系统评价达托霉素治疗革兰阳性菌心内膜炎的疗效及安全性。
以“达托霉素/daptomycin”“革兰阳性菌感染/Gram-positive bacterial infections”“心内膜炎/endocarditis”为关键词，系统检索以下中英文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据、维普资讯（VIP）、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science。检索时间从数据库建库时间至2022年4月，以获取达托霉素治疗革兰阳性菌心内膜炎的相关对照及非对照研究。按照纳入和排除标准进行文献筛查、数据提取与文献质量评价，并对可合并的结局数据采用R软件进行随机效应模型荟萃分析。
共纳入11项研究（含13篇文献）。3项对照研究结果分别显示相比抗葡萄球菌青霉素或万古霉素，达托霉素在治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎时，医院内死亡风险（RR=0.66，95%CI：0.24~1.84，P=0.427）及6个月内死亡风险（RR=1.27，95%CI：0.75~2.14，P=0.374）差异均无统计学意义；治疗肠球菌心内膜炎中，达托霉素对比氨苄西林联合头孢曲松（RR=0.39，95%CI：0.06~2.49）、氨苄西林或万古霉素±庆大霉素（RR=0.42，95%CI：0.05~3.36），死亡风险差异均无统计学意义（均P>0.05），达托霉素对比氨苄西林或万古霉素联合一种氨基糖苷类抗生素，医院内死亡风险（RR=0.80，95%CI：0.11~5.83）和6个月内死亡风险（RR=0.47，95%CI：0.07~3.21）差异均无统计学意义（均P>0.05）。1项经济学模型研究显示，随着患者治疗时间的延长，达托霉素作为一线治疗相较于万古霉素可为每例患者节省医疗费用4 037英镑。非对照研究的荟萃分析结果显示，达托霉素治疗左心心内膜炎、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染右心心内膜炎、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染右心心内膜炎的平均临床成功率分别为77%（95%CI：70%~83%；I2=28%）、87%（95%CI：73%~95%）、78%（95%CI：38%~95%；I2=49%）；而同时死亡率或达托霉素相关不良事件发生率（4%）在临床实践可接受范围内，其中左心心内膜炎平均死亡率为13%（95%CI：11%~17%，I2=0）；右心心内膜炎死亡率仅2项研究报道，分别为3%与27%。
达托霉素治疗感染性心内膜炎的死亡风险与其他抗菌药物相当，临床成功率较高。当其他治疗效果不佳时，使用达托霉素可获得一定的疗效。
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感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是心腔内自体瓣膜、人工瓣膜、心内膜或植入装置的感染。病原包括细菌、真菌和其他微生物。IE在感染的部位形成含有致病微生物的赘生物，因此除了感染相关的临床表现外，还可以因赘生物脱落造成其他部位的栓塞、继发感染［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］。IE对患者的寿命和生活质量具有严重的影响［1］。近年来，IE的发病率有增长的趋势［9, 10, 11］。文献报道IE患者30 d的死亡率可高达30%，IE的1年死亡率在近20年并没有得到改善［1, 2］。革兰阳性菌是导致IE的常见细菌，依次为葡萄球菌、链球菌和肠球菌［12］。由于近年来细菌的耐药、赘生物内部药物浓度低以及部分药物存在明显的不良反应等原因导致部分患者的治疗效果不佳［1，8，13, 14］。
达托霉素是新型环脂肽类抗菌药物，具有全新的抗菌作用靶点，容易穿透生物膜，可快速杀灭细菌，且不导致菌体溶解，从而避免细菌解体后炎症介质释放导致的严重炎症反应［15, 16］。达托霉素对革兰阳性菌的抗菌谱较广，不易产生耐药性［15, 16］。目前，达托霉素主要用于治疗金黄色葡萄球菌［包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus，MSSA）和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）］和万古霉素耐药肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）等引起的复杂性皮肤及皮肤软组织感染［15, 16］、菌血症和IE［14，17, 18］。本研究旨在通过系统评价的方法对当前关于达托霉素治疗IE的证据进行系统总结，并对可以合并的原始研究效应值进行荟萃分析［19］，以评价达托霉素治疗IE的疗效和安全性。
