Cronkhite-Canada 综合征（CCS）是一种以胃肠道多发息肉和外胚层改变为特征的罕见疾病，又名胃肠道息肉-色素沉着-脱发-指（趾）甲营养不良综合征。其病因尚未完全阐明，目前以免疫抑制治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂等）为主要治疗手段。近年CCS流行病学、发病机制、临床诊治方面均取得一定进展。本文旨在对CCS研究现状进行综述，以期增进临床医师对该病的认识，促进规范诊治，改善患者预后。

CCS于1955年首次被报道^［1］。截至2014年，世界范围内仅报道500余例，其中约75%来自日本^［2］，最大宗报道为来自日本140家中心、210例患者的队列研究^［3］。截至2021年，中国总共报道103例CCS病例 ^［4］。目前中国最大的CCS单中心研究队列为笔者前期报道的北京协和医院1999至2019年间诊断的36例CCS队列研究^［5］。在患病率方面，日本全国性流行病学研究报告CCS的患病率约为3.7/1 000 000（男 4.0/1 000 000，女 3.5/1 000 000），其余国家和地区暂无确切数据^［6］。本病主要为中老年起病，平均起病年龄59岁，超过80%的患者在确诊时年逾50岁。CCS患者中男性较为多见，男女患者比例为（1.84~2.68）∶1^{［3, 4］}。

尽管CCS的病因和发病机制尚未阐明，近年来基于临床特征、疗效随访、多组学分析的研究，为认识CCS的病因及发病机制提供了进一步的线索。

1. CCS是一种慢性消化道炎症性疾病：越来越多的临床及基础研究支持CCS是一种慢性消化道炎症性疾病。其一，早期文献报道CCS患者可合并甲状腺功能减低、系统性红斑狼疮、膜性肾病等自身免疫性疾病^［7］。2016年日本的多中心研究中CCS患者的抗核抗体阳性率可达27.7%，有3.3%患者合并自身免疫病^［3］。其二，国外研究报道CCS患者的胃肠道息肉中IgG4阳性浆细胞浸润明显增加^［8］，提示IgG4可能参与CCS胃肠错构瘤性息肉的形成。然而，一项基于中国CCS患者的研究发现，CCS非腺瘤性息肉的IgG4免疫组化阳性率为13.9%，尚未达诊断IgG4相关疾病的标准，且仅有12.5%的CCS患者中存在外周血IgG4轻度升高^［9］。其三，多数患者（约80%）应用糖皮质激素及其他免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤）有效^［3］，表现为临床症状缓解、血清白蛋白水平提高、内镜下息肉减少甚至消失等。

2. CCS患者的遗传易感性：由于CCS胃肠道息肉的经典病理类型为错构瘤性息肉，所以CCS也被归为一种特殊类型的错构瘤性息肉病。与经典的遗传性错构瘤性息肉病相比，CCS起病年龄晚，无错构瘤性息肉病家族史。尽管也有极少数CCS病例家系报道，但缺乏胚系基因突变的验证结果。Boland等^［10］对1例CCS患者进行全外显子测序（WES），发现其存在PRKDC基因的胚系突变，该基因编码蛋白激酶DNA活化催化多肽的一个催化亚单元，参与T细胞、B细胞形成过程中的双链DNA断裂修复及重组过程；而PRKDC^-/-小鼠可表现出肠黏膜增生伴异型增生及隐窝异常，可能在一定程度上解释CCS的弥漫消化道息肉、炎症和并发肿瘤等特征。笔者团队对18例CCS患者进行外周血WES发现，CCS患者并不存在遗传性错构瘤息肉病特征性致病基因的胚系突变，也不存在PRKDC的致病胚系突变；半数以上的患者存在FDFT1、LOC400863、MUC3A、MUC4、ZNF806、GXYLT1、MUC6、PABPC3、PSPH、ZFPM1等18个基因的潜在致病胚系突变，上述基因可显著富集至固有免疫反应及糖基化通路^［11］。尽管上述变异位点尚待进一步验证，但该发现提示CCS患者可能存在固有免疫相关基因突变的遗传背景。

