分析超低出生体重儿（ELBWI）脑室周围-脑室内出血（PIVH）的临床特征及危险因素。
选取2019年1月至2022年1月在河南省儿童医院早产儿重症监护室收治的生后1周内入院且规律行头颅彩超检查的238例ELBWI的临床资料进行回顾性分析。根据是否发生PIVH分为两组，描述PIVH发生率和发生时间，对比分析两组患儿基本临床特征、围产期情况、生后治疗和并发症情况差异，采用多因素二元logistic回归模型分析ELBWI发生PIVH的危险因素。
238例ELBWI中，男146例，女92例，发生PIVH 82例（34.5%），其中重度PIVH 28例（11.8%），轻度PIVH 54例（22.7%）；82例PIVH中，68例在生后3 d内发生。PIVH组胎龄［（27.4±1.5）周比（27.8±1.5）周，P=0.012］、妊娠期糖尿病［0比9.0%（14/156），P=0.005］、纤维蛋白原（FIB）［（1.8±0.5）g/L比（2.7±0.9）g/L，P=0.012］低于无PIVH组；PIVH组宫内窘迫［46.3%（38/82）比11.5%（18/156），P<0.001］、出生窒息［85.4%（70/82）比62.8%（98/156），P<0.001］、动脉导管未闭（PDA）［65.9%（54/82）比51.3%（80/156），P=0.017］、1周内未撤有创呼吸机［82.9%（14/82）比67.3%（105/156），P=0.010］、1周内使用血管活性药物［28.0%（23/82）比15.4%（24/156），P=0.020］、酸中毒［28.0%（23/82）比12.2%（19/156），P=0.002］及出血性疾病［18.3%（15/82）比7.1%（11/156），P=0.008］高于无PIVH组。多元logistic回归分析发现，酸中毒（OR=2.257，95%CI：1.104~4.614，P=0.026）、1周内使用血管活性药物（OR=2.274，95%CI：1.148~4.504，P=0.018）、出血性疾病（OR=2.583，95%CI：1.075~6.206，P=0.034）和1周内未撤有创呼吸机（OR=2.301，95%CI：1.153~4.591，P<0.001）是ELBWI发生PIVH的危险因素。
ELBWI中PIVH的发生率较高，多在生后3 d内发生。酸中毒、出血性疾病及1周内使用血管活性药物、1周内未撤有创呼吸机可增加ELBWI发生PIVH的风险。
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超低出生体重儿（extremely low birth weight infants，ELBWI）指出生体重<1000 g的新生儿，近年来，随着围产医学水平的提高和辅助生殖技术的发展，早产儿特别是ELBWI的出生率和存活率显著增高。颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）是早产儿常见并发症，主要表现为脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH），可引起早产儿发育迟缓、认知障碍、癫痫、致残甚至死亡［1］，是新生儿重症监护室中影响家长积极救治意愿及患儿远期生存质量的重要因素［2］。ELBWI各脏器发育极不成熟，极易发生PIVH，且症状隐匿，早期难以发现，预后欠佳。因此，ELBWI中发生PIVH成为困扰临床医生的难题［3］。了解PIVH发生的危险因素，探讨其预防措施将对减少早产儿PIVH发生及改善预后带来益处［4］。目前，虽然很多研究报道了早产儿PIVH的危险因素，但对于ELBWI中PIVH的特点及危险因素研究极少，从而为ELBWI中PIVH的预防及治疗带来了困难。本研究探究ELBWI发生PIVH的危险因素，以期为ELBWI中PIVH预防和救治提供临床依据。
