新型冠状病毒（SARS-CoV-2）无症状感染者具有传染性，但无任何新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关的症状和体征，在人群中难以被发现，具有疫情传播风险。加深对无症状感染者流行病学特征、影响因素和后遗症等的了解有助于为不断优化防控策略提供理论支持。本文主要综述了国内外SARS-CoV-2无症状感染者比例和特征的相关研究。结果发现，儿童中无症状感染者比例更高；无症状感染者的传播力弱于有症状感染者；Omicron的无症状感染者比例高于Beta和Delta；疫苗接种可降低SARS-CoV-2的感染风险，但接种疫苗的人群发生突破性感染后，有可能更易出现症状；目前尚不能得出无症状感染者会出现长期COVID-19症状的结论。
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截至2022年7月4日，全球新型冠状病毒（SARS-CoV-2）肺炎（以下简称新冠肺炎，COVID-19）累计报告确诊病例超过5.4亿，死亡病例超过630万［1］。易感者感染SARS-CoV-2后有无症状、轻症、普通、重症和危重等不同分型［2］。其中无症状感染者具备将病毒传播给他人的能力，但无任何COVID-19相关的症状和体征，在人群中难以被发现，具有疫情传播风险。此外，初步研究结果显示，与Beta和Delta变异株相比，Omicron的无症状感染者比例更高，而无症状感染者比例的增加无疑使病例追踪和溯源变得更加困难，给我国疫情防控带来更大挑战，需要对此予以充分重视。因此，本文综述了国内外无症状感染者的相关研究，以加深对无症状感染者流行病学特征、影响因素和后遗症等方面的了解，为不断优化防控策略提供理论支持。
2020年3月，我国首次将SARS-CoV-2无症状感染者（asymptomatic）定义为感染SARS-CoV-2后无相关临床症状，如发热、咳嗽、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，但呼吸道等标本SARS-CoV-2病原学检测阳性者［3］。世界卫生组织（WHO）将无症状感染者定义为感染SARS-CoV-2但从未出现任何症状的个体［4］。本文讨论的无症状感染者不包括处于症状前感染状态的人（pre-symptomatic），即实验室检测阳性，采样时无任何症状与体征但随后出现症状的个体［5］。
在不同研究中，无症状感染者的报告比例有较大差异。2020年2月，日本从武汉撤离的565名人员中，13例核酸检测阳性，其中4例是无症状感染者［6］。Buitrago-Garcia等［7］对2020年3至7月之间发表的79篇、合计样本量为6 616例感染者的研究进行荟萃分析，结果显示，在包括一般人群、家庭聚集性病例、密切接触者等的所有研究对象中，无症状感染者的比例为20%（95%CI：17%~25%）；在医务工作者、有疫情流行地区旅居史及献血者等特定人群中，无症状感染者的比例为31%（95%CI：26%~37%）。2020年4月，武汉解封后，在武汉市一般人群中开展的一项样本量为9 542人的血清流行病学调查结果显示，SARS-CoV-2抗体阳性532人，其中回忆没有出现过COVID-19症状者437人（82.1%）［8］。2020年12月至2021年4月在波士顿医护人员中开展的一项样本量为2 247人的前瞻性队列研究报告了19例核酸检测阳性，其中7例是无症状感染者［9］。最近一篇关于2021年7月之前发表的130篇、总样本量为28 426例感染者的荟萃分析结果显示，无症状感染者比例的四分位范围为14%~50%（预测区间2%~90%）［10］
在不同研究中，报告的无症状感染者比例不同。无症状感染者比例的差异可能与研究人群、调查及实验室诊断方法、病毒特征和干预措施等方面有关。
年龄是无症状感染者比例的影响因素之一。许多研究显示，与成人相比，儿童中无症状感染者比例更高，且在<18岁儿童青少年中，随着年龄增加，无症状感染者比例呈下降趋势。关于2020年1至2月期间诊断的28个家庭聚集性病例的系统综述报道，儿童无症状感染者比例显著高于成人［32.4%（11/34）比13.3%（13/98），P［11］。2020年9月至2021年4月在美国社区人群中开展的一项样本量为310户家庭，1 236名研究对象的队列研究发现，与成人（≥18岁）SARS-CoV-2感染者相比，0~17岁儿童中无症状感染者比例更高，47%（95%CI：33%~62%）比 12%（95%CI：4%~25%）。进一步的儿童青少年年龄亚组分析结果显示，0~4、5~11、12~17岁人群中无症状感染者的比例分别为52%、50%和45%［12］。与年龄相关的无症状感染者比例差异的生物学机制目前仍不是很清楚，但研究假设可能与幼儿和成人免疫系统的功能和成熟度差异有关［13］。
