随着生活方式的改变和筛查诊断技术的提高，年轻乳腺癌患者在全球有逐渐增多的趋势^{［1, 2］}。年轻乳腺癌患者有着独特的医疗和心理社会需求，包括生育、卵巢保护、生活质量等，需要在临床上加以特殊关注。对年轻乳腺癌患者的管理，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、欧洲乳腺癌专科学会（European Society of Breast Cancer Specialists，EUSOMA）、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）等多个组织已形成相关共识^{［3, 4, 5］}。然而，与欧美不同的是，中国的年轻乳腺癌比例明显更高，发病年龄更低，面临的临床诊疗问题也有所区别，不少情况都缺乏明确的临床证据和指引。为规范和优化中国年轻女性乳腺癌的诊疗，中国年轻乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）专家组就YBCC临床诊疗相关问题进行了深入探讨，并以专家投票形式形成YBCC诊疗专家共识。

YBCC专家组由来自中国乳腺外科、肿瘤内科、放疗科、妇科、生殖科的137名专家组成，旨在规范YBCC患者的临床诊疗，促进YBCC基础和临床研究的开展，并改善其预后和生活质量。共识投票前，YBCC专家组中42位乳腺领域专家结合YBCC特点，就相关临床重点关注问题进行了3次会议探讨，并最终选定50个投票问题。第一届YBCC共识大会于2021年12月18~19日在广州举行，大会邀请了国内外多位专家对YBCC的相关问题举办讲座及讨论，随后YBCC专家组就YBCC诊疗相关的50个问题进行了讨论和投票，并在许多问题上形成了共识，其中有两个问题因不同专家理解的差异可能引起歧义暂时搁置，与会专家针对48个问题的投票结果详见>附录（查看附录请扫描本文首页二维码）。

专家组投票内容及结果

2020年，乳腺癌已经成为全球最常见的恶性肿瘤，也是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率之首，2020年新发病例达42万^［6］。乳腺癌患者的年龄分布在东西方存在明显差异。美国乳腺癌的中位发病年龄为62~64岁，<40岁的乳腺癌仅占所有乳腺癌的4.9%；而在中国等东亚国家，乳腺癌的中位发病年龄约为45~49岁^{［7, 8］}。复旦大学肿瘤医院在2007—2020年登记的66 201例乳腺癌患者的数据显示，我国<40岁乳腺癌患者占所有乳腺癌的14.9%，<35岁者占6.5%^［9］。此外，复旦大学肿瘤医院登记的<40岁新诊断乳腺癌患者占所有新诊断患者的比例有逐年增加的趋势，由1999年的11.4%上升至2017年的16.4%^［10］。而中山大学孙逸仙纪念医院的39 378例早期乳腺癌多中心数据库则显示，≤40岁乳腺癌患者由2015年的17.7%增长至2021年的22.3%，占全部患者的19.9%，≤35岁者占9.4%。

关于YBCC的发病趋势，45%的YBCC专家组基于临床经验认为年轻乳腺癌的发病率近年有上升趋势，而另外43%的专家认为近年来年轻乳腺癌发病人数有所增加，但主要是由于整体乳腺癌的发病率在升高，年轻患者总体乳腺癌的比例并没有明显增高。

目前国际上对年轻乳腺癌的年龄定义尚未统一，有的研究界定在35岁，而更多的研究界定在40岁^［11］。考虑到40岁以下乳腺癌患者面临较差的乳腺癌特异性生存率、生育力保护和妊娠等特殊问题，国际年轻乳腺癌共识专家组（Breast Cancer in Young Women，BCY）将40岁以下患者定义为年轻乳腺癌^{［3, 4］}。由于中国乳腺癌患者的平均发病年龄为45~49岁，62%的YBCC专家认为应将40岁以下定义为年轻乳腺癌，而32%和6%的YBCC专家则分别认为应定为35岁和45岁以下，因此YBCC专家组将40岁作为年轻乳腺癌的界限取得共识。

