糖尿病视网膜病变（DR）是一种可防可控的致盲性眼病，当前DR患病率不断升高，其防治面临重大挑战。近年研究表明，DR与负性心理相关，且DR伴随焦虑和抑郁的研究也取得了一定进展，但DR与焦虑和抑郁相互作用的具体机制尚未明确。本文综述了近年DR与焦虑和抑郁在临床、机制及其影响因素方面的相关研究进展，为探索DR的多因素调控机制、早筛早防及加强糖尿病健康管理提供新思路。
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随着糖尿病患病率逐年升高，糖尿病视网膜病变（DR）已成为全球面临的重要公共卫生问题［1］。越来越多的研究发现，多种因素诱发了DR的发生和进展［2］。“生物-心理-社会”医学模式的研究发现，糖尿病和DR与心理之间存在相互作用，为探索DR的发病机制提供了新方向。因此，积极探索DR发病及进展中的心理机制，快速识别和干预DR伴随的心理问题，为控制血糖和防控视力障碍提供新的治疗策略。现结合近年来DR患者与焦虑和抑郁心理状态的相关研究综述如下。
最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患病率已超过10.5%，患病人数比2019年增加16%［3］；2045年全球糖尿病人数将超过9.5亿［4］。我国成人糖尿病总患病率为12.8%，居世界首位［5］。DR是糖尿病最常见的神经微血管并发症［6］，有1/3的糖尿病患者会发生视网膜病变，且一旦确诊为DR，每年会有11%的患者进展至视力威胁阶段，给个人身心及社会带来巨大负担［1，6］。目前，DR是工作人群的首位致盲性疾病［7］。未来30年，随着糖尿病发病率攀升、患者预期寿命延长，DR可能成为致盲的主要原因［8］。有研究报道，中国因DR失明的人数大幅增加，我国糖尿病患者基数庞大，眼部慢性疾病管理纳入国家慢性疾病管理体系的进程仍在推进，DR的防控任重道远［8］。但有研究显示，近年DR患病率在发达国家出现下降，得益于早期诊断和糖尿病管理［9］。一方面，糖尿病诊断和管理标准的改进有利于及时发现病情，及早预防DR。另一方面，心理因素与DR的发生发展显著相关［10］，积极的糖尿病健康管理和心理干预可减缓DR进展［11］。潜在心理压力可能通过生物学途径加速DR进展［11］，也可通过行为途径（吸烟、饮酒、久坐和不运动等）［12］，导致血糖控制不佳，增加DR风险。因此，关注心理因素及其潜在机制并适时干预，对糖尿病的综合健康管理及防治视力损害具有重要价值。
对于DR患者的心理评估，常采取临床医师诊断或心理量表进行判断。针对不同的评估需求，评估方式存在差异。心理量表具有良好的信度与效度，简单高效，既可初判患者病情的严重程度，也有利于观察、监测或将患者转诊至精神专科医院进一步诊疗［13］。常用的筛查量表有广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）、患者健康问卷抑郁量表（PHQ-9）、流调中心抑郁量表（CES-D）和老年抑郁量表（GDS）。医师他评量表有汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）。患者自评量表有焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）、综合性医院焦虑抑郁量表（HADS）和抑郁自评问卷（BDI）。但也有研究指出，相较于临床访谈，自评量表对抑郁患病率的诊断率偏高［14］。因此，多中心、大样本的研究和患者自评与医师他评相结合，可减少偏倚。此外，量表间的差异也会对研究结果造成一定影响。若能标化量表，将有利于降低荟萃分析结果的异质性。
《糖尿病相关眼病防治多学科中国专家共识（2021年版）》［15］指出，DR患者抑郁症患病率高，视力受损或丧失与心理变化相关，呼吁临床医师要高度关注DR与焦虑和抑郁间的关系。Khoo等［16］研究指出DR的严重程度及相关的视力损害与不良心理存在关联，相较于糖尿病人群，糖尿病合并DR的患者在抑郁、焦虑、心理健康及视觉相关的生活质量问卷的得分更低，抑郁症发生率更高。同时，抑郁与更高的DR发病率和疾病进展相关。Trott等［17］认为DR与抑郁存在Ⅲ级证据（证据等级共Ⅴ级，强度依次递减至无）。
