子宫内膜癌为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其标准治疗方案为手术，术后根据病理等因素决定辅助放疗和（或）化疗，但传统的手术病理分期和病理类型，在肿瘤的精准分型、个体化治疗、预后预测等方面尚存在局限性，术后辅助治疗的过度使用和治疗不足仍然是一个临床问题。2013年美国癌症基因组图谱（TCGA），依据子宫内膜癌全基因组、转录组、蛋白组等多组学检测结果，将其分为POLE突变型、微卫星不稳定突变型、低拷贝数型和高拷贝数型等4种类型^［1］。最新2022版美国国立综合癌症网络（NCCN）^［2］和2021年欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）^［3］指南均推荐子宫内膜癌患者进行分子分型检测，指导术后辅助治疗。在这4种分子分型中POLE突变型预后最好，本文就POLE突变型子宫内膜癌的临床特点和POLE基因突变检测进行综述。

POLE基因定位于人类12q24.3，cDNA全长63 604 bp，为DNA聚合酶ε最大的催化亚基^［4］。它具有两种主要的催化活性，一种是基于DNA模板的聚合酶活性，另一种是核酸外切酶校正活性，在细胞DNA的复制和碱基错配修复中起着重要作用。其中编码POLE核酸外切酶区的编码基因无论发生胚系突变还是体系突变，均可导致POLE核酸外切酶校正活性缺失，基因不稳定性增强，错配的碱基不能被识别、切除，导致基因组突变数量异常增高，并对细胞造成损害，从而增加罹患肿瘤的风险。

近年来研究发现，多种肿瘤包括子宫内膜癌、结直肠癌^［5］、非小细胞肺癌^［6］、卵巢癌^［7］、高级别胶质瘤^［8］等均检测到POLE核酸外切酶区的突变，其中子宫内膜癌是POLE突变发生率最高的恶性肿瘤^［4］，为7%~12%^{［1，9, 10］}。McConechy等^［11］对406例子宫内膜癌进行POLE突变检测，发现POLE突变型患者占9.6%，这些患者中国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ期占92%，低分化（G3）占62%、深肌层浸润（ⅠB期）占37%、淋巴脉管间隙浸润占49%；这与近期的两项POLE突变型子宫内膜癌大型荟萃研究的数据基本一致，POLE突变型子宫内膜癌多为早期（FIGO Ⅰ~Ⅱ期占88%、92%）、子宫内膜样癌（88.3%、84.5%），通常未发生淋巴结转移（66.2%、74.3%），病灶局限于内膜或浅肌层（62.7%、61.6%），无明显淋巴脉管浸润（66.2%、77.7%）^{［12, 13］}。

尽管POLE突变型子宫内膜癌存在一些不利的病理特征（如低分化），但整体预后较好^{［11，14, 15］}。Billingsley等^［14］发现在低分化子宫内膜样癌中，与POLE野生型相比，POLE突变型的复发率（HR=0.37，95%CI：0.09~1.55）和死亡率（HR=0.19，95%CI：0.03~1.42）均较低；对PORTEC-1研究中未进行任何辅助治疗的245例Ⅰ期子宫内膜癌患者进行亚组分析，结果显示POLE突变型（n=16）和POLE野生型（n=229）患者的10年无复发生存率分别为100%和80.1%（HR=0.143，95%CI：0.001~0.996，P=0.049）^［16］。在这些回顾性研究基础上，2021年ESGO指南推荐POLE突变型Ⅰ~Ⅱ期的子宫内膜癌患者可省略术后辅助治疗^［3］。由浙江大学医学院附属妇产科医院发起的全国多中心PROBEAT临床研究（NCT05179447）建议对POLE突变型的早期子宫内膜癌中高危患者术后仅行观察；最新国际前瞻性RAINBO研究（NCT05255653）中的BLUE/POLEmutant临床试验也提出了类似建议，这些临床研究的最终结果将为POLE突变型子宫内膜癌术后管理提供高级别的循证医学证据。

基于POLE突变型子宫内膜癌的良好预后特点，此类型的年轻患者如为中低分化子宫内膜癌样癌、浸润浅肌层甚至深肌层，或合并其他中高危病理因素，是否可以扩大保留生育功能治疗的指征，或者在治疗过程中是否可以通过适当延长子宫内膜病理评估间隔或降低药物剂量等减少治疗有关不良反应，目前仍缺少相关文献报道和临床研究数据。此外，POLE基因突变检测有助于鉴别形态学相近的子宫内膜癌，尤其是低分化子宫内膜样癌和浆液性癌^［17］，二者均具有高度异型性和实性生长模式，病理形态学的鉴别通常主观性强、可重复性差，而POLE检测可以客观地将其分为突变型和野生型，突变型患者均预后良好，从而可有效地避免因特殊病理类型而进行过度治疗的潜在风险。

POLE突变型子宫内膜癌对术后辅助放疗或者化疗的敏感性引起了学者的关注^［18］。Bellone等^［19］通过体外试验发现，POLE突变的肿瘤细胞对铂类药物耐药率明显增高；而van Gool等^［16］通过体外试验，发现POLE突变型子宫内膜癌细胞株对电离辐射和常见化疗药（如顺铂、紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷）的敏感性与野生型相比无明显差异，但对核苷酸类似物阿糖胞苷和氟达拉滨敏感性增强，该研究结果提示POLE突变型子宫内膜癌对术后常见辅助化疗或放疗的敏感性相对较差，回顾性研究数据亦提示POLE突变型子宫内膜癌患者可能无法从术后辅助治疗中获益^［12］。

