大。结肠镜示吻合口狭窄合并溃疡。综合考虑诊断：（1）克罗恩病（A1、L2、B3）；（2）吻合口狭窄合并溃疡形成；（3）回、结肠部分切除术后。患者诊断明确，除外合并机会性感染，查IFX血药浓度为15.7 mg/L，抗IFX抗体<4 μg/L，肿瘤坏死因子（TNF）-α为101 ng/L，考虑IFX原发失效可能，多学科团队（MDT）讨论后调整治疗为环磷酰胺（CTX）（750 mg/月，静脉滴注）+沙利度胺（75 mg，每晚口服），因患者不能耐受全肠内营养，予以肠内营养粉剂（安素）部分肠内营养，6个月后患者腹痛消失，体重由44 kg增至50 kg，复查CRP结果正常，便潜血（-），FC（-），结肠镜示吻合口狭窄，未见溃疡，予以沙利度胺维持治疗，病情稳定。2019年12月8日患者返院复诊，无腹痛，体重增至58 kg，大便潜血阳性，CRP为14 mg/g，FC为1 376 μg/g；小肠仿真CT示右下腹吻合口肠壁增厚，呈不均匀强化，肠腔狭窄（图1）；结肠镜检查示吻合口狭窄伴小溃疡（直径约0.3 cm）（图2A），提示疾病复发可能，但患者无症状，伴体重增加，曾行手术治疗，多种药物治疗无效，要求尽量行内镜下微创治疗，经MDT讨论及医患共同决策后，于内镜室经结肠镜检查至吻合口，经导丝引导通过钳管道予以碘油注射并行造影检查（图2B~2C）除外瘘可能，内镜下于吻合口狭窄处切开（图2D~2E），发现吻合口口侧端活动性溃疡（图2F），调整治疗为醋酸泼尼松片（起始40 mg/d，口服，1个月后开始减量，1周减1片减至20 mg时每2周减1片直至减停）+甲氨蝶呤（MTX）（20 mg/周，肌内注射），期间因吻合口狭窄间断行球囊扩张治疗，半年后复查大便潜血阴性，FC、CRP正常，结肠镜检查示吻合口较前增大，吻合口口侧端溃疡明显好转（图2G~2H），复查小肠仿真CT示吻合口管腔通畅（图1）。患者无不适症状，正常进食，继续MTX单药维持治疗。
克罗恩病疾病活动程度的评估不能仅凭症状，需结合实验室及结肠镜检查综合判断，否则可能延误病情。
针对术后复发、多种药物治疗无效且顽固性吻合口狭窄的难治性克罗恩病，权衡利弊并选择正确的诊疗方案是关键。
难治性克罗恩病患者术后顽固性吻合口狭窄并出现吻合口小溃疡时，如何明确存在其他部位活动性病变是影响下一步诊治的关键。
吻合口狭窄的克罗恩病患者即使无症状，但出现便潜血阳性，炎症指标升高伴吻合口小溃疡时，需警惕狭窄部吻合口口侧端有活动性病变的可能。
肠道狭窄常常是溃疡复发、炎症难以控制的危险因素之一，并可导致进一步狭窄甚至需再次手术，需要引起重视。
为更好更便捷地评估病情，可通过经内镜逆行胆胰管造影术（ERCP）在内镜引导下经钳管道造影观察有无瘘管等并发症，同时判断病变范围并适时进行内镜下治疗。
对于短段狭窄性（长度<4 cm）病变，可优先考虑内镜下治疗（针刀切开或球囊扩张）。尽管从肛侧端看不到溃疡，但切开后能显示口侧端病变，避免了单纯根据肛侧端黏膜情况认为病变尚轻而耽误治疗。
该病例也提示多学科联合会诊及医患共同决策在难治性克罗恩病诊疗过程中起到非常重要的作用。
