雄激素剥夺疗法是晚期前列腺癌的一线疗法。虽然雄激素剥夺治疗初期疗效确切，但治疗后出现的临床问题，不仅降低患者的生活质量，还将因其进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），影响疗效，甚至危及健康或生命。肠道微生态与肠道局部疾病有关，也与肝脏、神经系统等多系统疾病息息相关，但其与前列腺癌之间的关联研究尚少。前列腺癌的雄激素剥夺疗法会影响前列腺癌患者的肠道微生态，从而诱导一些相关并发症的发生与CRPC的形成。本文分别从肠道微生态多样性、肠道菌群结构以及功能通路改变的角度，阐述前列腺癌雄激素剥夺疗法对肠道微生态产生的微生态影响，并提出相应对策，如粪便微生物移植、口服抗生素和益生菌等，以调节肠道微生态，改善前列腺癌雄激素剥夺疗法疗效与预期，为晚期前列腺癌的诊治提供新的思路。
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前列腺癌是目前全球男性发病率第二高的恶性肿瘤，居男性癌症死因的第五位［1］。虽然我国前列腺癌发病率尚处于较低水平，但随着人口老龄化、饮食及生活方式的改变，我国前列腺癌的发病形势极不乐观［2］。
1941年Huggins和Hodges［3］发现运用雌激素或行双侧睾丸切除术可以有效降低前列腺癌患者血清酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）的水平，奠定了雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）治疗晚期前列腺癌的基础。雄激素剥夺疗法主要包括去势治疗、抗雄激素药物治疗和最大限度雄激素阻断疗法即去势联合抗雄药物治疗［4］。ADT治疗初期疗效确切，但由于血清雄激素水平降低，引发诸多并发症，如代谢综合征、心血管疾病、骨质疏松与骨折等［5］，会使患者生活质量下降甚至发生非肿瘤性死亡。特别是经过18~24个月后，前列腺癌细胞对ADT产生耐受，疾病随之进入难以医治的去势抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）阶段［6］，影响疗效。但是，前列腺癌进展为CRPC的机制一直备受关注，却仍不清楚。因此迫切需要寻找合适的方法减少并发症的发生、改善CRPC疗效。
现有学者发现，ADT会影响前列腺癌患者的肠道微生态，且肠道微生态的改变会影响ADT的并发症与CRPC的进展［7, 8, 9, 10］，为改善前列腺癌ADT疗效提供了新的思路。本文通过文献综述，重点讨论前列腺癌ADT对肠道微生态的影响，为优化其治疗方案提供策略。
前列腺癌的进展与雄激素水平高度相关。成年男性内源性雄激素来源主要为睾丸和肾上腺。超过95%的雄激素来源于睾丸生成的睾酮，少于4%的雄激素来源于肾上腺生成的雄激素前体脱氢表雄酮，传统去势和抗雄药物治疗可以阻断雄激素的这两条通路［11］。但是，对于前列腺癌患者，CRPC肿瘤细胞可以自身合成雄激素［12］，为雄激素的又一重要来源。为阻断CRPC的雄激素来源，又诞生了二代抗雄药物如阿比特龙与恩杂鲁胺［13］。
现有多项研究发现，雄激素的水平高低会导致肠道菌群的构成变化，而肠道微生态也会影响血液雄激素水平。Markle等［14］的研究证实了小鼠肠道微生态存在性别差异，且肠道微生物的定植状态与睾酮水平相关，去除肠道相应菌群后，雄性小鼠的睾酮水平显著降低（P=0.005）。人体肠道微生态也受雄激素水平调控，青春期男性雄激素水平迅速升高，会导致男性与女性肠道菌群构成的差异［15］。Pernigoni等［7］的研究发现，前列腺癌模型小鼠ADT治疗后，其肠道菌群构成改变，且小鼠体内会富集可以合成雄激素的特殊菌属瘤胃球菌属，使体内雄激素水平升高，导致前列腺癌向CRPC进展。
肠道菌群的微生态多样性（α多样性）与宿主健康正相关，肠道中不同微生物的丰度越多，就越有助于宿主的代谢健康［16］，而肠道菌群失衡常伴随菌群α多样性减少［17］。Li等［18］将56例ADT治疗的前列腺癌患者与30例前列腺癌根治术治疗的前列腺癌患者进行对比，发现ADT组的患者肠道菌群的Shannon指数（P=0.020）和反Simpson指数（P=0.025）显著下降，说明其肠道菌群α多样性显著降低，会对宿主健康产生不利的影响。
前列腺癌患者ADT治疗后，患者肠道菌群β多样性发生显著改变［7, 8, 9, 10，18］，即肠道菌群的结构发生改变。