系统检索中英文数据库从建库年份至2022年4月的相关文献。检索数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据、维普资讯（VIP）、PubMed、Embase、the Cochrane Library以及Web of Science。检索策略由关键词的相关主题词结合自由词构成并在数据库中的题目摘要中进行检索。英文数据库中使用“daptomycin”“gram-positive bacterial infections”“endocarditis”等为关键词，中文数据库中使用“达托霉素”“革兰阳性菌感染”“心内膜炎”等为关键词；同类关键词由OR相连（例如，达托霉素OR达妥霉素OR达帕托霉素），人群与干预的关键词由AND相连（例如，达托霉素AND心内膜炎）。检索过程未限制语言、地区或发表年份。除外数据库检索，也针对检索中发现的相关系统评价所纳入研究参考文献列表进行人工核查，以避免遗漏相关研究。
1. 纳入标准：任何符合以下条件的对照与非对照研究（例如随机对照研究、队列研究、病例对照研究、非对照队列研究等）：（1）研究人群诊断为革兰阳性菌IE的成人患者，不限基础合并症、疾病严重程度或既往治疗史；（2）研究干预为达托霉素，不限药物剂量与频率、对照药物类型或是否联合治疗；（3）结局指标包括下列结局之一：治疗成功率（临床治疗成功率、微生物治疗成功率和复合终点；其疗效标准根据原始研究定义），死亡、复发、住院时间、不良事件、花费、换药、无发热时长；其中治疗成功率为该系统评价的主要结局指标。
2. 排除标准：（1）研究混合人群（即总人群包含除IE以外的其他感染人群）且并无心内膜炎亚组人群的研究；（2）以下文献类型：综述、信件、社论等；（3）非中文或英文文献。
文献筛查由一名系统评价员进行，然后第二名系统评价员抽查。首先基于所有检索结果的题目与摘要进行筛查，然后对所有可能纳入的文献再次基于全文筛查。若出现纳入和排除不一致的文献，则由两人讨论后做最后决策，必要时由第三人协助判断。最终制作文献筛查流程图完整展现研究的纳入和排除过程［20］。
使用Microsoft Excel软件建立数据提取表，提取以下信息：研究特征信息（第一作者、发表年份、研究设计、研究国家、样本量），人群特征信息（年龄、性别、诊断描述、病原菌、基础疾病及合并症），干预特征信息（治疗药物、剂量方案等），以及报道的相关结局数据。数据提取由单人完成，另一人核查，同时第三人进行10%的抽查。若出现纳入标准和排除标准不一致的文献，则由两人讨论后做最后决策，必要时由第三人协助判断。
依照Cochrane手册［21］，根据不同研究类型选择文献质量评价工具。由于最终仅纳入了队列研究（对照以及非对照研究），选择纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［22］对纳入研究进行评分及质量评价。
采用R软件-Meta包［23］进行荟萃分析。荟萃分析前首先考虑临床及方法学上是否存在异质性，当评估所纳入研究具有足够同质性时，才进行荟萃分析。二分类数据使用RR或OR作为对照研究效应指标，使用比例作为非对照研究效应指标；连续性数据使用均值差（mean difference，MD）或标准均值差（standardized mean difference，SMD）作为对照研究效应指标，使用均值及标准差作为非对照研究效应指标。荟萃分析采用随机效应模型对各研究效应指标进行合并。在分析结果出现较大统计学异质性时（I2>50%），则尝试探索可解释的临床或方法学异质性来源。若异质性来源不可解释，则在讨论中说明其对结果的影响。若最终判断不可或不适宜进行荟萃分析，则对相关结果进行描述性总结。当某一结局指标下纳入研究≥10项时，将采用漏斗图检验发表偏倚。双侧检验，检验水准α=0.05。
通过数据库检索及手工检索既往系统评价纳入研究列表，除重后共获得3 203篇文献，最终纳入11项研究（13篇文献）。其中对照研究3项（3篇文献）［24, 25, 26］，非对照研究8项（10篇文献）［27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36］。文献筛查流程见图1。