3. CCS患者存在胃肠黏膜屏障损伤：活动期CCS患者可出现显著的低白蛋白血症^［2］。日本一项全国性队列研究显示93.3%的患者粪便α1抗胰蛋白酶升高，75%的患者肠道核素失蛋白显像阳性，提示存在失蛋白肠病^［3］。早期对CCS息肉电镜下超微结构的研究显示，绒毛结构正常但数量减少，隐窝细胞过度分泌黏蛋白（Mucin，MUC）导致固有层水肿及炎症^［12］。以上发现均支持CCS患者存在肠黏膜屏障损伤。MUC是胃肠道黏膜屏障化学屏障层的主要组成部分，在黏膜防御、炎症和肿瘤中发挥重要作用^［13］。笔者团队曾报道1例合并多种恶性肿瘤的CCS患者，WES提示该患者存在MUC3A基因胚系突变，而既往研究显示MUC3A蛋白与o-糖基化和磷酸化的改变有关；此外对患者胃增生性息肉的免疫组化染色显示，与正常胃黏膜相比，MUC3A蛋白着色强度下降^［14］。结合前述CCS患者中普遍存在MUC4、MUC6基因胚系突变^［11］，考虑黏蛋白可能在CCS的发病机制中扮演一定角色。

除上述三方面，近期一项针对CCS胃息肉及其旁正常组织的转录组学研究发现，抑制素βA基因位于胃息肉组织中15个表达上调基因相互作用网络的中心^［15］。对8例CCS胃息肉的免疫组化发现，与正常胃组织相比，CCS患者胃息肉中抑制素βA着色强度明显增加。结合其在炎症、细胞增殖与分化、胃肠道肿瘤发生发展中的作用，作者推测抑制素βA表达异常可能参与CCS的发病机制^［15］。此外，幽门螺杆菌感染、精神应激、疲劳、药物、过敏等因素也被认为可能与CCS发病相关^［3，7］。

1. 消化系统症状：腹泻、腹痛、恶心、呕吐等，部分患者会出现消化道出血和肠套叠等严重并发症。

2. 外胚层症状：如脱发、甲营养不良（萎缩、增厚或脱落）、色素沉着、味觉减退。CCS的皮肤色素沉着可为弥漫性或局灶性，多分布在手掌和脚底、上肢、面部和胸部，偶见口唇受累^［2］。最常见的首发症状为味觉减退，其次是腹泻和厌食。Goto^［7］曾将110例CCS的临床病程归纳为5种类型：Ⅰ型，腹泻起病，随后出现外胚层表现，顺序可变；Ⅱ型，味觉减退起病，随后出现腹泻及其他外胚层表现，或仅有外胚层表现；Ⅲ型，口腔感觉异常起病，随后出现腹泻及外胚层三联征；Ⅳ型，腹部不适起病，随后出现外胚层表现及腹泻；Ⅴ型，毛发脱落起病，随后出现腹泻及其他外胚层症状。该分型的临床价值仍有待进一步探讨。CCS的外胚层改变一般被认为是胃肠道病变所致营养不良导致，但有部分报道认为其可能与机体炎症反应累及外胚层有关。目前外胚层改变的病理生理机制尚不明确。

此外，少见表现包括白内障、血栓和凝血障碍、心脏衰竭、周围神经病变、前庭功能障碍等。

1. 内镜表现：CCS内镜下病变可同时分布于上、下消化道，尤以胃窦及右半结肠为著，但通常不累及食管^［16］。典型的内镜下特点为胃、十二指肠、结肠黏膜弥漫性充血水肿，伴多发息肉或结节样隆起，病变较重处可有桑葚样或叠瓦状改变^［17］。息肉多为无蒂或亚蒂，大小不一，部分成簇分布，息肉表面色红，可见充血、水肿和糜烂，息肉间可见色素沉着^［4］。部分可合并十二指肠或末段回肠淋巴管扩张样改变^［17］。