近年来肿瘤免疫治疗尤其是以程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡受体-配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的应用取得了突破性进展，肿瘤突变负荷被认为可能是筛选PD-1/PD-L1阻断治疗获益患者的生物标志物之一。POLE突变型子宫内膜癌具有超高的肿瘤突变负荷（232×10^-6突变/兆碱基）^［1］，导致体细胞突变产生大量的肿瘤新生抗原^［20］，引起较强的免疫应答反应，这为晚期或复发性POLE突变型子宫内膜癌患者进行PD-1/PD-L1阻断治疗提供可能性。此外，与POLE野生型子宫内膜癌相比，POLE突变型肿瘤组织中浸润的CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞数量显著增加^［21］、肿瘤浸润性T细胞基因富集、细胞毒性分化增强和效应标志物明显上调，提示POLE突变型子宫内膜癌局部肿瘤微环境中存在较活跃的细胞毒性T细胞反应^［20］。Ma等^［22］学者利用体内外试验发现携带POLE/POLD1功能突变小鼠的抗肿瘤免疫力增强，对免疫检查点抑制剂治疗敏感，并建立了POLE/POLD1功能相关特征模型用于预测患者预后，且发现特征性POLE/POLD1突变可引起T细胞受体接触残基的疏水性增加，新生抗原的生化特征发生改变，从而有利于T细胞识别，在此基础上给予PD-1/PD-L1阻断治疗，有望诱发更有效的抗肿瘤免疫反应。

目前一些免疫检查点抑制剂治疗相关的诸多临床试验正如火如荼地开展中，如Ⅱ期临床试验（NCT02912572）即是针对复发或持续性POLE突变型和MSI-H型子宫内膜癌患者采用阿维鲁单抗（Avelumab）单药或联合用药的研究；新招募的Ⅰ期临床试验（NCT04262089）将对帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于POLE突变型和MMRd型子宫恶性肿瘤的新辅助治疗进行先行探索性研究；观察性临床研究（NCT05103969）将对100例多中心POLE/POLD1突变的各种肿瘤患者的临床生物学特点和分子特征展开观察性研究，期待这些临床研究的后续结果能为POLE突变型子宫内膜癌的免疫治疗带来高质量的研究证据。

POLE突变包括体系突变和胚系突变，其中体系突变率为6%~10%，胚系突变率0.25%~4%^［23］，胚系突变具有遗传性。POLE基因突变类型包括核苷酸的重复、缺失和插入，大多数突变是非整倍体。POLE基因突变检测包括热点突变或POLE基因核酸外切酶结构域致病性突变。POLE基因核酸外切酶结构域包含外显子9~14，80%以上的致病性变异发生在9号和13号外显子。具有致病性POLE核酸外切酶结构域致病性突变具有以下特征性基因组改变：C>A变异发生率高，超过20%；小插入和缺失突变（indel）比例低；极高的肿瘤突变负荷（>100突变/兆碱基）^［24］。

目前POLE基因突变的检测方法主要包括Sanger测序和第二代高通量测序（NGS）。Sanger测序的优势是成本低、精确度高，对于已知变异位点的检测非常经济和高效，可以作为检测的金标准，但最大的局限性是覆盖度和灵敏度低，不能检测到未知变异位点。NGS技术具有通量大、精准度高和信息量丰富等优点，但由于检测成本高、周期长，限制了NGS在临床实践中的推广应用。此外，为降低检测成本并提高检测灵敏度，还可以对目标序列进行杂交捕获或扩增子富集后进行靶向测序（targeted sequencing）^{［25, 26］}。2021版《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》推荐条件允许的情况下对POLE基因9~14号外显子区域进行高通量靶片段测序^［27］，尤其是POLE基因核酸外切酶结构域的致病突变。

目前，临床上对于POLE基因致病性突变位点的检测方法和结果判读仍缺少统一标准。POLE基因存在5个常见的热点突变，P286R、V411L、S297F、A456P和S459F，覆盖95.3%的已知致病性突变位点^［24］。有研究者提出在临床实践中可以检测这几个突变频率较高且具有预后意义的突变位点，以降低诊断成本，但存在漏诊可能。有文献报道以下位点变异也属于POLE突变：D275A、D275G、D275V、S279Y、P286H、P286L、P286T、P286S、M295R、F367S、D368Y、V411M、L424I、L424V、L424P、P436R、M444K，但仍需要大样本前瞻性研究证据支持。目前，在没有全外显子组或全基因组测序（WES/WGS）数据的情况下，低频突变位点、意义未明突变及新发现突变位点的定义和归类仍具有很大挑战性，亦是POLE突变结果判读中的难点。

由于推荐POLE突变型早期子宫内膜癌术后辅助治疗进行降级处理，因此准确定义POLE的致病性突变对于子宫内膜癌分子分型的归类至关重要。León-Castillo等^［24］基于突变特征、肿瘤突变负荷、DNA微卫星不稳定性（MSI）状态、POLE变异频率、复现突变等因素利用TCGA WES数据开发了一个评分系统，来评估POLE突变的致病性，设定阈值，将分数≥4分定义为致病性POLE突变，3分为意义未明变异，≤3分为非致病性POLE突变。此种评分方法有助于在缺少WGS数据的情况下评估新的变异位点是否具有致病性，但该标准尚未得到临床实践中的广泛认可。

POLE突变型子宫内膜癌具有良好的预后，但证据多来自于回顾性研究，大样本多中心的前瞻性临床研究亟待开展，其生物学特性和发生机制仍处于探索阶段。POLE基因突变的检测和结果判读仍需不断地探索，确立标准化、易实施的POLE突变临床检测方法，并对其进行推广，推动子宫内膜癌分子分型在临床中的普及应用，有助于有效评估此类型患者的预后，合理指导患者进行分层管理，制定精准化、个体化治疗方案。