与年长患者相比，年轻乳腺癌患者复发转移风险较高、总体生存较差。中国<40岁的乳腺癌患者5年无病生存率和10年总生存率分别为85.5%和85.0%，而40~49岁患者分别为88.1%和88.7%^［9］。这种差异可能与年轻乳腺癌较强的侵袭性生物学行为相关，研究显示，年轻乳腺癌的组织学分级更高，Ki-67高表达比例更高，脉管浸润的比例更高，三阴性乳腺癌比例更高。因此年轻乳腺癌倾向于具有更高复发风险的特征^{［12, 13, 14］}。此外，约70%的乳腺癌患者为激素受体（hormone receptor，HR）阳性^［10］，年轻患者由于卵巢功能活跃导致体内雌激素水平较高，可能刺激HR阳性的乳腺癌细胞生长，从而与年长患者相比有更高的复发风险。2003年国际乳腺癌研究组（IBCSG）发起的SOFT/TEXT研究结果显示，绝经前中高危HR阳性乳腺癌患者，使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）进行卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS），可明显降低其复发风险^{［15, 16］}。

年轻乳腺癌患者不仅在治疗和预后方面具有鲜明特点，在康复后的生活质量等方面也有独特的需求。由于发病时年龄尚轻，治愈后有更多参与职场的机会和需求，承担的社会和家庭角色功能更多更复杂，对生活质量的要求也更高。在抗肿瘤治疗的同时，年轻乳腺癌患者有着生育力保护、保留乳房外形等个性化需求，需在临床实践中加以关注。以往报道的中国乳腺癌患者平均保乳率为14.6%~21.1%，大多数医院的保乳率为10%~30%^{［17, 18, 19］}。69%的YBCC专家表示所在医院的保乳率为10%~30%，25%的专家所在医院保乳率为30%~50%，反映了近年来中国的保乳率有所提高，但仍有上升的空间。目前关于中国年轻乳腺癌的保乳率数据有限，复旦大学肿瘤医院数据显示，<40岁的乳腺癌患者保乳率为31.5%，高于总体乳腺癌患者的保乳率（20.5%）^［9］。中山大学孙逸仙纪念医院的数据则显示，2011—2021年期间≤40岁的乳腺癌患者保乳率是55.7%，而>40岁患者保乳率是45.7%，显示年轻乳腺癌患者的保乳率明显更高，且其随访数据显示，保乳患者与切乳患者具有相似的远期预后，证实了保乳手术在中国女性乳腺癌患者中的安全性和有效性^［20］。

年轻乳腺癌患者更易存在乳腺癌易感基因的胚系致病突变，最常见的是BRCA1/2基因胚系突变^［21］。北京大学肿瘤医院在2003—2015年间对8 085例未经选择的乳腺癌患者进行了乳腺癌易感基因胚系致病突变研究，所有患者的易感基因总突变率为9.2%，其中BRCA1/2基因胚系突变最为常见，突变率为5.3%；在没有乳腺癌或卵巢癌家族史的40岁以下年轻乳腺癌患者中，易感基因总突变率为13.2%，其中BRCA1/2基因胚系突变率为8.7%；在有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中，BRCA1/2基因胚系突变率上升至18.1%，在年轻且有家族史的患者中，BRCA1/2基因胚系突变率高达28.4%^［22］。BRCA1/2基因胚系突变与乳腺癌分子分型存在显著相关性^［23］，三阴性乳腺癌BRCA1/2基因的胚系突变频率最高，其中BRCA1基因胚系突变率为7.4%，BRCA2基因胚系突变率为3.8%；在HR阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性乳腺癌中，BRCA1基因胚系突变率为1.1%，BRCA2基因胚系突变率为4.3%；HER2阳性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的胚系突变频率较低，分别为0.6%和1.6%^［22］。

