瘢痕疙瘩是各种因素导致皮肤损伤后局部成纤维细胞异常增生、胶原合成过多而降解减少、细胞外基质过度沉积等使瘢痕过度增生的病理性愈合。其主要特点是肿瘤样浸润性生长，复发率高，传统放疗和药物治疗疗效有限且有不良反应^［1］。目前瘢痕疙瘩尚缺乏诊断标志物及治疗靶点，本文就近年来瘢痕疙瘩的预测与诊断标志物及治疗靶点的相关研究予以综述。

瘢痕疙瘩缺乏有效的疾病预测标志物，一旦发病，病程迁延不愈。对瘢痕疙瘩进行预测，并在出现症状时尽快通过诊断标志物确诊，并给予治疗尤为重要。

1.瘢痕疙瘩疾病预测标志物：C型凝集素2（NKG2）可与细胞表面蛋白CD94形成二聚体，其家族成员NKG2A对下游基因的表达具有抑制作用。可溶性人类白细胞抗原E（sHLA-E）在患者血清中的高表达会诱导NKG2A/CD94复合物含量升高。Xu等^［2］发现瘢痕疙瘩中NKG2A/CD94复合物特异性上调，且该复合物与血清中高水平的sHLA-E相关，且sHLA-E水平的高低与瘢痕疙瘩治疗效果和复发率相关。故血清中sHLA-E和组织内NKG2A蛋白可作为评估瘢痕疙瘩发病风险及预测临床预后的标志物。

Liu等^［3］研究发现网钙蛋白3（RCN3）和钙调素（CALU）在瘢痕疙瘩中的表达量较正常皮肤组织显著上调，且RCN1和血小板衍生生长因子受体样蛋白（PDGFRL）仅在瘢痕疙瘩中表达。故CALU、RCN3、RCN1和PDGFRL与瘢痕疙瘩的形成有关，可能是其诊断标志物。

2.瘢痕疙瘩临床诊断标志物：多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）是跨膜硫酸类肝素蛋白聚糖家族成员，通过调节细胞黏附、迁移及瘢痕形成和纤维化等过程^［4］，在创面愈合和组织修复中发挥着重要作用^［5］，与某些癌症的不良预后和上皮-间质转化发生也有密切联系^［6］。Bagabir等^［7］发现多配体蛋白聚糖-1在瘢痕疙瘩真皮组织中的表达量比在正常皮肤、瘢痕及增生性瘢痕组织中明显增多，在隆突性皮肤纤维肉瘤组织中几乎不表达。故多配体蛋白聚糖-1可能是瘢痕疙瘩的一个临床诊断标志物。

Limandjaja等^［8］发现与正常皮肤及增生性瘢痕相比，瘢痕疙瘩表皮厚度增加，可能是由于分化异常而非过度增殖所致，并影响角质层的形成。通过对特征基因和蛋白进行研究并评估表皮分化，发现仅在正常皮肤表皮颗粒层表达的表皮早期分化标志物内披蛋白，可在瘢痕疙瘩的表皮全层中表达，可将内皮蛋白确定为异常瘢痕形成的潜在诊断标志物。肌腱蛋白C（TNC）是一种细胞外基质糖蛋白，其表达量在多种炎症性疾病中均上调，组织受损伤时表达量也较高^［9］。Xie等^［10］发现随着瘢痕疙瘩病程的发展，TNC的表达水平呈降低-稳定-升高的趋势，与瘢痕疙瘩的组织纤维化进程一致，提示TNC在成纤维细胞分化过程中可能起作用。在TNC蛋白高表达组和低表达组间，病变组织中M0巨噬细胞的水平存在差异；且有报道M0巨噬细胞在人体肺、肾和肝脏等器官纤维化过程中发挥作用^{［11, 12, 13］}。TNC可能通过影响M0巨噬细胞的水平而影响瘢痕疙瘩纤维化过程，故鉴定TNC的水平为瘢痕疙瘩的诊断和治疗提供新思路。

通过生物信息学方法可更快地筛选出疾病潜在的诊断标志物，Nurzati等^［14］选取高通量基因表达数据库中差异表达的miRNA差异表达基因的数据，筛选出可成为瘢痕疙瘩潜在诊断标志物的3种miRNA和5种mRNA。

瘢痕疙瘩的病理机制尚未完全阐明，但现有研究认为可能是由于创伤愈合的炎症期及重塑期的蛋白调节异常所致^［15］。免疫细胞、免疫活性物质均参与瘢痕疙瘩免疫微环境的形成^［16］，细胞外基质（ECM）表达异常是真皮纤维化的主要病因，可通过减少ECM的产生或加速其降解以治疗瘢痕疙瘩^［17］。因此，降低纤维化、构建低炎症的免疫微环境对瘢痕疙瘩的治疗有积极的意义。故探讨瘢痕疙瘩纤维化和炎症调控相关的信号通路，并对这些通路中潜在靶点及其治疗药物进行归纳显得尤为重要。