研究覆盖地区为欧洲（英国/西班牙/土耳其等）、北美洲（美国等）、亚洲（中国等），其中1项研究（Carugati等［25］）基于国际数据库资源。对照研究共纳入患者170例，女性患者占比68.23%（116/170）；非对照研究共纳入患者893例，女性患者占比61.25%（547/893）。纳入研究其他基本特征详情请见表1。
荟萃分析纳入研究的基本特征
荟萃分析纳入研究的基本特征
| 研究 | 资料来源 | 感染人群 | 病原菌 | 例数a | 年龄（岁）b | 女性患者例数 | 干预b | 达托霉素 使用时长 （d）bc |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照研究 | ||||||||
| Carugati等［25］ | ICE数据库（国际） | 左心心内膜炎 | MSSA、MRSA、粪肠球菌 | 138 | 55~71 | 93 | 达托霉素（每天，7.1~10.5 mg/kg）；对照组：标准抗生素治疗（用法用量未报道） | 22~44 |
| Ceron等［26］ | 西班牙 | 左心心内膜炎 | 粪肠球菌、屎肠球菌 | 32 | 65.2~ 76.7 | 23 | 达托霉素（每天，8.5 mg/kg）；对照组1：氨苄青霉素（2 g/6 h）+头孢曲松钠（2 g/12 h）；对照组2：氨苄青霉素（2 g/6 h）或万古霉素（1 g/12 h）±庆大霉素（每8 h，1 mg/kg） | 7~31 |
| Browne等［24］ | 英国 | 心内膜炎（未报道左心或右心） | MRSA | 未报 道d | 未报 道d | 未报 道d | 达托霉素（每天，假设1×500 mg/瓶）；对照组：万古霉素（每天，假设2×1.0 g/瓶） | 假设28或42 |
| 非对照研究 | ||||||||
| Acar等［27］ | 土耳其 | 左心心内膜炎 | 氨苄西林耐药肠球菌、MSSA、MRSA | 14 | 50.9 | 10 | 达托霉素（每天，6~8 mg/kg） | 40.6 |
| 丛培学等［28］ | 中国 | 心内膜炎（未报道左心或右心） | 未报道 | 106 | 42.8 | 53 | 达托霉素（每天，6 mg/kg） | 28 |
Guleri等［31］/ Dohmen等［29］/ Guleri等［30］ | EU-CORESM数据库（欧洲） | 左心/右心心内膜炎 | MSSA、MRSA、粪肠球菌、屎肠球菌 | 610 | 58~63 | 394 | 达托霉素（每天，6 mg/kg） | 1~81 |
| Kaya等［32］ | 土耳其 | 右心心内膜炎 | MSSA、MRSA | 14 | 63.5 | 8 | 达托霉素（每天，6 mg/kg） | 42 |
| Kullar等［33］ | 美国 | 左心/右心心内膜炎 | MSSA、MRSA、粪肠球菌、屎肠球菌 | 70 | 49~53 | 39 | 达托霉素（每天，9.5 mg/kg） | 未报道 |
Levine和 Lamp［34］ | CORE 2004数据库（美国） | 左心/右心心内膜炎 | MSSA、MRSA、粪肠球菌、屎肠球菌 | 49 | 31~35 | 25 | 达托霉素（每天，4~6 mg/kg） | 26.7 |
Sandoe和 Baig［35］ | 英国 | 心内膜炎（未报道左心或右心） | MSSA、MRSA | 19 | 72 | 11 | 达托霉素（每天，6 mg/kg） | 4~56 |
| Yang和Liu［36］ | 中国 | 左心感染心内膜炎 | MSSA、MRSA | 11 | 69 | 7 | 达托霉素（每天，6 mg/kg） | 8~30 |
注：ICE=International Collaboration on Endocarditis，为国际心内膜炎协作组；EU-CORE=European Cubicin Outcomes Registry and Experience，为欧洲克必信治疗结局登记注册研究；CORE=Cubicin Outcomes Registry and Experience，为克必信结果登记和经验数据库；MRSA为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；a可纳入分析的样本例数；b范围或均值；c达托霉素的使用时长；dBrowne 2016使用决策模型探索了达托霉素对比万古霉素治疗MRSA菌血症导致的心内膜炎患者的花费比较，模型中的参数直接选自既往文献报道，未直接报道在该文献内