抑郁与DR存在双向关系。首先，DR是糖尿病患者发生抑郁的独立危险因素。有文献报道，DR患者的抑郁发生率为15.4%，重度非增生型和增生型DR是糖尿病患者发生抑郁的独立危险因素［18］。一项对294例DR患者的调查发现35.7%有抑郁症状［19］。俞华等［20］发现，伴DR的糖尿病患者的抑郁水平高于不伴DR者。其次，抑郁也是DR的危险因素，Sieu等［14］发现，抑郁评分每增加5分，DR发生的风险增加15%。张玲和王刚［21］认为患有精神障碍的糖尿病患者依从性差，少部分接受并发症检查及糖化血红蛋白监测，较少部分接受糖尿病教育及他汀类等药物治疗，增加DR发生的风险。
焦虑和DR相关的临床证据不足。研究报道，DR与焦虑不相关，并将DR伴随焦虑归因于焦虑病史、伴随疾病或年龄过小［18，22］。俞华等［20］发现，DR组焦虑水平高于非DR组，与任秉仪等［23］研究保持一致，均认为DR与焦虑相关。当前，小样本、单中心及观察性研究为主的起步阶段造成了结论的不一致，因此，焦虑和DR的相关性研究仍需更多的临床证据。
尽管较多研究指出DR与抑郁双向相关，但此相关可能受到糖尿病分型、DR及抑郁严重程度分组影响，可考虑亚组分析。此外，当前临床研究多反映二者间患病率关系及影响因素。未来还需开展一定规模的前瞻性队列研究和临床随机对照研究，明确心理干预对DR的防治效果，并细化心理干预方法、时机及频率等环节。
抑郁患者的视网膜神经纤维层变薄，眼科检查可能表现为活动性慢性炎症及神经退行性病变，成为精神疾病早期诊断的潜在生物标志［24］。DR及相关心理疾病的神经生物学机制研究尚处于起步阶段，主要集中于糖尿病和DR与焦虑和抑郁可能存在相同的分子调控机制（图1）。随着器官互作领域的深入研究，心理因素与DR发生发展的神经生物学机制将被更清晰地阐明。
注：HPA Axis为下丘脑-垂体-肾上腺轴；CRH为促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH为促肾上腺皮质激素；IL-6为白细胞介素6；CRP为C反应蛋白；TNF-α为肿瘤坏死因子-α
1.脑、眼组织中的胰岛素抵抗：2型糖尿病患者胰岛素抵抗发生率超过80%。在脑组织中可表现为神经细胞对胰岛素的反应降低［25］。胰岛素抵抗可能造成胰岛素受体下调或不能结合胰岛素、胰岛素信号级联的错误激活，继而在细胞层面导致神经元的可塑性、受体调节及递质释放等损伤，最终在功能层面表现为大脑调节代谢能力的受损及认知和情绪受损［26］。与此同时，高血糖是DR发病的基础，胰岛素抵抗进一步加剧高血糖环境，促进下游氧化应激反应、晚期糖基化终产物生成，蛋白激酶C途径激活，使视网膜神经组织和微血管系统异常［27］。胰岛素抵抗也能通过己糖胺途径过度活化，加重氧化应激，加剧DR进展［28］。
2.免疫炎症与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的交互作用：DR患者血清、玻璃体和房水中白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和趋化因子等水平显著升高，可引起视网膜微血管和神经损害，导致DR的发生［29］。而IL-6和C反应蛋白在抑郁症患者的外周血中稳定升高，TNF-α、IL-1β和IL-8也升高，但有待确定［30］。一方面，血液中炎症因子水平升高，通过刺激HPA轴产生更多皮质醇［31］；高皮质醇降低胰岛素敏感性，促发2型糖尿病并并发DR；同时炎症因子降低神经和突触可塑性，导致海马细胞凋亡、情绪改变，甚至产生焦虑和抑郁［32］。另一方面，IL-6等可通过氧化应激反应导致脑源性神经因子（BDNF）下降，也可降低5-羟色胺水平，导致抑郁的发生［25］。综上，免疫炎症和HPA轴亢进可能是介导DR共病焦虑和抑郁的关键生物学通路，但详细的分子调控网络仍有待明晰。
