结直肠癌是全球也是我国最常见的恶性肿瘤之一。散发性结直肠癌的发生发展经历腺瘤-腺癌途径、锯齿状途径、炎-癌途径，还有极少数的从无到有（de novo）途径，其间受环境和宿主因素的共同影响，而肠道微生态（即肠道微生物及其代谢物）是特殊的环境因素。

最主要的肠道微生物是肠道菌群特别是肠道细菌，后者绝大多数系厌氧菌且大部分与宿主共生和相互作用，参与机体的消化、代谢、防御及免疫调节，维持宿主肠道微生态的平衡和稳态。近年来，越来越多的证据表明肠菌紊乱参与结直肠癌的进程。如结直肠癌患者的粪便移植给化学致癌剂小鼠和无菌小鼠模型后，可促进小鼠肠道肿瘤生成，从而为结直肠癌患者的肠道菌群具有直接的促肿瘤作用提供了证据。宿主的结直肠长期暴露于肠道微生态环境下，不同菌属的各种菌以不同的方式影响着癌的形成。基于此，国内外研究者筛选出多种促进和参与肠上皮早期恶变的特定肠菌，并对它们的作用和机制深入探讨，对于结直肠肿瘤的早期诊治和预防具有深远的意义^［1］。

对于结直肠癌来说，早期发现和早期诊断至关重要。目前临床上最常用的筛查方法是粪便免疫化学试验（fecal immunochemical test，FIT），简单、易行、无创，适合大规模人群筛查，如联合血清肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等指标，可提高检出高风险人群的灵敏度和特异度。然而，FIT和血清CEA检测对于早期肿瘤性病变的检出价值有限。通过分子生物学、基因组学、高通量测序及生物信息分析等技术，研究者筛选出腺瘤-腺癌序列和健康对照之间的差异细菌基因，并发现肠道菌群及其代谢产物的动态变化与早期结直肠癌和腺瘤的形成和进展密切相关，提示肠菌标志物或许是一个很有潜力的研究方向^［2］。

备受关注的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）最先在牙周疾病中发现，后被证实在结直肠癌患者的组织和粪便中富集，其相对丰度的高低与结直肠癌患者的生存期呈负相关。研究表明，甲硝唑的应用可以根除Fn，进而使结肠肿瘤体积显著缩小^［3］。一项基于亚洲人群的研究验证了通过简单测定粪便Fn含量就可以达到与FIT相似的诊断效果，若联合粪便Fn含量和FIT结果还可进一步增强其诊断效力^［4］。本课题组研究结果也显示腺瘤患者黏膜组织中或粪便中的Fn高含量可预警腺瘤摘除后更易再发，可以作为一项预测指标^［5］。

肠毒素脆弱拟杆菌（enterotoxigenic Bacteroides fragilis，ETBF）的相对丰度在健康对照、结直肠腺瘤及结直肠癌患者的粪便及组织中均呈阶梯状增高，与疾病的发生发展及预后显著相关，而且ETBF及其毒素（Bacteroides fragilis toxin，BFT）基因高表达可在结直肠癌患者的临床标本中明确检出，提示其可能成为潜在的预警标志物。本课题组近年研究发现ETBF处理大肠癌细胞后产生的外泌体中微小RNA-149-3p（miR-149-3p）减少；而在临床样本中，外泌体包裹的miR-149-3p含量在结直肠癌中显著降低，因此miR-149-3p有望作为预测肠道炎-癌转化的生物标志物^［6］。

多中心队列研究结果也提示共生梭菌（Clostridium symbiosum，Cs）的相对丰度在早期大肠腺瘤阶段患者的粪便中已明显高于健康对照，是结直肠腺瘤和早癌的潜在肠菌标志物及预防靶点，该研究还结合粪便Fn相对丰度和FIT等指标建立综合模型，进一步证实该模型相较于现有FIT及血清CEA检测具有更强的预警效力^［7］。

香港中文大学于君教授团队Liang等^［8］近年在腺瘤患者粪便中找到一个新的粪便细菌基因标记——m3，通过非侵入性检测手段精准发现结直肠息肉，联合FIT结果可以有效预测进展性腺瘤复发，联合多个其他细菌标志物则可进一步提高早期预警肠癌的诊断效力。

以上发现为结直肠肿瘤的筛查和早期诊断提供了新思路和参考依据，这些肠菌及产物是否能作为早诊指标以及其敏感性、特异性尚需在大规模临床试验中加以验证。

根据结直肠癌诊疗指南，不同的肿瘤分期选择不同的治疗方案，建议具有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ期患者手术治疗联合术后辅助化疗的标准方案。然而因部分患者对化疗药物耐药而导致术后5年生存率下降约10%^［9］。如何优化化疗方案、提高化疗疗效对患者来说是一个亟待解决的问题。