采用NOS量表对纳入研究的质量评分汇总见表2。对照研究中仅1项研究［25］为前瞻性队列研究，质量评分较高（8分），其余2项研究［24，26］均在7分及以上。非对照研究［27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36］，因无“非暴露组”，且均基于既往数据库的回顾性分析，因此非暴露组的选择以及群体可比性均不得分；其余条目研究中均描述清晰，各个非对照研究最终均评分=5。
纳入研究文献风险偏倚评估（NOS量表）
纳入研究文献风险偏倚评估（NOS量表）
| 研究 | 对象的选择 | 群体可比性 | 结局评估 | 总分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Q1 | Q2 | Q3 | Q4 | Q5 | Q6 | Q7 | Q8 | ||
| 对照研究 | |||||||||
| Browne等［24］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
| Carugati等［25］ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| Ceron等［26］ | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 7 |
| 非对照研究 | |||||||||
| Acar等［27］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| 丛培学等［28］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Guleri等［31］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Kaya等［32］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Kullar等［33］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Levine和Lamp［34］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Sandoe和Baig［35］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
| Yang和Liu［36］ | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 5 |
注：Q为问题；Q1为暴露队列的代表性（1分）；Q2为非暴露队列的选择（1分）；Q3为暴露的确定（1分）；Q4为研究开始时没有研究对象已经发生研究结局（1分）；Q5为暴露队列与非暴露队列的可比性（2分）；Q6为结局指标的测定方法（1分）；Q7为随访至结局，随访时间是否充分（1分）；Q8为随访的完整性（1分）；NOS为纽卡斯尔-渥太华量表
1. 达托霉素治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎的效果：仅一项对照研究报道了达托霉素治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎患者的疗效［25］，共纳入86例患者。研究结局包括医院内死亡、6个月内死亡，达托霉素对比对照药物方案（抗葡萄球菌青霉素或万古霉素）差异均未见统计学意义（均P>0.05）（表3）。另外，该研究报道了幸存者（幸存者人数=总纳入人数-医院内死亡人数）的中位住院时间（因数据偏态未进行统计检验）。不区分病原菌情况下，两对比组（达托霉素对比抗葡萄球菌青霉素或万古霉素）的中位住院时间均为46 d；而针对MSSA感染人群，达托霉素组（n=3）的住院时间［M（Q1，Q3）］为77（17，99）d，抗葡萄球菌青霉素组（n=36）的住院时间为43（33，52）d；针对MRSA感染人群，达托霉素组（n=6）的住院时间为33（19，49）d，万古霉素组（n=10）的住院时间为64.5（45，126）d。该研究还单独报道了达托霉素组的相关不良事件发生率（3/12，25%）、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）升高的患者占比（1/12，8.3%）及停药患者占比（3/12，25%；其中2例患者由于不良事件停药）。
Carugati等［25］研究中达托霉素治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎的效果