选取2019年1月至2022年1月，在河南省儿童医院早产儿重症监护室收治的ELBWI进行回顾性分析。纳入标准：（1）出生体重<1 000 g；（2）生后1周内入院；（3）生后1~3 d、7 d、7~14 d行头颅彩超检查。排除标准：（1）先天神经系统畸形或先天性心脏病等其他系统严重畸形；（2）孕母产前服用过可致胎儿颅内出血的高危药物；（3）住院时间不满1周放弃或住院期间死亡。根据是否发生PIVH分为PIVH组和无PIVH组。本研究通过医院伦理委员会审批，伦理审查编号为2022-k-032，所有患儿家属签订知情同意书。
1. 资料收集：记录研究对象的一般资料（胎龄、出生体重、性别、单胎多胎、分娩方式、受孕方式、产前是否使用激素等）、围产期情况（先兆早产、宫内感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破、宫内窘迫、出生窒息等）、住院期间治疗及并发症情况（动脉导管未闭、生后1周内未撤有创呼吸机、有创呼吸机通气时间、无创呼吸机通气时间、1周内电解质紊乱、1周内使用血管活性药物、酸中毒、败血症、化脓性脑炎、低血糖、出血性疾病、气胸等）、检查结果（颅内出血分级及发生时间、血气分析、头颅MRI等），对以上情况进行具体记录。
2. 影像学检查：头颅彩超检查在ELBWI安静状态下进行，采用 SIEMENS ACUSON 2000 彩色多普勒超声仪，设置探头频率5~7.5 MHz，进行冠状面、矢状面连续扫描，分析血流频谱，检查由超声科两位高年资医师进行。头颅MRI检查在ELBWI常规镇静下进行，采用Philips Gyrscan 1.5 T/3.0 T超导磁共振扫描机，行常规序列、功能成像序列扫描，由影像科高年资医师进行分析诊断。
3. PIVH的分级：纳入研究的238例ELBWI均常规在生后1~3、7、7~14 d进行床旁头颅彩超检查，以后每隔1~2周复查头颅彩超，在患儿病情较稳定下行头颅MRI检查。PIVH的诊断标准按照2008年Volpe修订的Papile标准进行分度［5, 6］，Ⅰ度指出血局限在生发基质，Ⅱ度指血液在侧脑室内占据容积≤50%，Ⅲ度指血液在脑室内占据容积>50%伴脑室扩大，Ⅳ度指出血同侧的侧脑室旁发生出血性梗死伴脑室扩大。其中Ⅰ、Ⅱ度为轻度PIVH，预后良好；Ⅲ、Ⅳ度为重度PIVH，可能预后不良。
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料表示，两组间比较采用t检验。计数资料以例（%）表示，两组间比较用 χ2检验。采用多元logistic回归模型分析ELBWI发生PIVH的危险因素。双侧检验，检验水准α=0.05。
研究期间共收治366例ELBWI，排除生后1周后转入本院的112例，因病情危重或经济原因住院不满1周放弃的16例，共238例纳入研究，男146例，女92例，入院年龄1~7 d，其中多胎88例（37.0%），顺产152例（63.9%），试管婴儿24例（10.1%）。在238例研究对象中，治愈出院216例（90.8%），自动出院16例（6.7%），死亡6例（2.5%）。在孕期因素中，先兆早产210例（88.2%），宫内感染29例（12.2%），妊娠期糖尿病14例（5.9%），妊娠期高血压32例（13.4%），胎膜早破88例（37.0%），宫内窘迫56例（23.5%），出生窒息168例（70.6%）。按是否发生PIVH分为PIVH组与无PIVH组，其中PIVH组82例，胎龄（27.4±1.5）周，出生体重（0.91±0.09）kg；无PIVH组156例，胎龄（27.8±1.5）周，出生体重（0.90±0.09）kg。
在238例ELBWI中28例出现重度PIVH，发生率11.8%；54例出现轻度PIVH，发生率22.7%。82例PIVH中，68例在生后3 d内发生，占比82.9%；8例在生后3~7 d发生，占比9.8%；6例在生后7 d后发生，占比7.3%。