职业或人群特征可能与无症状感染者比例相关。Buitrago-Garcia等［7］的荟萃分析发现，医务工作者、有疫情流行地区旅居史以及献血者等特定人群中的无症状感染者比例高于包括一般人群、家庭聚集性病例、密切接触者等的所有研究对象，31%（95%CI：26%~37%）比 20%（95%CI：17%~25%）。之所以特定人群中无症状感染者比例较高，可能与在开展特定人群相关研究时，将有症状的人排除在外所致的选择偏倚有关［7］。
不同研究中的无症状感染者比例的差异可能与研究过程中使用的调查方法或实验室诊断方法的不同有关。如在中国医学科学院开展的大型回顾性血清学调查中，无症状感染者比例是根据SARS-CoV-2抗体阳性，自我回忆没有出现过COVID-19症状的受试者推算得出［8］，因此可能存在回忆偏倚，从而高估SARS-CoV-2无症状感染的比例。核酸检测是实现SARS-CoV-2感染“早发现”和“早诊断”的重要手段和措施，有助于尽早治疗、干预以及协助判定疫情规模，因此常被应用于疫情流行期间。核酸检测时的症状与体征是常用的无症状感染者判定依据，如在Ma等［14］的系统综述和Shang等［15］的荟萃分析中，无症状感染者定义为接受检测或诊断时无任何症状与体征的感染者。然而，利用核酸检测时的症状与体征作为判定依据，需要额外关注检测样本的采样时点，如果在感染期间仅单次采样检测而没有继续随访或随访时间不够，其结果就只能反映测定人群采样时的感染状况，不能判断之后是否会出现相关症状和体征，从而无法排除症状前感染者的影响。
1.病毒载量：据已有研究报告，无症状感染者的病毒载量低于有症状感染者或与有症状感染者相似［16, 17, 18］。但无症状感染者的病毒清除速度比有症状的个体快［9，18］。2020年1至3月，在广东省某医院报告的31例入院治疗的 SARS-CoV-2感染者中，有10例为无症状感染者，无症状感染者的循环阈值（cycle threshold，Ct）显著高于（对应较低的病毒载量）有症状感染者［16］。2020年4月，英国对1 032名医疗卫生人员的筛查发现，无症状感染者的病毒载量低于有症状感染者［17］。关于2020年6月之前所发表研究的系统综述和荟萃分析结果显示，有2项研究显示无症状感染者的病毒载量低于有症状感染者，4项研究显示有症状和无症状感染者的病毒载量相似；5项研究显示无症状感染者的排毒期比有症状感染者短［18］。波士顿2020年12月至2021年4月在医护人员中开展的一项前瞻性队列研究的病毒学结果显示，在研究前期发现的17例核酸检测阳性者中，无症状感染者的Ct值明显高于有症状感染者；在后期发现的7例核酸检测阳性者中，4例无症状感染者在核酸检测阳性2 d后鼻拭子样本中检测不到病毒载量，且鼻拭子样本中未培养出SARS-CoV-2；在有症状的3例感染者中，有1例感染者的鼻拭子样本在核酸检测阳性2 d后检测不到病毒载量和病毒培养阴性；另有2例有症状感染者则分别是在核酸检测阳性10和11 d后检测不到病毒载量，在4和7 d后病毒培养阴性［9］。
2.毒株类别：SARS-CoV-2基因组中的序列变异会影响病毒的传染性、传播力和致病性［19, 20, 21］。截至2022年8月22日，WHO指定的需要关注的变异株（VOC）［22］有5种，分别是2020年9月在英国伦敦发现的Alpha变异株，2020年5月在南非发现的Beta变异株，2020年11月在巴西发现的Gamma变异株，2020年10月在印度发现的Delta变异株和2021年11月在多个国家发现的Omicron变异株。当前致全球大流行的主要是Omicron变异株。南非一项研究显示，Omicron的无症状感染者比例为16%，高于Beta和Delta的2.6%［23］。2022年3月18日的死亡率周报（MMWR）报道，在5~15岁的儿童青少年中，Omicron的无症状感染者比例显著高于Delta［51.3%（77/150）比34.3%（35/102），P<0.05］［24］。Houhamdi等［25］对2021年11月至12月法国马赛首批1 119例Omiciron感染者的特征分析也得出了一样结论，Omicron（36.5%）的无症状感染者比例显著高于Delta［36.5%（327/896）比22.4%（517/2305），P<0.05］。以上研究显示，Omicron的无症状感染者比例明显高于其他变异株。