Carugati等［25］研究中达托霉素治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎的效果
| 结局指标 | 达托霉素 | 对照药物 | RR（95%CI）值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 事件数 | 样本量 | 事件数 | 样本量 | |||
| 医院内死亡 | 3 | 12 | 28 | 74 | 0.66（0.24~1.84） | 0.427 |
MSSA感染人群 （达托霉素比抗葡萄球菌青霉素） | 2 | 5 | 20 | 56 | 1.12（0.36~3.47） | 0.844 |
MRSA感染人群 （达托霉素比万古霉素） | 1 | 7 | 8 | 18 | 0.32（0.05~2.12） | 0.238 |
| 6个月内死亡 | 5 | 7 | 31 | 55 | 1.27（0.75~2.14） | 0.374 |
MSSA感染人群 （达托霉素比抗葡萄球菌青霉素） | 3 | 3 | 23 | 43 | 1.64（1.03~2.60） | 0.036 |
MRSA感染人群 （达托霉素比万古霉素） | 2 | 4 | 8 | 12 | 0.75（0.26~2.16） | 0.594 |
注：MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌
2. 达托霉素治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎的花费：另一项对照研究（Browne等［24］）使用决策模型探索了达托霉素对比万古霉素治疗MRSA菌血症导致的心内膜炎患者的花费比较。研究结果发现达托霉素作为一线治疗，相较于万古霉素可为每例患者节省医疗费用4 037英镑（表4）。该研究模型下推论，当住院时间减少3 d，首选达托霉素治疗即可比首选万古霉素带来更少的医疗花费。
Browne等［24］研究中达托霉素与万古霉素治疗MRSA菌血症导致的心内膜炎每例患者的花费比较（英镑，2012年）
Browne等［24］研究中达托霉素与万古霉素治疗MRSA菌血症导致的心内膜炎每例患者的花费比较（英镑，2012年）
| 项目（一线治疗） | 达托 霉素 | 万古 霉素 | 增量 成本 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 假设住院时间（d） | 28 | 42 | 42 | 28比42 | 42比42 |
| 药物费用（英镑） | 2 397 | 3 404 | 1 991 | 407 | 1 413 |
| 监护费用（英镑） | 184 | 226 | 372 | -188 | -146 |
| 住院费用（英镑） | 10 512 | 14 252 | 14 796 | -4 284 | -544 |
| 不良事件费用（英镑） | 34 | 34 | 6 | 28 | 28 |
| 总费用（英镑） | 13 128 | 17 917 | 17 165 | -4 037 | 752 |
注：MRSA为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌
3. 达托霉素治疗肠球菌心内膜炎：共2项对照研究报道了达托霉素治疗肠球菌心内膜炎患者的疗效，共纳入84例患者［25, 26］。结果显示，在死亡、不良事件及住院时间等结局上，达托霉素与对照组差异均无统计学意义（均P>0.05）；而达托霉素组患者相较氨苄西林联合头孢曲松组患者治疗后的换药率升高（RR=28.29，95%CI：1.73~462.92，P=0.019）（表5）。另外，其中一项对照研究报道了住院时间［26］，达托霉素组（n=6）、氨苄西林联合头孢曲松组（n=21）、氨苄西林或万古霉素±庆大霉素组（n=5）的住院时间［M（Q1，Q3）］分别为43（14，77）d、32（13，71）d、45（13，71）d；另一项对照研究则报道了幸存者中位住院时间［25］，达托霉素组（n=8）的住院时间为17.5（13.5，19.5）d，氨苄西林或万古霉素联合一种氨基糖苷类抗生素组（n=37）的住院时间为31（19，50）d。
达托霉素治疗肠球菌心内膜炎的效果
达托霉素治疗肠球菌心内膜炎的效果
| 结局指标 | 达托霉素 | 对照药物 | RR（95%CI）值 | P值 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 事件数 | 样本量 | 事件数 | 样本量 | ||||
| 死亡［26］ | |||||||