在238例ELBWI中，共146例在病情相对稳定下行头颅MRI检查，主要的异常表现有髓鞘发育落后、脑白质损伤（包括脑白质软化）、脑积水。其中髓鞘发育落后36例，脑白质损伤18例，脑积水4例。PIVH组行头颅MRI检查70例，结果示髓鞘发育落后26例，脑白质损伤12例，脑积水4例。4例脑积水均发生在重度PIVH患儿中。
1. 两组患儿的基本情况比较：PIVH组与无PIVH组的出生体重、性别、多胎、分娩方式、受孕方式、是否使用产期激素的差异无统计学意义（均P>0.05），而PIVH组胎龄低于无PIVH组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
PIVH组与无PIVH组ELBWI基本情况比较
PIVH组与无PIVH组ELBWI基本情况比较
| 基本特征 | PIVH组 （n=82） | 无PIVH组 （n=156） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 胎龄（周，） | 27.4±1.5 | 27.8±1.5 | -2.03 | 0.012 |
| 出生体重（kg，） | 0.91±0.09 | 0.90±0.09 | 1.49 | 0.060 |
| 男性［例（%）］ | 56（68.3） | 90（57.7） | 2.55 | 0.111 |
| 多胎［例（%）］ | 36（43.9） | 52（33.3） | 2.58 | 0.108 |
| 顺产［例（%）］ | 48（58.5） | 104（66.7） | 1.54 | 0.215 |
| 试管婴儿［例（%）］ | 6（7.3） | 18（11.5） | 1.06 | 0.304 |
| 使用产期激素［例（%）］ | 26（31.7） | 42（26.9） | 0.60 | 0.438 |
注：PIVH为脑室周围-脑室内出血；ELBWI为超低出生体重儿
2. 两组患儿的孕期及出生情况比较：PIVH组与无PIVH组的先兆早产、宫内感染、妊娠期高血压、胎膜早破的发生情况无统计学意义（均P>0.05），而孕母妊娠期糖尿病、宫内窘迫、出生窒息的差异有统计学意义（均P<0.05）。PIVH组宫内窘迫、出生窒息的比例高于无PIVH组（均P<0.05），妊娠期糖尿病低于无PIVH组（P<0.05），见表2。
PIVH组与无PIVH组ELBWI围产期情况比较［例（%）］
PIVH组与无PIVH组ELBWI围产期情况比较［例（%）］
| 孕期情况 | PIVH组 （n=82） | 无PIVH组（n=156） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 先兆早产 | 70（85.4） | 140（89.7） | 0.99 | 0.319 |
| 宫内感染 | 13（15.9） | 16（10.3） | 1.57 | 0.210 |
| 妊娠期糖尿病 | 0（0） | 14（9.0） | 7.82 | 0.005 |
| 妊娠期高血压 | 12（14.6） | 20（12.8） | 0.15 | 0.697 |
| 胎膜早破 | 34（41.5） | 54（34.6） | 1.08 | 0.298 |
| 宫内窘迫 | 38（46.3） | 18（11.5） | 36.18 | <0.001 |
| 出生窒息 | 70（85.4） | 98（62.8） | 13.16 | <0.001 |
注：PIVH为脑室周围-脑室内出血；ELBWI为超低出生体重儿
3. 两组患儿的治疗及合并症情况比较：PIVH组与无PIVH组的有创呼吸机通气时间、无创呼吸机通气时间、1周内电解质紊乱、败血症、化脓性脑炎、低血糖、气胸的发生情况差异无统计学意义（均P>0.05）。PIVH组生后1周内不能撤离有创呼吸机、1周内使用血管活性药物、合并动脉导管未闭（PDA）、酸中毒、出血性疾病的比例高于无PIVH组（均P<0.05），纤维蛋白原（FIB）低于无PIVH组（P<0.05），见表3。
PIVH组与无PIVH组ELBWI治疗及合并症情况比较