基于国内外的流行病学证据，YBCC专家组针对乳腺癌患者推荐行BRCA1/2基因胚系突变检测的指征进行了投票。对于有乳腺癌或卵巢癌等相关家族史、三阴性乳腺癌和40岁以下的年轻乳腺癌患者，由于其BRCA1/2基因胚系突变频率较高，分别有97%、91%和63%的YBCC专家推荐其行BRCA1/2基因胚系突变检测，而35%的专家推荐将BRCA1/2基因胚系检测的年龄延后至<45岁，另有29%的专家推荐美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的BRCA1/2基因胚系检测指征：需要化疗的HER2阴性乳腺癌患者。以上投票结果显示，YBCC专家对于推荐BRCA1/2基因胚系检测的适应证选择上较欧美专家更为谨慎，因为45岁以下和需要化疗的HER2阴性乳腺癌患者在中国乳腺癌人群中占比都比较多。

既往研究在BRCA1/2基因胚系突变是否会影响早期乳腺癌患者预后结论并不一致。一项包含60个研究105 220例患者的荟萃分析结果显示：BRCA1基因胚系致病突变的乳腺癌患者相较于散发乳腺癌患者具有更差的总体生存（overall survival，OS）和更差的乳腺癌特异性生存；而BRCA2基因胚系突变的乳腺癌患者与非突变的患者相比OS无明显差异^［24］。但另一项对BRCA1/2基因胚系突变的年轻乳腺癌患者预后的前瞻性队列研究显示：BRCA1/2基因胚系突变的患者与非突变患者相比在2、5和10年的预后分析中均未见OS差异^［25］。北京大学肿瘤医院的研究也显示，BRCA1基因胚系突变患者的无病生存和乳腺癌特异生存更差；但在校正了年龄、肿瘤大小、淋巴结和组织学分级等因素后，BRCA1基因胚系突变对患者生存没有显著影响，而BRCA2基因胚系突变对生存的影响更小^［22］。

BRCA1/2基因胚系突变是否会影响同侧或对侧乳房的乳腺癌发生率是早期乳腺癌患者选择保乳或全切手术的重要因素，其最佳的手术方式仍存在争议。北京大学肿瘤医院的一项中位随访时间达80个月的回顾性研究显示，BRCA1/2基因胚系突变组同侧乳腺癌复发率（ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）为3.9%，未显著高于非突变组的2.0%^［26］。另一项包含10项研究2 846例患者的荟萃分析则显示，IBTR在术后7年内BRCA1/2基因胚系突变组未显著高于非突变组，BRCA1/2致病突变导致的IBTR风险在7年后开始出现，随访时间高于7年的亚组分析提示IBTR在BRCA1/2基因胚系突变组更高^［27］。此外，多项研究显示BRCA1/2基因胚系突变的乳腺癌患者行保乳与切乳相比，乳腺癌特异生存和OS均差异无统计学意义^{［28, 29］}。不过对侧乳腺癌10年累积风险在BRCA1/2基因胚系突变患者中为15%~26%，显著高于非突变患者的3%^{［30, 31］}。

基于以上研究结果，NCCN指南指出BRCA1/2基因胚系致病突变不是保乳术的绝对禁忌证或相对禁忌证。对于BRCA1/2基因胚系致病突变的乳腺癌患者，可考虑行患乳切乳联合对侧预防性切乳手术。而对于已经行保乳术或切乳术后，不建议对健乳行二次预防性切乳^［32］。ASCO 2020与BCY指南4均建议综合评估BRCA1/2基因胚系突变患者的风险，包括发病年龄、家族史、分子分型等，决定是否行切乳或对侧预防性切乳或双侧附件切除术。若不行预防性切除手术，则需密切随访^［3，33］。

YBCC专家组针对BRCA1/2基因胚系突变检测与手术时机、BRCA1/2基因胚系突变与手术方式选择的相关问题进行了投票。无论对于有乳腺癌或卵巢癌家族史的年轻乳腺癌患者，还是患有三阴性乳腺癌的年轻患者，均有超过半数专家（分别为53%和52%）不推荐其等待BRCA1/2基因检测结果再决定手术方式。对于术前已知携带BRCA1/2基因胚系致病突变的年轻乳腺癌患者，如果具备保乳条件，72%的专家认为需与患者充分沟通患侧复发和对侧新发乳腺癌的风险，并充分考虑患者年龄、家族史及个人意愿等条件后再决定是否保乳，而25%的专家推荐其选择保乳治疗。