| 对比1 | 1 | 6 | 9 | 21 | 0.39（0.06~2.49） | 0.318 | |
| 对比2 | 1 | 6 | 2 | 5 | 0.42（0.05~3.36） | 0.410 | |
| 医院内死亡［25］ | |||||||
| 对比3 | 1 | 9 | 6 | 43 | 0.80（0.11~5.83） | 0.822 | |
| 6个月内死亡［25］ | |||||||
| 对比3 | 1 | 8 | 9 | 34 | 0.47（0.07~3.21） | 0.443 | |
| 抗菌治疗相关不良事件［26］ | |||||||
| 对比1 | 0 | 6 | 0 | 21 | - | - | |
| 对比2 | 1 | 6 | 2 | 5 | 0.42（0.05~3.36） | 0.410 | |
| 治疗开始后换药［26］ | |||||||
| 对比1 | 4 | 6 | 0 | 21 | 28.29（1.73~462.92） | 0.019 | |
| 对比2 | 4 | 6 | 1 | 5 | 3.33（0.53~21.03） | 0.200 | |
注：对比1为达托霉素对比氨苄西林联合头孢曲松；对比2为达托霉素对比氨苄西林或万古霉素±庆大霉素；对比3为达托霉素对比氨苄西林或万古霉素联合一种氨基糖苷类抗生素
1. 临床治疗成功率：（1）左心心内膜炎：6项研究共纳入575例患者，其中包括514例左心心内膜炎以及61例左右两侧心内膜炎［27，31, 32, 33, 34，36］。荟萃分析结果显示，平均临床成功率为77%（95%CI：70%~83%，I2=28%）（图2）。其中有2项研究分别报道了MRSA、MSSA和肠球菌3种革兰阳性菌的亚组临床治疗成功率［31，34］。亚组分析结果显示（图2），感染MSSA的患者平均临床成功率最高，为85%（95%CI：74%~92%，I2=0）［31，34］；感染肠球菌的患者临床成功率为75%（95%CI：45%~92%）［34］；感染MRSA的患者平均临床成功率相比较稍低，为68%（95%CI：55%~79%，I2=0）［31，34］。（2）右心心内膜炎：3项研究的右心心内膜炎亚组共纳入193例［31，33, 34］，其中Kullar等［33］的研究中临床治疗成功率为36%~89%（因纳入研究较少，异质性较高，未进行全纳入研究荟萃分析）（图3）。亚组分析结果显示（图3），感染MSSA的患者平均临床成功率最高，为87%（95%CI：73%~95%）［31］，感染MRSA的患者平均临床成功率为78%（95%CI：38%~95%，I2=49%）。（3）另有2项研究未报道左心或右心心内膜炎［28，35］，且无相应亚组分析。
注：MRSA为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌
注：MRSA为甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌
2. 死亡：（1）左心心内膜炎：共纳入5项研究，死亡率为7%~29%［27，31, 32，34，36］。荟萃分析结果显示，平均死亡率为13%（95%CI：11%~17%，I2=0）。Acar等［27］研究中的死亡率最高（图4）。（2）右心心内膜炎：共纳入2项研究［31，34］（n=160），其中8例死亡，2项研究中死亡率分别为3%和27%。（3）另有Sandoe和Baig［35］的研究（n=19，未报道左心或右心心内膜炎）显示中国的死亡率为21.05%。
3. 不良事件：3项研究［27，31, 32］报道了达托霉素治疗后不良事件发生率，其中2项研究无不良事件发生，Guleri等［31］研究中有108例发生不良事件，发生率约为23.43%。Guleri等［31］同时报道了达托霉素相关不良事件、严重不良事件和达托霉素相关的严重不良事件发生率，分别为4%、17%和1%。
4. CPK升高：3项研究报道了左心心内膜炎的CPK升高患者占比［27，31, 32］，共纳入489例，其中15例CPK升高。由于研究间差异较大，且对“升高”无统一的定义，因此没有对结果进行荟萃分析。仅Guleri等［31］报道了右心心内膜炎的CPK升高患者占比（2/149，1.34%）。
5. 发热时间：仅Kullar 2013［33］报道了使用达托霉素后的发热持续时间，发热定义为体温>38.3 ℃。左心心内膜炎共37例，中位发热时长为4 d；右心心内膜炎共33例，中位发热时长为5 d。