PIVH组与无PIVH组ELBWI治疗及合并症情况比较
| 治疗及合并症 | PIVH组 （n=82） | 无PIVH组 （n=156） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| PDA［例（%）］ | 54（65.9） | 80（51.3） | 5.67 | 0.017 |
| 1周内未撤有创呼吸机［例（%）］ | 14（82.9） | 105（67.3） | 6.61 | 0.010 |
| 有创呼吸机通气时间（d，） | 23.3±6.8 | 22.9±6.6 | -1.24 | 0.217 |
| 无创呼吸机通气时间（d，） | 35.4±8.5 | 35.1±8.2 | -0.98 | 0.327 |
| FIB（g/L，） | 1.8±0.5 | 2.7±0.9 | 1.37 | 0.012 |
| 1周内电解质紊乱［例（%）］ | 32（39.0） | 48（30.8） | 1.64 | 0.200 |
| 1周内使用血管活性药物［例（%）］ | 23（28.0） | 24（15.4） | 5.44 | 0.020 |
| 酸中毒［例（%）］ | 23（28.0） | 19（12.2） | 9.31 | 0.002 |
| 败血症［例（%）］ | 52（63.4） | 84（53.8） | 2.01 | 0.156 |
| 化脓性脑炎［例（%）］ | 6（7.3） | 10（6.4） | 0.07 | 0.791 |
| 低血糖［例（%）］ | 6（7.3） | 6（3.8） | 1.35 | 0.245 |
| 出血性疾病［例（%）］ | 15（18.3） | 11（7.1） | 6.98 | 0.008 |
| 气胸［例（%）］ | 0（0） | 6（3.8） | 3.24 | 0.072 |
注：PIVH为脑室周围-脑室内出血；ELBWI为超低出生体重儿；PDA为动脉导管未闭；FIB为纤维蛋白原
将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素二元logistic回归模型分析，结果显示，酸中毒、生后1周内使用血管活性物质、出血性疾病、生后1周内未撤有创呼吸机为ELBWI中PIVH的危险因素（均P<0.05），见表4。
PIVH危险因素的logistic回归分析
PIVH危险因素的logistic回归分析
| 危险因素 | β值 | Wald χ2值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 胎龄 | -0.087 | 0.581 | 0.446 | 0.917 | 0.733~1.147 |
| 宫内窘迫 | 0.750 | 3.477 | 0.062 | 2.116 | 0.962~4.653 |
| 出生窒息 | 0.466 | 1.627 | 0.202 | 1.593 | 0.779~3.257 |
| PDA | 0.420 | 1.783 | 0.182 | 1.523 | 0.822~2.822 |
| FIB | -0.334 | 1.175 | 0.278 | 0.716 | 0.392~1.310 |
| 1周内未撤有创呼吸机 | -1.717 | 26.094 | <0.001 | 2.301 | 1.153~4.591 |
| 1周内使用血管活性物质 | 0.822 | 5.552 | 0.018 | 2.274 | 1.148~4.504 |
| 酸中毒 | 0.814 | 4.980 | 0.026 | 2.257 | 1.104~4.614 |
| 出血性疾病 | 0.904 | 4.405 | 0.034 | 2.583 | 1.075~6.206 |
注：胎龄和FIB为连续变量，其余均为分类变量，以否为参照；PIVH为脑室周围-脑室内出血；PDA为动脉导管未闭；FIB为纤维蛋白原