1.厚壁菌门/拟杆菌门比值降低：厚壁菌门和拟杆菌门是人体肠道菌群中重要的组成部分，且都为人体有益菌［19］，厚壁菌门/拟杆菌门的比值（F/B ratio）会影响宿主从膳食中获取能量的能力，与肥胖密切相关，比值越高越易导致肥胖［20］。F/B ratio也与前列腺肥大（prostate-enlargement，PE）相关，临床研究发现PE的患者F/B ratio高于非PE的人群［21］。动物研究发现，去势后高脂喂养（high-fat diet，HFD）小鼠的厚壁菌门/拟杆菌门比值升高有统计学意义（P=0.017），而在标准饮食（standard diet，SD）喂养小鼠中，去势前后差异无统计学意义（P=0.350）［10］。去势HFD小鼠与去势前（对照组）相比，小鼠的内脏脂肪显著增多、空腹血糖和脂质水平升高、体重上升。而使用抗生素去除肠道菌群后，去势HFD小鼠的多项肥胖相关指标与对照组相比未出现显著升高，较未使用抗生素的去势组下降。临床研究则发现，与前列腺癌根治术治疗相比，ADT治疗的前列腺癌患者的厚壁菌门丰度减少，而拟杆菌门丰度增加，F/B ratio显著降低［18］，与动物研究［10］得出的结论相反，但研究者并未对与动物研究产生的结论差异进行解释［18］。
2.促炎菌属增多、抗炎菌属减少：Li等［18］的临床研究中发现，与前列腺癌根治术组相比，ADT组的前列腺癌患者肠道菌群中的促炎菌属如瘤胃球菌属、拟杆菌属的丰度增多，而抗炎菌属如毛螺菌属和罗氏菌属的丰度减少，这种改变增加了宿主发生炎症反应的倾向。
3.产雄激素的菌属增多：Pernigoni等［7］对CRPC与肠道菌群之间的关联进行了研究，发现去势治疗后，前列腺癌模型小鼠的肠道菌群构成发生改变，其中瘤胃球菌属的丰度显著增多。用抗生素去除小鼠肠道菌群，会抑制去势小鼠CRPC的进展，增加ADT疗效，对假手术组差异则无统计学意义。清除肠道菌群后，再进行瘤胃球菌属的菌群移植，CRPC会再次进展。说明去势对前列腺癌小鼠肠道菌群的改变会促进CRPC进展，其中瘤胃球菌属发挥了关键作用。CRPC患者的肠道菌群中也富含瘤胃球菌属，将CRPC患者的肠道微生物移植到前列腺癌小鼠中，同样会促进其肿瘤进展。Liu和Jiang［22］的临床研究也验证了，与激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer，HSPC）患者相比，CRPC患者肠道菌群中瘤胃球菌属过表达。
瘤胃球菌属对于CRPC的促进作用，源于其合成雄激素增多和谷氨酸生成代谢增强。血液循环中的孕烯醇酮通过肝肠循环，进入肠道后被瘤胃球菌属转化为雄激素，使前列腺癌小鼠雄激素水平升高，肿瘤向CRPC进展［7］。瘤胃球菌属也与谷氨酸生成代谢呈正相关［23］。谷氨酸广泛参与三羧酸循环和脂肪生成，而三羧酸循环和脂肪生成在生物学上与前列腺癌变和CRPC进展相关［24］。
醋酸阿比特龙药物治疗则会抑制CRPC患者肠道菌群中瘤胃球菌属的富集［9］。醋酸阿比特龙还可以抑制CRPC患者体内促进雄激素生成的棒状杆菌的富集，导致雄激素的合成减少，促进前列腺癌疗效。且阿比特龙治疗后，患者体内嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度显著升高，该菌属与肥胖、糖尿病、心血管疾病和低度炎症呈负相关，为人体有益菌。
粪便微生物移植FMT是一种新型治疗方法，现已用于临床治疗，如治疗艰难梭菌感染等［25］。动物研究发现，将HSPC小鼠的粪菌FMT到前列腺癌小鼠中，会抑制肿瘤的进展；而将CRPC小鼠的粪菌FMT到前列腺癌小鼠中，则会促进肿瘤进展［7］。说明肠道菌群的改变会相应地影响前列腺癌的生长。
因此，FMT可能可以成为未来前列腺癌ADT的辅助手段。将健康人类志愿者的天然产物进行FMT可能可以改善前列腺癌患者的肠道微环境，减少雄激素合成，从而增强ADT的疗效。
雄激素剥夺疗法是晚期前列腺癌的基础治疗手段，但其不良反应会降低患者的生活质量，尤其是ADT治疗后疾病终将进展为CRPC，对药物产生耐受［29］。肠道微生态与人体健康息息相关，与肥胖［30］、糖尿病［31］、肿瘤［32］等存在密切的关联。现已有许多研究发现ADT会影响患者的肠道微生态，进而促进CRPC的进展、诱发代谢并发症、炎症等不良反应［7, 8, 9, 10］。因此，改善前列腺癌ADT后的肠道微生态或许是延缓疾病进展、减少不良反应的新思路。
肠道菌群检测对于前列腺癌患者存在一定的诊疗价值，可以辅助分层诊疗。对于CRPC患者，若产雄激素的菌群富集，可以尽早使用阿比特龙或其他干预措施配合ADT，改善预后。对于HSPC患者，若产雄激素的菌群富集，则患者更有可能进展为CRPC，可以早期进行FMT或窄谱抗生素干预。
从肠道微生态角度寻找配合ADT的辅助手段，为前列腺癌的治疗提供了新的启发。FMT或抗生素的使用可以干预肠道微生态，从而促进ADT疗效。但FMT在前列腺癌治疗领域仍未进入临床使用，其疗效与安全性仍有待研究。抗生素的使用也存在局限性，需寻找有针对性的窄谱抗生素精准清除产雄激素的细菌。益生菌也可以作为治疗CRPC的辅助手段，若能寻找到降解睾酮的肠道菌群，与益生菌配合服用，可以改善CRPC疗效。随着CRPC与肠道菌群之间的关联进一步被挖掘，干预肠道微生态配合ADT将成为前列腺癌治疗今后的热点。
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