1.疫苗接种：疫苗接种可能会对SARS-CoV-2感染的结局产生影响。2022年3月18日的MMWR报道，在美国5~15岁的儿童青少年中，接种和未接种疫苗人群的Omicron感染率分别是20.8%（186/894）和38.9%（150/386），其中无症状感染者比例分别是37.6%（70/186）和51.3%（77/150）［24］。美国2021年2至7月开展的一项病例系列研究发现，接种和未接种疫苗的SARS-CoV-2无症状感染者比例分别是25.6%（10/39）和30.5%（132/433），P=0.59［26］。这两项研究提示，接种疫苗的人群有可能更容易发生有症状的SARS-CoV-2突破性感染，但还需要进一步研究加以确证。
2.药物治疗：2020年7月至2021年1月，在美国12岁以上、进入研究时SARS-CoV-2阳性但无症状的感染者中进行的一项Ⅲ期临床药物试验的研究结果显示，皮下注射单剂量中和抗体组合Casirivimab/Imdevimab可将后续出现COVID-19症状的风险降低54%，开始治疗后14 d内Casirivimab/Imdevimab组和安慰剂组中受试对象出现COVID-19症状的比例分别是 29.0%（29/100）和42.3%（44/104），P=0.04［27］。
SARS-CoV-2无症状感染者具有传染性，是SARS-CoV-2的传染源之一［28］，其传播力可能弱于有症状者。无症状感染者传播力的证据主要来源于接触者追踪的流行病学研究，传播力大小通过计算有症状或无症状感染者指示病例的二代续发率（secondary attack rate，SAR）和观察到的平均继发病例数（the observed reproduction numbers，Robs）来衡量。SAR定义为指示病例的密切接触者被感染SARS-CoV-2的概率。Robs定义为观察到的每个指示病例产生的平均继发病例数。SAR和Robs值越大，提示传播力越大。WHO传染病建模合作中心对2020年6月之前所发表的有关SARS-CoV-2感染者传播力研究的系统综述和荟萃分析结果显示，无症状感染者的SAR显著低于有症状感染者［1.9%（95%CI：0.5%~3.1%）比13.6%（95%CI：9.7%~17.5%），P；无症状感染者的Robs也显著低于有症状感染者［0.17（95%CI：0.04~0.45）比1.01（95%CI：0.57~1.61），P<0.01］［29］。2020年4至7月，在日内瓦一项以家庭为基础的调查中，无症状感染者感染另一名家庭成员的概率比有症状者感染者低了69.4%（95%CI：31.8%~88.8%）［30］。2020年8至10月在新加坡社区中开展的一项研究发现，无症状和有症状感染者的密切接触者被诊断为SARS-CoV-2感染的比例分别是1.67%（14/836）和5.26%（29/551），有症状感染者密切接触者的SARS-CoV-2感染风险是无症状感染者密切接触者的3.85倍（95%CI：2.06~7.10）［31］。关于2021年7月之前发表的7项研究的荟萃分析结果显示，无症状感染者的密切接触者感染SARS-CoV-2的概率比有症状感染者低32%（95%CI：16%~64%）［10］。
目前关于COVID-19对患者长期影响的定义以及特征尚未得出定论。美国国家健康与护理卓越研究所将长期COVID-19定义为症状持续超过12周［32］。而WHO将长期COVID-19定义为：在COVID-19发病或确诊后的3个月内，症状持续至少2个月，并且不能用其他诊断来解释。长期COVID-19表现出多器官症状，可大致分为躯体症状、精神神经症状、肺功能及影像学指征，其中最常报道的症状包含：疲劳、呼吸困难、入睡困难、焦虑和抑郁、心悸、胸闷或胸痛、关节或肌肉疼痛、无法直接思考或集中注意力（“脑雾”）、嗅觉或味觉改变等［33］。
当前有关无症状感染者后遗症的研究很少。2022年1月，牛津大学学者发表的一篇研究报道，无COVID-19症状或有轻微症状的年轻SARS-CoV-2感染者（平均年龄28.6岁）在康复后半年里可能会有无法长期集中注意力和微弱健忘的情况，但随着时间的流逝，这些情况会逐步消失［34］。
综上所述，（1）在儿童中，无症状感染者比例更高；（2）无症状感染者的病毒载量低于有症状感染者或与有症状感染者相似，但无症状感染者的排毒期可能短于有症状感染者，Omicron变异株的无症状感染者比例高于Beta和Delta变异株；（3）疫苗接种人群有可能更容易发生有症状的突破性感染，药物治疗可能有利于预防感染后出现症状；（4）无症状感染者的传播力可能弱于有症状感染者；（5）目前尚不能得出无症状感染者会出现长期COVID-19症状的结论［35］。
所有作者均声明不存在利益冲突