ELBWI各系统发育极不成熟，易受缺氧、酸中毒、血压波动、感染、凝血机制障碍等影响，导致PIVH发生［7］。PIVH是引起ELBWI远期智力及运动发育障碍的主要原因。因此，研究ELBWI中PIVH的高危因素及发病特点，降低PIVH的发生是各新生儿诊疗中心需要迫切研究的课题。
有研究表明出生体重在400~1 500 g的早产儿PIVH发生率为36%［8］，2012年出生胎龄为22~28周的早产儿重度PIVH的发病率是13.1%［9］，韩国新生儿协作网的一项基于2 386例极低体重儿调查也发现高达42.1%的早产儿并发了PIVH［10］，我国一项2015—2018年的多中心研究报道ELBWI重度PIVH的发生率是13.5%［11］。本研究得出ELBWI中PIVH发生率为34.5%，重度PIVH发生率为11.8%，重度PIVH发生率稍低于既往研究，原因可能与近年来围产医学及ICU诊治水平的提高和对PIVH的预防采取更积极的措施有关。
50%的早产儿PIVH发生在生后第1天，90%在生后3 d内［12］。本研究分析了ELBWI中PIVH的发病情况，结果表明82.9%的PIVH发生在生后3 d内，92.7%在生后7 d内，提示PIVH的高发时间窗为生后1周，特别是生后3 d内。因此，ELBWI产时窒息的正确复苏及生后早期积极检测血流动力学变化显得颇为重要，保持头颅处于正中位、避免不必要刺激、维持生命体征平稳、维持内环境稳定是避免颅内出血的重要手段。
早产儿出生胎龄越小，PIVH发病率越高，且程度越重［12］。对于ELBWI，孕周每增加1周，重度PIVH的发生率可减少19%［13］。本研究结果显示，患儿胎龄与PIVH的发生呈负相关，即胎龄越小的患儿颅内出血概率越高，与既往研究结论一致。PIVH患儿的出生体重低于无PIVH患儿，但差异无统计学意义，考虑可能与样本量相对较少有关。
多因素logistic回归分析结果显示，酸中毒、1周内使用血管活性物质、出血性疾病、生后1周内未撤有创呼吸机为ELBWI中PIVH发生的危险因素，值得临床医师予以重视。酸中毒和缺氧可直接损伤脑血管，引起血管破裂出血［14］。有研究显示出生后1周内使用血管活性药物是早产儿发生PIVH的危险因素［11］。早期积极使用血管活性药物治疗低血压并不能改善超早产儿的预后，可能会引起脑血流灌注骤然变化，增加PIVH的发生［15］。因此，ELBWI生后早期应合理使用血管活性药物，避免脑血流发生明显波动引起重度PIVH。Abdul Aziz等［16］发现超早早产儿生后72 h内使用血管活性药物是造成不良神经系统结局的危险因素。一项荟萃分析显示凝血功能障碍会增加极低出生体重儿、超低出生体重儿PIVH风险［17］。早产儿凝血因子及血浆中维生素K水平较足月儿更低，若出现缺氧、酸中毒时血小板的凝集能力降低，可加剧PIVH的发生。同时，本研究发现PIVH患儿FIB水平显著低于非PIVH患儿。凝血功能不足时无法使血浆快速凝固，进而会导致颅内出血发生。早产儿凝血功能较差，在FIB水平下降时，会显著增加颅内出血发生风险［18］。
长时间有创呼吸机辅助通气会增加早产儿PIVH的发生［19］。机械通气时ELBWI的脑血流量及血管压力增加，肺部气流及体内血氧与二氧化碳含量的变化极易引起患儿颅内血流波动，进而可能引起血管破裂出血。本研究显示生后1周内未撤有创呼吸机是ELBWI发生PIVH的危险因素。因此严格掌握ELBWI生后1周内有创呼吸机使用指征，争取早期拔管对减少ELBWI医源性PIVH发生起到积极作用。
综上所述，ELBWI中PIVH的发生率较高，多发生在生后3 d内，影响因素较多，做好围产期保健，预防窒息发生，在生后1周内规范使用有创呼吸机及血管活性药物，维持内环境稳定，减少及积极治疗出血性疾病对降低ELBWI中PIVH的发生有重要临床意义。本研究存在一定局限性，纳入的研究对象在生后1周内转入本院，可能造成结果偏倚；数据来源于单中心，样本量偏小，后续应开展多中心研究，进一步完善并验证相关结论。
所有作者均声明不存在利益冲突
