观察2015—2017年中国在实施全民食盐加碘政策20年后不同碘摄入地区甲状腺疾病的患病率及其相关因素。
横断面调查。采用多阶段分层整群随机抽样，2015年1月至2017年12月在中国31个省、自治区、直辖市随机选择符合纳入标准的对象，并按年龄和性别进行分层。调查内容包括问卷调查、体格检查和甲状腺超声检查；同时，检测受试对象的血清促甲状腺激素、甲状腺素、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和尿碘浓度等。根据以上结果判断患者是否患有某种甲状腺疾病；根据尿碘浓度定义不同的碘营养地区，分析不同碘摄入地区碘营养状态对甲状腺疾病的影响。
共纳入78 470名成年人，其中碘适量地区39 893名，碘超足量地区28 779名，碘过量地区9 798名。3个地区中，亚临床甲状腺功能亢进症（甲亢）的患病率分别为0.45%（95%CI：0.39%~0.52%），0.50%（95%CI：0.35%~0.70%）和0.27%（95%CI：0.20%~0.35%），差异有统计学意义（χ²=6.92，P=0.003）；亚临床甲状腺功能减退症（甲减）的患病率分别为11.36%（95%CI：10.73%~12.02%），13.57%（95%CI：11.70%~15.69%）和16.18%（95%CI：12.41%~20.82%），差异有统计学意义（χ²=5.08，P=0.009）；3个地区间Graves病、TPOAb、甲状腺肿和甲状腺结节的患病率差异均有统计学意义（均P<0.05）。3个地区间临床甲亢和临床甲减的患病率及TgAb的阳性率差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素logistic回归模型分析发现，碘超足量是亚临床甲减发生的危险因素（OR=1.24，95%CI：1.06~1.44），是甲状腺结节发生的保护因素（OR=0.73，95%CI：0.57~0.94）。碘过量是亚临床甲减发生的危险因素（OR=1.47，95%CI：1.08~2.01），是亚临床甲亢（OR=0.56，95%CI：0.41~0.77）、TPOAb阳性（OR=0.93，95%CI：0.87~0.99）、甲状腺肿（OR=0.33，95%CI：0.17~0.66）和甲状腺结节（OR=0.77，95%CI：0.61~0.97）发生的保护因素。
不同碘摄入地区的亚临床甲亢、亚临床甲减、TPOAb阳性、甲状腺结节和甲状腺肿的患病率有差异。不同碘摄入水平对甲状腺疾病的发病有影响。
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甲状腺疾病是内分泌系统的常见病，有五分之一的人一生中会出现甲状腺功能或形态异常［1］。甲状腺激素作用于人体所有核细胞，调节其生长和新陈代谢。碘对甲状腺激素的合成至关重要［2］，因此，碘的摄入量会影响甲状腺疾病的发生。自1990年起，国际控制碘缺乏症理事会（International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders，ICCIDD）、联合国儿童基金会（United Nations International Children′s Emergency Fund，UNICEF）和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将全民食盐加碘（universal salt iodization，USI）作为主要策略，领导全球消除碘缺乏症［3］。据估计，这项措施使全世界碘缺乏症的患病率降低75%［4］，这些变化必然会带来甲状腺疾病的类型和患病率的变化。我国自1996年实施USI政策起，覆盖了中国大陆所有地区［5］。为观察USI对人群的益处并及时发现其负面影响，持续监测人群碘营养状况和甲状腺疾病发生情况非常重要［6］。因此，本研究旨在评估USI政策实施20年后，中国不同碘摄入地区的甲状腺疾病患病率及两者的关系。
横断面调查。本研究为甲状腺疾病、碘营养和糖尿病全国流行病学调查（TIDE项目）甲状腺疾病部分的结果。TIDE项目得到国家卫生健康委员会公益性行业科研专项基金支持，由时任中华医学会内分泌学分会主任委员滕卫平教授组织全国31个省、自治区及直辖市的内分泌学分会共同完成。本研究从2015年1月至2017年12月，对中国31个省、自治区及直辖市进行多阶段分层整群随机抽样，参照2010年中国人口普查数据，确定每个社区的年龄、性别和城乡构成比例。详细的调查方案可参考既往研究［7, 8, 9, 10］。对于城市的选择：首先选择城市，然后从每个城市中随机选择1个行政区，从该地区中随机选择2个居民社区；最后，随机选择符合纳入标准的对象，并按年龄和性别进行分层。在农村地区进行与城市相平行的随机抽样。使用随机数表法产生随机序列。