本荟萃分析结果证明，达托霉素治疗IE的临床成功率接近75%，而且，对于左心和右心IE治疗效果相近。但现有的数据显示，达托霉素对肠球菌感染所致的IE疗效不如对金黄色葡萄球菌（包括MSSA和MRSA）。达托霉素治疗IE的相关不良事件发生率<5%。由于患者治疗时间缩短，达托霉素作为一线治疗相较于万古霉素可以节约医疗费用（每减少3 d即可显示差异具有统计学意义），这对于长程治疗的患者具有重要临床价值。
清除感染部位赘生物中的病原微生物是治疗IE的关键。目前各国指南推荐抗感染治疗的主要原则包括：使用高剂量杀菌药物，感染部位赘生物内药物有效浓度高；可联合应用具有协同作用的抗菌药物；静脉给药以尽快达到有效血药浓度；充分的疗程［14，17, 18］。在获得血培养结果前推荐经验使用广谱抗菌药物治疗，之后根据药敏实验结果调整治疗方案。但在临床实践中，多数患者在进行血培养之前已经有抗菌药物暴露史，且相当数量的患者血培养阴性。在1项纳入802例IE患者的研究中，535例进行了血培养，阳性仅156例，其中以链球菌为主（62.82%），其次是葡萄球菌（24.36%）和肠球菌（6.41%）。有102例赘生物培养阳性，依次是链球菌33.33%、葡萄球菌32.35%、肠球菌6.86%［37］。事实上，近年来在高收入国家金黄色葡萄球菌已经成为IE主要致病菌［8，10，38］。在达托霉素用于临床前，对MRSA所致IE，仅可选择的药物是（去甲）万古霉素、替考拉宁［39, 40］。达托霉素作为替代药物在近几年逐渐受到重视，已在多个指南被列为一线用药［8，10，38］。临床上根据感染部位的不同确定达托霉素的剂量。皮肤软组织感染每24 h内4 mg/kg；金黄色葡萄球菌菌血症及心内膜炎至少每24 h内6 mg/kg；VRE菌血症、心内膜炎等至少每24 h内8~10 mg/kg。达托霉素是浓度依赖性抗菌药物，增加剂量可以增加杀菌效果，如药时曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC/MIC）>666则治疗失败较少发生，而谷浓度<3.2 mg/L时治疗失败率高。因此，对于MRSA、VRE导致的菌血症、心血管系统感染宜增加剂量。同时也需要关注剂量增加可能带来的不良反应。达托霉素的主要不良反应是肌病（发生率：2%~14%）和横纹肌溶解症（发生率约5%）。现已证实肌病的发生率随剂量超过推荐剂量而增加，在急性肾功能衰竭的患者中有病例报道。因此，建议接受达托霉素治疗的患者每周监测CPK水平。建议对肾损害患者和（或）同时接受他汀类药物治疗的患者增加监测频次（如每周2次）。CPK升高［>5倍正常上限（upper limit of normal，ULN）或>1 000 U/L］并伴有肌病体征和临床症状的患者以及CPK升高>10倍ULN（>2 000 U/L的无肌病症状患者）应停药。一般不需要特殊治疗。对于出现严重横纹肌溶解的患者应注意水电解质平衡和肾功能保护等治疗措施。
达托霉素联合磷霉素治疗的成功率比达托霉素单药治疗高12%（差异未达到统计学意义）。这种联合治疗方案可以防止发生微生物清除失败以及引发复杂的菌血症，但药物相关的不良事件会增加［41］。在万古霉素或达托霉素的标准抗生素治疗中加入抗葡萄球菌β-内酰胺，并没有使死亡率、持续菌血症、复发或治疗失败等主要综合终点得到明显改善［42］。因此，本研究推荐单独使用达托霉素或糖肽类药物治疗IE。
鉴于本研究纳入的文献存在以下几方面不足。首先，达托霉素治疗IE的随机对照试验不多，导致了循证医学证据强度受限。亚组分析的探索，发表偏倚的评估均受限于所纳入研究数量［43］。其次，由于IE病例有限，很多研究的样本量较小［26］，限制了结果的可靠性。另外，很多研究中达托霉素是作为补救治疗的选择，患者的整体情况较差导致预后不佳［35］。
综上所述，目前的研究提示达托霉素可以作为金黄色葡萄球菌（包括MSSA、MRSA）和肠球菌（包括VRE）IE的一线治疗选择。其他药物治疗效果不佳时，使用达托霉素仍可获得一定效果。达托霉素的剂量与结局明确相关，对于IE，应至少达到6 mg/kg的剂量，对于VRE治疗推荐的高剂量8~10 mg/kg是否对IE具有普遍适用性，也需要在进一步的随机对照试验研究予以验证，基于药动学/药效学（PK/PD）和细菌MIC结果的高剂量达托霉素的治疗研究值得进一步关注［44］。
葛瑛, 周炯, 马小军. 达托霉素治疗革兰阳性菌心内膜炎的疗效及安全性荟萃分析[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(3): 205-214. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220613-01309.
齐方、陈雪琴、贾心予、吴晶晶、黄茂、孙伟、吉宁飞等在文章的文献检索、数据统计、分析整理过程中给予的支持与协助
所有作者均声明不存在利益冲突