1.转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路：TGF-β/Smad信号通路在瘢痕疙瘩形成中起关键作用^［18］。Smad7蛋白对TGF-β/Smad通路信号的激活有负反馈调节作用^［19］。Hu等^［20］发现在瘢痕疙瘩的成纤维细胞中Smad7蛋白表达减少，锌指蛋白转录因子（TIEG1）表达增加，TIEG1可直接结合并抑制Smad7启动子，影响TGF-β/Smad2信号通路的激活，调控成纤维细胞的增殖、迁移和胶原合成，减轻瘢痕疙瘩的纤维化状态。Li等^［21］发现肿瘤抑制因子DKK3在瘢痕疙瘩中的表达量显著降低。DKK3过表达可抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，并通过TGF-β1/Smad信号通路抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞的胶原合成。TIEG1、DKK3等基因均可通过影响成纤维细胞的TGF-β/Smad信号通路进而影响瘢痕疙瘩的纤维化过程，有望成为瘢痕疙瘩新的治疗靶点。

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性肽，可抑制巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子α，减弱其生物活性而发挥抗炎作用^［22］。Luo等^［23］发现，与正常对照组相比，瘢痕疙瘩患者的血清脂联素及其mRNA的水平均显著降低。脂联素减弱TGF-β介导的瘢痕疙瘩中成纤维细胞Ⅰ型胶原和纤连蛋白的表达，上调基质金属蛋白酶1的表达，而在正常皮肤中的成纤维细胞无类似效应，故脂联素在瘢痕疙瘩抗炎和抗纤维化过程中发挥着重要作用；且有学者发现脂联素对皮肤等组织和器官有很强的抗纤维化作用^［24］。因此，脂联素可能成为瘢痕疙瘩的治疗靶点之一。

2.Janus激酶信号转导/转录激活因子/白细胞介素-6（JAK/STAT/IL-6）信号通路：γ-干扰素（IFN-γ）是一种已用于临床的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等功能^［25］。Euler等^［26］发现IFN-γ激活JAK1/STAT1信号通路，明显降低瘢痕疙瘩中成纤维细胞的增殖潜力，降低成纤维细胞Ⅰ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和IL-6等纤维化和炎症相关基因的表达。Kawarazaki等^［27］发现萝卜硫素可诱导瘢痕疙瘩中成纤维细胞系KF112产生G2/M期阻滞，使细胞p21蛋白的表达量显著增加，抑制JAK/STAT3信号通路，并显著降低细胞中IL-6和α-SMA的水平；萝卜硫素也有抑制TGF-β2引起的人视网膜色素上皮细胞的上皮-间质转化和减轻肺纤维化的作用^{［28, 29］}。因此，IFN-γ和萝卜硫素均有望用于瘢痕疙瘩的治疗。

3.磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/糖原合成激酶（PI3K/AKT/GSK3β）信号通路：紫杉醇是一种二萜化合物，可阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，减轻炎症反应，广泛用于癌症治疗^［30］。Wang等^［31］制备一种负载紫杉醇的脂质体，在瘢痕疙瘩的成纤维细胞及裸鼠体内的瘢痕组织中均可阻断AKT/GSK3β信号通路，减少瘢痕疙瘩成纤维细胞中α-SMA和Ⅰ型胶原的产生。通过脂质体负载可显著提高紫杉醇的稳定性，降低其不良反应，有望应用于瘢痕疙瘩的治疗。Su等^［32］发现瘢痕疙瘩中存在与肿瘤类似的有氧糖酵解效应，且验证乳酸脱氢酶抑制剂草氨酸钠对瘢痕疙瘩成纤维细胞的糖酵解效应有抑制作用，同时下调蛋白激酶B/糖原合成激酶/细胞周期蛋白D1（AKT-GSK3β-CyclinD1）信号通路，细胞增殖、迁移及胶原蛋白分泌能力降低，并出现G0/G1期细胞周期阻滞，细胞凋亡增加。因此，抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的糖酵解效应可借助AKT-GSK3β-CyclinD1通路诱导细胞周期阻滞，从而为瘢痕疙瘩的防治提供新的选择。Lv等^［33］发现环状RNA circCOL5A1可吸附miRNA-7-5p释放的环磷酸腺苷交换蛋白1，激活PI3K/AKT信号通路。降低细胞内circCOL5A1表达量，抑制PI3K/AKT信号通路，降低瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、迁移能力，减少ECM沉积。提示非编码RNA在瘢痕疙瘩治疗领域具有一定的研究前景。