纳入标准：（1）年龄18周岁或以上；（2）在选定的社区中居住至少5年；（3）3个月内未服用含碘的药物或造影剂；（4）非孕妇。同时，根据WHO的建议［3］，每个省、自治区和直辖市随机选择60名9~11岁学龄期儿童，以评估当地的碘营养状况。研究方案经中国医科大学医学伦理委员会批准（批准号：IRB-2013-115）。所有调查对象在听取详尽的研究程序的解释后，均签署书面知情同意书。
调查对象需完成调查问卷的填写，并完善相关临床检查。标准调查问卷的内容包括：人口统计学变量、甲状腺疾病的个人史和家族史、当前吸烟状况、教育水平和食盐摄入情况等。本研究收集了每个调查对象的空腹血液和尿液。通过离心血液样品获得血清，并在进一步处理之前保存在-20 ℃冰箱中。在完成调查问卷和标本采集后，所有标本均通过冷链系统运送至中心实验室进行统一检测。所有调查对象均由经过培训和考核的超声医师进行甲状腺超声检查，使用统一的便携式超声仪器（美国GE公司LOGIQ 100 PRO型）。在每个省、自治区和直辖市，对60名9~11岁的学龄期儿童的空腹尿液进行采样，并完善甲状腺超声检查。
在中心实验室应用化学发光免疫测定法、使用Cobas 601分析仪（瑞士罗氏诊断公司）测定成人的血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）。当TSH超出参考范围（0.27~4.20 mU/L）时，测量其游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）和游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）的水平。当TSH低于0.27 mU/L时，检测TSH受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb）。甲状腺功能相关指标参考范围由试剂供应商提供。TSH、FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb的参考范围分别为0.27~4.20mU/L、12.0~22.0 pmol/L、3.1~6.8 pmol/L、<34.0 U/ml、<115.0 U/ml和≤1.75 U/L。血清TSH测定的功能灵敏度为0.014 mU/L。上述血清各项指标测定的内变异系数为1.1%~6.3%，测定间变异系数为1.9%~9.5%。尿碘使用电感耦合等离子体质谱法（美国安捷伦科技公司Agilent 7700x型）测定。根据中国疾病预防控制中心认证的参考品（GBW09108、GBW9109和GBW9110）控制测量质量。
通过以上问卷调查、体格检查、甲状腺超声检查及实验室检查，根据相应结果诊断患者是否患有某种甲状腺疾病。
甲状腺疾病诊断标准见表1［7，9, 10］。根据WHO/UNICEF/ICCIDD推荐标准［11］，以学龄期儿童尿碘中位数为标准，碘适宜地区定义为尿碘中位数为100~<200 μg/L，碘超足量地区为200~<300 μg/L，碘过量地区为≥300 μg/L。
| 甲状腺疾病 | 诊断标准 |
|---|---|
| 临床甲亢 | TSH<0.27mU/L；FT4>22 pmol/L或FT3>6.8 pmol/L |
| 亚临床甲亢 | TSH<0.27mU/L；FT4与FT3在参考范围内 |
| Graves病 | 临床或亚临床甲亢；TRAb>1.75 U/L或弥漫性甲状腺肿 |
| 临床甲减 | TSH>4.20mU/L；FT4<12 pmol/L |
| 亚临床甲减 | TSH>4.20mU/L；FT4∶12~22 pmol/L |
| TPOAb阳性 | TPOAb>34 U/ml |
| TgAb阳性 | TgAb>115 U/ml |
| 成人甲状腺肿大a | 男性>22.5 ml；女性>25.4 ml |
| 甲状腺结节 | 非甲状腺肿大患者中至少有一个甲状腺结节（直径>5 mm） |
注：甲亢为甲状腺功能亢进症；甲减为甲状腺功能减退症；TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb为甲状腺球蛋白抗体；TSH为促甲状腺激素；FT4为游离甲状腺素；FT3为游离三碘甲腺原氨酸；TRAb为促甲状腺激素受体抗体；a为甲状腺体积，计算公式：0.479×（甲状腺左叶长度×左叶宽度×左叶厚度+甲状腺右叶长度×右叶宽度×右叶厚度）/1 000