2. 病理学特征：CCS的胃肠道息肉病理类型以错构瘤性息肉最具代表性^［18］。其组织病理学特征包括固有层水肿、腺体囊性扩张、单个核细胞浸润等。扩张的囊性腺体中可包含浓缩的黏蛋白和颗粒状物质，泌酸细胞、主细胞、Paneth细胞和内分泌细胞通常缺失。此外，十二指肠病变中也可见绒毛短缩，隐窝萎缩，上皮细胞凋亡。

3. 相关性：CCS胃肠道息肉的内镜下表现与胃肠道息肉组织学之间的相关性尚不明确。笔者团队研究发现，结肠息肉Kudo分型在判断病理类型方面存在困难^［17］，仍待进一步的前瞻性研究探索。

目前尚无诊断CCS的金标准，诊断有赖于临床、内镜和病理表现综合考虑。内镜下弥漫性胃肠道息肉伴息肉间黏膜充血水肿，错构瘤性息肉的典型病理改变以及脱发、指（趾）甲营养不良、色素沉着、味觉减退等外胚层改变，是诊断的重要依据^［2］。

尽管多数CCS可通过特征性的临床表现和内镜下特点明确诊断，但部分CCS需要与其他错构瘤性息肉病，如幼年性息肉综合征、Peutz-Jeghers综合征、Cowden综合征等进行充分鉴别诊断。幼年性息肉综合征和CCS在组织病理学方面存在较大的相似性，临床表现上均可出现胃肠道失蛋白，但幼年性息肉综合征的息肉多分布于结直肠和小肠，息肉多有蒂，形态以分叶状和绒毛状结构为特征，伴有上皮过度生长和神经节瘤成分。Peutz-Jeghers综合征的外胚层异常表现为口周、唇黏膜、颊黏膜色素沉着，息肉多分布于小肠，有蒂，且有特征性的树枝状平滑肌核心。Cowden综合征是最常见的PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTHS），外胚层异常以多发毛囊瘤、黏膜神经瘤和肢端角化病等皮肤病变为特征，其息肉多位于远端结直肠，体积通常<0.5 cm，圆顶状，周围黏膜水肿及炎症少见，组织学可见隐窝轻微扩张，有同心圆样的纤维间质。此外，胃镜下的食管糖原棘皮征为其显著特征。

此外，少数患者内镜下表现不典型，无胃肠道多发息肉而仅见黏膜弥漫增厚或萎缩，需与淋巴瘤或感染性病变等鉴别。

CCS的治疗包括一般支持治疗和免疫抑制治疗。早期以一般支持治疗为主，包括营养支持、抗生素、组胺受体抑制剂、色甘酸钠等^［2］。近年来，以糖皮质激素为主的免疫抑制治疗已成为最主要治疗手段。初始剂量为强的松0.5~1 mg·kg^-1·d^-1，逐渐减量，3~6个月后停药。如病情复发，可将糖皮质激素加量或重新启动诱导缓解治疗^［5］。前述日本多中心研究发现，口服糖皮质激素（30~49 mg/d）是活动期CCS最有效的治疗方案，腹泻、味觉异常和外胚层改变平均需要51、84和97 d恢复，而观测到胃、结肠息肉数量和大小下降的平均时长分别为248、238 d^［3］。多数（120/150，80%）患者接受糖皮质激素治疗有效，且在治疗后部分患者可以维持临床或内镜下缓解，但也有部分患者会在激素停用后复发^［3］。部分研究提示激素停用后复发的患者可使用低剂量糖皮质激素（5~10 mg/d）或免疫抑制剂来预防复发，其安全性及有效性还有待于进一步的研究^［5］。无法耐受糖皮质激素或治疗无效的患者可能从硫唑嘌呤、环孢素、生物制剂中获益^{［10，19］}。有报道患者使用硫唑嘌呤50 mg/d或沙利度胺75 mg/d作为糖皮质激素诱导缓解后的维持治疗^［5］。目前有6例英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗激素和（或）免疫抑制剂无效/疗效欠佳CCS患者的个案报道 ^{［3，20, 21, 22, 23］}。6例患者经IFX治疗后均获得临床缓解，其中行内镜随访的5例患者中，有4例患者结肠镜下息肉消失，仅1例患者接受IFX治疗9个月及12个月后复查胃肠镜息肉未见明确改善^［22］。因此，IFX治疗CCS的疗效及安全性仍需进一步观察评估。