17岁男患儿，间断腹痛7年，先后予美沙拉嗪、醋酸泼尼松片和AZA治疗无效，后经手术确诊为克罗恩病合并穿孔，术后再次予激素、AZA及多种生物制剂治疗仍症状反复，并出现吻合口狭窄及溃疡，临床考虑难治性克罗恩病。
关于难治性克罗恩病国际上尚无统一定义，有学者认为糖皮质激素抵抗或依赖的克罗恩病称为难治性克罗恩病［1, 2］，也有定义为应用足量糖皮质激素治疗足够时间、足量AZA或6-巯基嘌呤治疗满3~6个月且适量IFX治疗2次后均无反应，仍处于疾病活动状态的克罗恩病［3, 4］。欧洲克罗恩病和结肠炎组织进一步明确难治性炎症性肠病的定义为对所有类别的免疫抑制剂和生物制剂无应答或失去应答。此外，难治性克罗恩病不适合手术治疗。难治性肛周瘘管性克罗恩病定义为至少一种手术干预和抗TNF治疗失败［5］。
本例患者经激素、免疫抑制剂、手术、ADA和IFX等治疗无效，并出现吻合口狭窄及溃疡，患者及家属希望尽量避免手术，而国内当时仅有的IFX和ADA两种生物制剂均治疗无效，作为克罗恩病术后复发的高危患者（起病年龄<30岁，手术发现穿透性病变）［6］，指南及文献均建议积极治疗以预防复发，在当时国内无其他新型生物制剂可选择的情况下，笔者查阅到CTX及沙利度胺可用于炎症性肠病治疗的报道［2，7］。同时文献报道全肠内营养（EEN）可以用于诱导成人抗TNF难治性克罗恩病的缓解，并且在瘘管型克罗恩病中有效且耐受性良好［8］，病程中建议采用EEN协同诱导缓解，遂予以CTX及沙利度胺联合EEN治疗。但因患者无法耐受，未能坚持，最后医患共决策后转换为脉冲式CTX联合沙利度胺口服的方案，3个月后患者症状消失，复查炎症指标正常，内镜下提示缓解。后期患者出现便潜血阳性，CRP、FC升高，内镜下发现吻合口小溃疡，但并无症状且体重增加。针对这样一个难治的克罗恩病患者，需高度怀疑疾病再次活动的可能，但当时可供选择的药物空间小，而内镜治疗一旦出现并发症就可能需要再次手术，但如果早期不积极干预，后期很可能要再次手术。结合患者及家属希望尽量避免或延缓手术，为此组织了MDT（含普外科、影像科和消化科）讨论，利用消化科现有的便利条件，在ERCP室做结肠镜，到达吻合口后经钳管道注射造影剂了解狭窄的范围，同时明确有无瘘管（由经验丰富的消化科、影像科及普外科副高职称及以上医师共同判断）。在排除瘘管的前提下，观察到狭窄为短段狭窄（<4 cm），考虑与球囊扩张相比，此处狭窄经内镜下切开的有效率高、维持时间长、复发率低且符合内镜下切开的指征［9, 10］，同时考虑狭窄切开后有利于减轻口侧端肠腔内的压力，促进溃疡愈合，遂由经验丰富的消化科医生于内镜下行狭窄切开，切开后观察到狭窄口侧端活动性溃疡，果断调整药物治疗方案。因受疫情影响来院不便，间断行内镜下扩张共7次，继续MTX维持治疗，病情稳定，随访至2022年3月，患者无不适症状，炎性指标恢复正常，内镜下吻合口较前明显增大，口侧端溃疡明显好转，避免了单纯根据肛侧端黏膜情况认为病变尚轻而耽误治疗。与国明月等［11］报道类似，因克罗恩病术后仍有再手术风险，针对高危组给予免疫抑制剂及生物制剂有预防患者再手术的作用。作为克罗恩病术后复发的本例高危患者也因及时调整治疗方案并维持治疗延缓甚至避免了再次手术，提高了生活质量。
西安杨森制药有限公司医学部张虎在文献整理方面提供帮助
所有作者均声明不存在利益冲突