使用SAS软件9.3版和SUDAAN软件10.0版进行统计分析。为获得代表国家人口的估算值，所有的计算均经过加权处理。以使用2010年中国人口普查数据和本次调查的抽样方案得出的加权系数代表中国成年人口总数。使用适当的统计学方法，根据复杂抽样调查设计中的数据计算标准误。计量资料以均值（95%CI）表示，其中尿碘以中位数（95%CI）表示；计数资料以百分比（95%CI）表示；使用χ2检验和Fisher精确检验对分类数据进行分析。趋势检验采用多项式对比的方法。采用单因素方差分析评估连续变量间的差异。通过多因素logistic回归模型分析计算校正后的OR和95%CI，以分析不同碘摄入状况与甲状腺疾病患病率的关联。参考组定义为在碘充足地区对应的甲状腺疾病患病率。双侧检验，检验水准α=0.05。
本研究共纳入78 470名，其中碘适量地区39 893名，碘超足量地区28 779名，碘过量地区9 798名。在3个不同碘摄入地区，其性别构成、食用加碘盐比例、甲状腺家族史、体质指数（body mass index，BMI）和尿碘含量的差异均有统计学意义（均P<0.05）。结果显示我国碘盐覆盖率在碘适宜、碘超足量和碘过量地区分别为96.8%、91.6%和98.9%，3个地区成人尿碘中位数分别为161.2（152.3~170.9）μg/L、188.5（176.9~201.2）μg/L和217.9（182.1~254.8）μg/L（表2）。
3个不同碘摄入地区研究人群的一般特征（加权结果）
3个不同碘摄入地区研究人群的一般特征（加权结果）
| 项目 | 碘适量地区（n=39 893） | 碘超足量地区（n=28 779） | 碘过量地区（n=9 798） | χ²/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，（95%CI）］ | 42.3（41.0~43.6） | 42.6（41.6~43.7） | 44.0（41.8~46.2） | 0.96 | 0.392 |
| 性别 | 3.52 | 0.039 | |||
| 男［%（95%CI）］ | 50.8（50.4~51.3） | 50.5（50.0~50.9） | 50.0（49.4~50.5） | ||
| 女［%（95%CI）］ | 49.2（48.7~49.6） | 49.6（49.1~50.0） | 50.1（49.5~50.6） | ||
| 食用加碘盐［%（95%CI）］ | 96.8（95.1~97.9） | 91.6（74.1~97.6） | 98.9（98.1~99.3） | 3.57 | 0.038 |
| 教育程度 | 1.64 | 0.211 | |||
| 高中以下［%（95%CI）］ | 37.6（26.5~50.3） | 45.9（37.3~54.7） | 55.5（40.7~69.3） | ||
| 高中及以上［%（95%CI）］ | 62.4（49.7~73.5） | 54.1（45.3~62.8） | 44.5（30.7~59.3） | ||
| 有甲状腺疾病家族史［%（95%CI）］ | 7.1（5.6~9.0） | 5.2（3.6~7.4） | 3.0（1.5~5.9） | 4.01 | 0.032 |
| 目前吸烟［%（95%CI）］ | 26.0（23.9~28.2） | 27.7（26.5~29.0） | 25.7（23.0~28.6） | 1.52 | 0.230 |
| BMI［kg/m2，（95%CI）］ | 23.8（23.6~24.0） | 24.3（24.2~24.4） | 23.9（23.8~24.0） | 15.34 | <0.001 |
| 平均尿碘含量［μg/L，M（95%CI）］ | 161.2（152.3~170.9） | 188.5（176.9~201.2） | 217.9（182.1~254.8） | 15.82 | <0.001 |
注：BMI为体质指数
1.甲状腺功能亢进症（甲亢）：在碘适量、碘超足量和碘过量地区，临床甲亢的加权患病率分别为0.74%、0.79%和0.85%；亚临床甲亢的加权患病率分别为0.45%、0.50%和0.27%；Graves病的加权患病率分别为0.58%、0.53%和0.41%。亚临床甲亢和Graves病的患病率随碘摄入量的增加呈下降趋势（亚临床甲亢趋势t=-4.03，趋势P<0.001；Graves病趋势t=-2.31，趋势P=0.031）（表3）。
3个不同碘摄入地区研究人群的甲状腺疾病加权患病率［%（95%CI）］
3个不同碘摄入地区研究人群的甲状腺疾病加权患病率［%（95%CI）］
| 甲状腺疾病 | 碘适量地区 （n=39 893） | 碘超足量地区 （n=28 779） | 碘过量地区 （n=9 798） | χ²值 | P值 | 趋势t值 | 趋势P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 临床甲亢 | 0.74（0.64~0.86） | 0.79（0.65~0.95） | 0.85（0.64~1.14） | 0.38 | 0.681 | 0.83 | 0.412 |