研究表明，肠道菌群与化疗敏感性相关，是影响结直肠癌治疗疗效的重要原因之一。肠菌可通过改变口服药物的水解和还原，直接增强或抑制药物活性；也可通过调节肿瘤活性、诱导肿瘤免疫等干扰化疗药物的疗效。本课题组研究证实Fn通过诱导癌细胞自噬而引起结直肠癌患者的化疗耐药，首次提出Fn介导化疗耐药的作用，提示肠道微生态是潜在的治疗靶点^［9］。该论文受到多位国际权威专家的肯定，认为该靶点具有很大的临床转化价值。目前我们正在进行一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，以甲硝唑为干预手段，观察根除Fn后对结直肠癌患者化疗疗效和疾病复发的影响，旨在为优化化疗方案提供临床依据。

免疫治疗的新时代已悄然来临，免疫检查点抑制剂治疗有应答和无应答患者的肠道菌群存在显著差异，有益菌比例高的患者在临床上大多表现出较好的治疗反应、肿瘤体积明显缩小，提示肠道微生物在免疫治疗中起着不可替代的作用^［10］。大量动物实验也验证了粪菌移植或有益菌株灌胃可以辅助增强治疗的抗肿瘤作用。虽然针对结直肠癌患者，目前还没有完全合适的免疫治疗策略，免疫治疗仅被推荐应用于微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（microsatelliteinstability-high/mismatch repair defect，MSI-H/dMMR）这一比例很少的人群，但还是希望未来这些免疫治疗药物和化疗药物的多药联合以及个体化的肠菌调节可为结直肠癌患者带来更多的获益。

健康人、腺瘤和肠癌患者中肠道微生态结构存在明显差异，主要表现为有害菌的增加和有益菌的减少。因此，调整饮食结构或补充活性益生菌可竞争性抑制有害菌生长，减少有害菌产生的致癌物质及其诱导的一系列致癌活动，从而恢复肠道微生态的动态平衡，发挥预防结直肠癌的作用。

流行病学调查显示，大量摄入红肉和加工肉类会增加结直肠癌的发病风险，高膳食纤维饮食则有一定保护作用，而饮食对肠癌的影响是通过肠道微生态来实现的。美国学者曾对两项大样本调查的173 229名成人随访长达26~32年，饮食模式从高纤维的饮食结构转变到低纤维的西方饮食后，粪便Fn水平显著增加，与结直肠肠癌发生相关^［11］。

前瞻性临床试验证实，长期摄入富含多种益生菌的酸奶可降低传统腺瘤、大的锯齿状息肉及近端结肠癌的发生风险。研究表明，结直肠癌患者的肠道产丁酸盐细菌数量显著减少，补充益生菌如乳杆菌、双歧杆菌等能有效地分解糖和乳酸，增加短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）的合成，后者通过调节肠道炎症和免疫反应，刺激正常肠上皮细胞增殖并诱导其分化，从而抑制肠道肿瘤的生长^［12］。动物模型中，实验小鼠分别经口给予活性益生菌罗伊氏乳杆菌6475和安慰剂，结果显示，益生菌组小鼠的肿瘤大小及数量较安慰剂组明显减少，同时炎症因子如白细胞介素（interleukin，IL）-22、IL-6、肿瘤坏死因子等的表达显著降低，说明乳杆菌属可产生大量的谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化物，抑制肠道炎症，减少炎症因子释放，进而延缓“炎-癌”途径，阻断结直肠癌变^［13］。

抗生素对于肠道菌群来说是一把双刃剑，其对结直肠肿瘤的影响尚有争议。有研究使用甲硝唑治疗Fn阳性小鼠，发现肿瘤组织内Fn相对丰度显著减少，肿瘤的生长也随之减慢。但也有报道称广谱抗生素破坏肠道菌群的多样性，打破稳态平衡，继而诱导肠道肿瘤的发生。因此，抗生素防治结直肠肿瘤尚缺乏相关临床数据，需要高质量前瞻性临床试验评估其安全性及疗效。

众所周知，肠镜下切除结直肠腺瘤可有效降低结直肠癌发病率，但切除后再发率很高，首年超过30%，累积3年则可达50%，仍需有效的药物预防腺瘤再发和癌变。潜在的化学预防药物包括阿司匹林、维生素D和钙、二甲双胍^［14］、盐酸小檗碱^［15］等。虽然后两种药物的作用机制尚未阐明，但结合其广泛应用于多种疾病防治研究，初步认为其与纠正肠菌紊乱有关。肠道微生物可能是一个新的药物靶点，其与药物之间的相互作用是复杂而双向的，口服药物会改变肠道微生物的构成，而肠菌也会释放酶来改变药物结构，影响其吸收利用率，进而影响个体对药物的反应。在接受抗生素预处理小鼠和无菌小鼠模型中，阿司匹林可显著抑制结直肠肿瘤的发生发展，而未接受抗生素预处理的肠癌小鼠模型则未观察到此现象，提示某些肠菌可通过降解阿司匹林削弱其抗癌作用^［16］。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人们的生命。特定肠菌及其代谢产物（如调控糖代谢^［17］）可影响表观遗传修饰及黏膜免疫，可能成为早期预警结直肠癌和腺瘤的发生和预测预后的标志物，甚至个体化的肠菌调节是预防和辅助治疗结直肠癌的靶标和新策略。肠道菌群的毒力蛋白、代谢物的组分、其与宿主结合并侵袭和致病的详细机制目前尚不明确，在临床转化中仍面临很大的挑战，但希望一直并存着。