4.整合素/黏着斑激酶（FAK）信号通路：整合素介导细胞间及细胞和ECM间的相互识别和黏附作用。整合素连接ECM和细胞内肌动蛋白细胞骨架，利用机械力调控细胞内外的空间^［34］。FAK是一种位于胞质中的非受体酪氨酸蛋白激酶，位于整合素、生长因子等多条信号转导通路的交汇点，在介导细胞黏附、迁移、侵袭及增殖等过程中起重要作用^［35］。伤口张力是激活整合素信号通路的重要因素，其可直接激活整合素，将机械信号转化为胞质中的化学信号，并促进成纤维细胞的增殖、分化及胶原蛋白的分泌。瘢痕疙瘩常出现在身体易受到强烈或重复拉伸的真皮部位，研究发现机械张力决定炎症反应的程度，而炎症又影响瘢痕疙瘩的生长。此外，瘢痕疙瘩在某些部位发生率较高，可能与胸部和会阴部毛发较多、打耳洞及背部旺盛的皮脂腺有关，相关的炎症机制有待进一步研究^［36］。瘢痕疙瘩中成纤维细胞的α2β1亚型整合素表达水平上调，采用α2β1-整合素siRNA转染细胞可显著抑制ECM的表达^［37］；在张力作用下，瘢痕疙瘩来源的间充质干细胞通过上调αvβ3整合素表达水平，促进细胞增殖和胶原合成^［34］。整合素有望成为防治瘢痕疙瘩复发的治疗靶点^［36］。

整合素/FAK通路将张力信号转导至细胞内，可导致下游Hippo-Yes相关蛋白（Hippo-YAP）信号通路的转录因子YAP转移至细胞核内，启动下游纤维化相关基因的表达，产生更多的胶原和更大的张力^［38］。YAP/Tafazzin（YAP/TAZ）是细胞命运的主要机械转换器和关键转录调节器。与正常上皮细胞亚群相比，损伤修复阶段出现YAP核积聚的上皮细胞数量显著增加，与FAK途径中各组分的聚集和激活变化趋势一致；且基因富集分析显示，在修复上皮中高度富集YAP/TAZ活性基因，证明YAP/TAZ介导的信号在组织再生过程中被激活^［39］。研究发现用于治疗视网膜新生血管化的YAP通路抑制剂维替泊芬可阻止包括肺组织在内的多种人类器官纤维化，有望用于抑制瘢痕形成^［38］。Aramaki-Hattori等^［40］发现瘢痕疙瘩成纤维细胞中的YAP/TAZ与其周围正常皮肤中的成纤维细胞相比，多在细胞核内表达。瘢痕疙瘩好发于胸、背部等身体张力较大的部位，Gao等^［41］发现靶向敲除内源性YAP或TAZ可显著抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的细胞增殖、迁移能力，诱导细胞凋亡并下调Ⅰ型胶原的表达；维替泊芬也能起到与敲除相似的效果，进而提出假说：部位特异性的机械张力刺激瘢痕疙瘩成纤维细胞中YAP/TAZ的表达及其核转位，进而可能激活Hippo信号下游通路，在瘢痕疙瘩形成相关的基因表达中发挥重要作用。故抑制YAP/TAZ信号通路，可能是瘢痕疙瘩一个新的治疗靶点。

5.信号转导与转录激活因子3（STAT3）/发育下调蛋白4（NEDD4）/核转录因子κB（NF-κB）信号通路：瘢痕疙瘩是一种皮肤慢性炎症性纤维增殖失调性疾病^［42］，NEDD4是HECT类泛素连接酶蛋白家族成员，在蛋白质降解相关的泛素蛋白体系中发挥重要作用，是一种潜在的炎症介质。Wang等^［43］发现瘢痕疙瘩中STAT3可以作为NEDD4基因的转录因子，二者间形成正反馈调控回路，该回路有望作为瘢痕疙瘩的治疗靶点。

Fujita等^［42］在体内外研究中发现NEDD4 TV3异构体参与NF-κB信号的调节，体外过表达或敲减NEDD4可增加或减少NF-κB的激活。瘢痕疙瘩局部组织炎症增强依赖于NEDD4 TV3的表达，而在皮肤炎症反应中NEDD4对NF-κB的激活非常关键。因此，STAT3/NEDD4/NF-κB通路可能成为治疗瘢痕疙瘩的靶点。

瘢痕疙瘩是临床亟待解决的一个难题，相关研究虽报道了具有应用潜力的生物标志物及治疗靶点，但安全性和有效性尚需通过临床前及临床试验以证实。

肿瘤的研究进展为瘢痕疙瘩的研究提供新思路，如合成致死性药物有望更高效、低毒的治疗癌症，聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复、促进凋亡而增强放、化疗的疗效^［44］。Park等^［45］研究发现治疗卵巢癌的PARP1抑制药物Rucaparib，显著抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、迁移、纤维化基因表达及裸鼠中瘢痕疙瘩组织的大小，有望成为治疗瘢痕疙瘩的新策略。此外，在肿瘤研究领域已拥有众多数据库和完整的研究体系^［46］，随着数据库、组学技术等的发展，利用单细胞测序、基因芯片和空间转录组等高通量检测和分析技术，研究瘢痕疙瘩不同病变区域及病变时期的特异性标志物、分析其细胞的异质性及不同细胞亚群的分布和相互作用，尤其研究与免疫微环境调控相关的信号通路并从中筛选出关键的作用因子，为研究瘢痕疙瘩的相关标志物及治疗靶点提供新的策略和方向。