| 亚临床甲亢 | 0.45（0.39~0.52） | 0.50（0.35~0.70） | 0.27（0.20~0.35） | 6.92 | 0.003 | -4.03 | <0.001 |
| Graves病 | 0.58（0.47~0.72） | 0.53（0.45~0.61） | 0.41（0.34~0.50） | 3.76 | 0.029 | -2.31 | 0.031 |
| 临床甲减 | 0.99（0.81~1.22） | 1.07（0.80~1.42） | 1.01（0.72~1.42） | 0.09 | 0.912 | -0.38 | 0.713 |
| 亚临床甲减 | 11.36（10.73~12.02） | 13.57（11.70~15.69） | 16.18（12.41~20.82） | 5.08 | 0.009 | 2.32 | 0.031 |
| TPOAb阳性 | 10.53（10.08~11.00） | 9.89（9.17~10.67） | 9.80（9.58~10.01） | 4.22 | 0.018 | -2.93 | 0.006 |
| TgAb阳性 | 10.14（9.68~10.62） | 9.54（8.87~10.24） | 8.75（7.59~10.07） | 2.69 | 0.079 | -2.14 | 0.042 |
| 甲状腺肿 | 1.33（1.08~1.65） | 1.27（0.82~1.97） | 0.49（0.25~0.97） | 7.68 | 0.002 | -3.92 | <0.001 |
| 甲状腺结节 | 22.75（19.95~25.82） | 18.11（15.57~20.98） | 18.41（17.13~19.77） | 3.57 | 0.041 | -2.75 | 0.011 |
注：TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb为甲状腺球蛋白抗体
2.甲状腺功能减退症（甲减）：在碘适量、碘超足量和碘过量地区：经过加权后临床甲减的患病率分别为0.99%、1.07%和1.01%；亚临床甲减的患病率分别为11.36%、13.57%和16.18%。亚临床甲减的患病率随碘摄入量的增加呈现上升趋势（亚临床甲减趋势t=2.32，趋势P=0.031）（表3）。
3.甲状腺抗体阳性：在碘适量、碘超足量和碘过量地区：加权后TPOAb阳性率分别为10.53%、9.89%和9.80%；TgAb阳性率分别为10.14%、9.54%和8.75%。TPOAb和TgAb阳性率随碘摄入的增加呈现下降趋势（TPOAb阳性率趋势t=-2.93，趋势P=0.006；TgAb阳性率趋势t=-2.14，趋势P=0.042）（表3）。
4.甲状腺肿和甲状腺结节：在碘适量、碘超足量和碘过量地区：甲状腺肿的加权患病率分别为1.33%、1.27%和0.49%；甲状腺结节的加权患病率分别为22.75%、18.11%和18.41%。甲状腺肿和甲状腺结节的患病率随碘摄入量的增加呈现下降趋势（甲状腺肿患病率趋势t值=-3.92，趋势P值<0.001；甲状腺结节患病率趋势t=-2.75，趋势P=0.01）（表3）。
在校正年龄、性别、教育程度、食用加碘盐、甲状腺疾病家族史和BMI后，碘超足量是亚临床甲减发生的危险因素（OR=1.24，95%CI：1.06~1.44），是甲状腺结节发生的保护因素（OR=0.73，95%CI：0.57~0.94）。碘过量是亚临床甲减发生的危险因素（OR=1.47，95%CI：1.08~2.01），是亚临床甲亢（OR=0.56，95%CI：0.41~0.77）、TPOAb阳性（OR=0.93，95%CI：0.87~0.99）、甲状腺肿（OR=0.33，95%CI：0.17~0.66）和甲状腺结节（OR=0.77，95%CI：0.61~0.97）发生的保护因素。（表4）。
影响碘超足量和碘过量摄入地区的甲状腺疾病多因素logistic模型回归分析结果
影响碘超足量和碘过量摄入地区的甲状腺疾病多因素logistic模型回归分析结果
| 甲状腺疾病 | 碘超足量地区 （n=28 779） | 碘过量地区 （n=9 798） | ||
|---|---|---|---|---|
| OR值（95%CI） | P值 | OR值（95%CI） | P值 | |
| 临床甲亢 | 1.13（0.89~1.43） | 0.301 | 1.26（0.90~1.76） | 0.182 |