CCS患者在病程中发生消化道肿瘤的风险高于一般人群。前述日本多中心研究发现CCS患者在确诊时合并胃癌和结肠癌的比例分别为6.2%和12.4%，整个病程中罹患胃癌和结肠癌的比例分别为9.1%和19.5%^［3］。亦有报道称CCS患者发生结肠癌的风险可高达25%，31%~71%的患者在病程中合并结直肠腺瘤或腺瘤样改变^［3，24］，另有少量患者检出胃、十二指肠腺瘤^［3］。CCS患者并发胃肠外恶性肿瘤，如骨巨细胞瘤、胆管癌、多发性骨髓瘤等也有报道^［25］。上述临床关联的潜在机制目前尚不明确，目前认为息肉演变或慢性黏膜炎症可能在其中发挥作用^［24］。一方面，锯齿状腺瘤和结肠癌可同时见于CCS患者^［26］。一项研究发现在25例CCS患者中有10例（40%）合并锯齿状腺瘤，远高于普通人群中的比例（1%），提示锯齿状腺瘤-腺癌演变可能是CCS并发癌变的重要途径^［26］。另一方面，日本多中心研究对108例经治疗后病情好转的CCS患者随访3年，发现在42例反复发作或慢性持续活动的患者中有17例（40.5%）并发癌症，而66例维持长程病情改善的患者中仅有1例（1.5%）并发癌症，提示维持病情缓解可能有助于预防癌变^［3］。

在众多的CCS胃肠道息肉中，内镜下很难鉴别潜在的恶性病变，因此通常建议在大部分非肿瘤性息肉经免疫抑制治疗消退后再进行内镜下治疗，即切除更容易包含腺瘤成分的大息肉（>1 cm）^［24］。CCS的内镜监测策略暂无共识。笔者所在医疗中心的临床经验为建议每年复查结肠镜，以评估CCS的内镜下活动性，并切除腺瘤和其他黏膜癌前病变。

既往认为CCS患者的预后较差，主要死亡原因包括消化道出血、感染、营养不良、电解质紊乱、凝血异常或循环衰竭^［2］。1982年Daniel等回顾当时确诊的55例CCS患者，发现30例（55%）已死亡。但也有报道称CCS可以痊愈并维持长期缓解^［3，18］。近年来随着糖皮质激素的广泛应用，CCS的预后有所改善。在日本多中心研究中，108例激素治疗反应良好的CCS患者在3年随访期间仅发生7例CCS相关死亡事件（死亡原因分别为结肠癌、胃癌、结肠炎所致感染性休克）^［3］。而笔者前期对北京协和医院1999至2019年诊治的36例CCS患者中的 31例进行了中位42.5（19.5~85.8）个月的随访，期间共有5例死亡（死亡原因分别为直肠癌、肠套叠、心功能衰竭、肾功能衰竭、脑出血），5年生存率估计为87.4%；糖皮质激素治疗后的3年无复发生存率为66.8%；最大胃息肉直径超过2 cm以及确诊年龄>60岁与预后不良密切相关^［5］。早期诊断、以糖皮质激素和免疫抑制剂治疗为中心的药物治疗、定期的内镜监测和新的治疗方案可能有助于进一步改善预后。

CCS是一种以胃肠道多发息肉和外胚层改变为特征的罕见疾病，临床上以腹泻及指（趾）甲营养不良-毛发脱落-色素沉着为核心特征，味觉异常为常见起病症状，一般可通过典型临床、内镜及病理特征明确诊断。以糖皮质激素为主的免疫抑制治疗为目前主流治疗方案，近年来患者预后不断改善。未来基于大样本、多中心、长程随访的临床研究及相关基础研究，将有助于厘清CCS发病机制及结直肠息肉异型增生途径，有助于发掘诊断生物标记物、实施精准治疗与内镜监测策略、评价生物制剂的治疗价值，进而全面提升CCS的诊治水平。