3.肠-脑轴（GBA）和肠-眼轴（GEA）的调节作用：首先，肠道菌群是GBA的重要组成部分。2型糖尿病患者肠道菌群处于失衡状态，菌群失衡造成炎症因子分泌增加、HPA轴功能紊乱及BNDF合成减少，最终导致抑郁症的发生［33］。李雷等［34］发现老年2型糖尿病患者肠道菌群数量与炎症因子存在相关性（拟杆菌、乳杆菌和双歧杆菌数量与IL-6、TNF-α呈负相关，而肠杆菌与IL-6、IL-22和TNF-α呈正相关）。同时，益生菌干预可改变HPA轴的兴奋性，减少动物的抑郁样行为［35］。肠道菌群还可使BDNF分泌减少，影响神经细胞分化再生，产生焦虑和抑郁症状［33］。
其次，肠道菌群是GEA的重要组成部分，越来越多的研究将肠道菌群失调与DR的发生发展相关联［36］。DR患者肠道中类杆菌增多，其细胞壁中富含的脂多糖通过肠道屏障后激活视网膜受体。高血糖小鼠各系统暴露于脂多糖中，导致内皮细胞损伤增加3.5倍，视网膜进行性变薄［37］。肠道菌群还能通过GEA解释胰岛素抵抗，菌群紊乱使丁酸减少，影响胰岛素的敏感性，导致DR患病率的增加［38］。此外，牛磺脱氧胆酸盐与视网膜神经节细胞上的受体相互作用，对DR具有保护作用，该受体可作为GEA的药理学靶点［39］。还有研究指出，脑部低BDNF亦可通过肠道菌群影响代谢，调节促炎和抗炎因子，加速DR进程［40］。综上，肠道微生态紊乱可能在DR并发焦虑、抑郁中扮演重要角色。
1.年龄、性别：Vink等［22］认为女性和年龄与焦虑的关系更加密切。相关研究认为年龄对焦虑存在保护机制［18］。有研究者发现，年轻人群的抑郁与DR的相关性高于年长人群［10，41］。俞华［20］等认为女性DR患者焦虑、抑郁程度高于男性。但孙娟和何红［2］表示年轻女性DR患者是否更容易伴随负性情绪，证据不足。可构建性别年龄交互项，通过交互作用模型，探索其对患者的综合效应，进而更好地识别DR伴随焦虑抑郁的高危人群［42］。
2.视力变化：有学者认为，DR患者视力下降，对阅读、工作及行走等产生诸多困难，使抑郁程度加重［19，43］。俞华等［20］发现，视力<0.5的患者多伴随高水平的焦虑和抑郁情绪。但也有研究者认为，抑郁和DR患者视力损害不相关［44］。亦有研究指出，严重的负性情绪与视力相对较好眼的视力下降程度显著相关［19］。而Jacobson等［45］认为，在新发生的增生型DR患者中，视力波动可能是抑郁的主要原因，但该关联在2年内会降低。Hirai等［46］发现，DR患者视觉损伤虽与抑郁相关，但该关联在调整就业状况的基线后随之消失。当然，视力与DR伴随负性情绪的关系，还需大量纵向研究进一步明确。
3.手术治疗：Chen和Lu［43］认为，有激光治疗史的DR患者更容易发生抑郁，对手术的恐惧和不适会增加焦虑和抑郁的发生。光凝可防止视力进一步恶化，预防新生血管出血，但并不能显著改善视力，患者寄希望于视力显著提高，造成术后强烈的落差感。但Yu等［47］认为，手术可以显著降低焦虑和抑郁状态，增生型DR患者手术前后焦虑、抑郁HADS评分存在差异。因此，术前充分沟通，选择适当时机开展手术，有益于减轻患者焦虑和抑郁的程度。
4.降血糖药物：越来越多研究显示，降血糖药物有抗焦虑和抑郁作用。二甲双胍抗氧化、抗炎和保护神经，能迅速改善焦虑状态，也有抗抑郁作用［48, 49］。格列本脲通过降低血皮质醇水平，有效抑制炎症反应，减轻动物模型抑郁及焦虑行为［48，50］。罗格列酮和吡格列酮也能延缓患者体内炎症因子升高的趋势［51］。利拉鲁肽不仅能逆转皮质醇对小鼠海马的抑制，保护突触，促进海马神经修复［52］，还能通过影响小鼠大脑的多巴胺活性，发挥抗抑郁及焦虑作用［53］。此外，胰岛素可作为肽类激素和神经调节剂，显著增加脑中5-羟色胺浓度［54］。尽管许多降血糖药可穿过血脑屏障，产生抗焦虑和抑郁作用，但仍需更多的研究阐明降血糖药物对中枢神经系统产生作用的潜在机制。
综上，糖尿病是涉及全身多器官的慢性疾病，对其全面认识和综合管理十分重要。DR及其心理状态严重影响糖尿病患者的生活质量，我们既需要全面而准确的流行病学调研，集中卫生力量扩大DR的筛查，降低失明风险；还需要积极探索DR的发病机制。目前研究初步表明DR与焦虑和抑郁的相关性，但DR的潜在心理发病机制和相关危险因素的研究亟待深度挖掘和探索。重视DR筛查和DR患者的心理评估，适时干预DR患者负性情绪，有益于糖尿病患者的血糖控制，延缓DR进展。
所有作者均声明不存在利益冲突