| 亚临床甲亢 | 1.08（0.72~1.60） | 0.712 | 0.56（0.41~0.77） | <0.001 |
| Graves病 | 0.98（0.77~1.25） | 0.870 | 0.80（0.61~1.06） | 0.110 |
| 临床甲减 | 1.03（0.75~1.40） | 0.849 | 0.93（0.58~1.50） | 0.759 |
| 亚临床甲减 | 1.24（1.06~1.44） | 0.009 | 1.47（1.08~2.01） | 0.018 |
| TPOAb阳性 | 0.92（0.84~1.01） | 0.090 | 0.93（0.87~0.99） | 0.029 |
| TgAb阳性 | 0.93（0.85~1.03） | 0.152 | 0.86（0.73~1.01） | 0.071 |
| 甲状腺肿 | 0.85（0.51~1.42） | 0.528 | 0.33（0.17~0.66） | 0.002 |
| 甲状腺结节 | 0.73（0.57~0.94） | 0.009 | 0.77（0.61~0.97） | 0.031 |
注：TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb为甲状腺球蛋白抗体；OR为优势比；CI为置信区间；表中各疾病均以碘适量地区的人群（n=39 893）为参照组
本研究是目前中国样本量较大、覆盖范围较广的碘与甲状腺疾病患病率调查。根据学龄期儿童尿碘中位数对地区进行碘营养分层，旨在探索各地区碘营养状态与甲状腺疾病患病率的关系。经过长达20年USI政策的实施，在本次调查的31个省、自治区和直辖市中未发现碘缺乏地区，这充分显示USI政策实施的有效性。
已有文献报道碘摄入会影响甲状腺疾病的分布［7］。人群中碘摄入的轻微改变即可影响甲状腺疾病的发生风险［12］。本研究发现高碘摄入与发病率较高的亚临床甲减和发病率较低的亚临床甲亢有关，这可能与TSH水平随碘摄入量的增加而升高有关［13］。以往的动物研究提示，长期摄入大量碘会抑制垂体2型脱碘酶的活性，从而导致甲状腺素向三碘甲腺原氨酸的转化率降低及血清TSH水平的增加［14］。流行病学研究发现，人群TSH参考范围曲线随碘摄入量的升高而右移［15］，可能降低亚临床甲亢的患病率，而增加亚临床甲减的患病率。
本研究发现碘过量地区的TPOAb阳性率降低。有研究表明，实施USI政策后，甲状腺自身免疫的患病率增加；也有研究报道碘摄入不足的人群发生甲状腺自身免疫的风险较高［16, 17, 18, 19］。碘摄入与甲状腺自身免疫的关系可能类似于碘摄入与甲亢的关系，碘诱发的甲亢是一种短暂的现象，补充碘后甲亢的患病率急剧上升；但3~5年后，甲亢患病率下降至补碘前的水平。USI政策实施20年后，甲状腺抗体阳性的患病率已降至补碘前的水平。因此，本研究提示长期补碘可能不会增加甲状腺自身免疫，可能与甲状腺和免疫系统已适应碘营养环境的变化有关。
与既往研究结果一致［7］，本研究发现甲状腺肿的患病率随碘摄入的升高而降低。然而，本研究发现不同碘摄入地区甲状腺结节的患病率较高，这与既往一项来自中国14个省的52项研究所进行的甲状腺结节患病率的荟萃分析结果一致［20］。甲状腺结节的高患病率不能归因于碘摄入的增加，因本研究发现碘摄入量的增加是较低的甲状腺结节患病率的关联因素。未来需要进一步的队列研究来探索甲状腺结节较高患病率的潜在原因。
本研究是迄今为止在中国开展的规模较大的碘与甲状腺疾病的现况调查，主要的局限性为：（1）本研究仅为横断面研究，无法阐明碘营养与甲状腺疾病的因果关系；（2）虽然本研究收集单次尿液样本用于尿碘含量测定相对容易完成，但单次尿碘测量有高度的个体内和个体间差异；（3）本研究没有获得有关体力活动、饮食模式和饮酒量的信息，降低了本研究团队在探索某些风险因素的能力。
综上，我国实施20年USI政策后，经过2次调整食盐加碘含量，目前不仅消除了碘缺乏病，而且没有导致甲状腺疾病患病率的显著增加；碘摄入量增加导致的亚临床甲减增加的危害需长期监测。食用加碘食盐是保证我国居民碘营养适宜的有效方法，应持续监测人群碘营养状况与甲状腺疾病的患病率，以及时动态调整防控策略。
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李咏泽, 滕卫平, 单忠艳, 等. 2015—2017年中国不同碘摄入地区甲状腺疾病患病率及相关因素调查[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(5): 350-355. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220830-01832.
所有作者均声明不存在利益冲突