目前已知BRCA1/2基因胚系致病突变会显著增加对侧乳腺癌风险。北京大学肿瘤医院的数据显示，BRCA1和BRCA2基因胚系突变乳腺癌患者对侧乳腺癌的10年累积发病风险分别为15.5%和17.5%，显著高于非携带者的3.2%；在年轻乳腺癌患者中，BRCA1和BRCA2基因胚系突变携带者对侧乳腺癌的10年累积发病风险分别上升至21.5%和20.2%；在有乳腺癌家族史的患者中，BRCA1和BRCA2基因胚系突变携带者对侧乳腺癌的10年累积发病风险分别高达27.5%和27.1%，提示有家族史患者的BRCA1/2基因胚系突变致病率更高^［31］。对于携带致病BRCA1/2基因胚系突变的年轻乳腺癌患者，如患侧选择皮下腺体切除+假体植入，66%的YBCC专家认为需与患者充分沟通健侧新发风险，并充分考虑患者年龄、家族史及个人意愿等条件后，再决定是否行对侧预防性切除，而20%和13%的专家则分别不建议或建议患者同时行对侧乳房预防性切除。

对于患侧保乳或未进行预防性对侧切除的BRCA1/2基因胚系突变患者，82%、71%和87%的YBCC专家分别推荐术后采用B超、钼靶和MRI方式密切监测乳腺情况，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）不是推荐的常规复查项目。与会专家特别指出，不建议单独使用X线检查随访，因X线对40岁以下及致密乳腺诊断的准确性欠佳；强烈推荐乳腺MRI联合B超的检查手段，因MRI对致密乳腺具有高敏感性，有助于发现其他手段不能发现的多灶和多中心肿瘤^［34］。

TNT研究显示，卡铂在BRCA1/2基因胚系突变晚期三阴性乳腺癌患者中的疗效优于紫杉醇（客观缓解率分别为68.2%和33.3%，无进展生存时间分别为6.8和4.4个月），CBCSG006研究在我国人群中也得出类似结论，因此铂类在晚期乳腺癌中可以作为BRCA1/2基因胚系突变患者的优选化疗药物^{［35, 36］}。然而，BRCA1/2基因胚系突变患者辅助治疗阶段的最佳化疗方案尚无定论。在中国9个中心开展的PATTERN研究显示，与传统蒽环紫杉联合方案相比，紫杉联合卡铂辅助化疗可以改善三阴性乳腺癌患者的无病生存（5年无病生存率86.5% 与80.3%，风险比0.65，P=0.03），且在BRCA1/2基因胚系突变亚组中观察到相似的生存获益^［37］。尽管如此，对于需要化疗的携带致病BRCA1/2基因胚系突变的年轻乳腺癌患者的辅助化疗是否应考虑包含铂类，YBCC专家组未能达成一致共识，分别有39%和40%的专家推荐或不推荐含铂方案，另外的20%专家选择不确定，认为铂类在BRCA1/2基因胚系突变的年轻乳腺癌辅助化疗中的应用仍需积累更多长期生存获益数据。

BRCA1/2基因胚系突变患者卵巢癌的发病风险亦有所增加。北京大学肿瘤医院一项纳入3 984例乳腺癌的家系研究显示，BRCA1和BRCA2基因胚系突变患者70岁卵巢癌累积风险分别为15.3%和5.5%，远高于非携带者的0.4%；BRCA1基因胚系突变携带者卵巢癌发病年龄大多在40岁之后，BRCA2基因胚系突变携带者卵巢癌发病年龄大多在45岁之后；合并卵巢癌的患者很少具有卵巢癌家族史，提示对于没有卵巢癌家族史的患者，亦需要警惕合并卵巢癌的可能^［38］。中山大学孙逸仙纪念医院的数据显示，有卵巢癌家族史的BRCA1/2基因胚系突变乳腺癌患者有12.5%的比例会患卵巢癌。因此对于有卵巢癌家族史的BRCA1/2突变乳腺癌患者可能更要积极处理卵巢的问题。

对于携带致病BRCA1/2基因胚系突变的年轻乳腺癌患者，预防性卵巢切除的时机目前尚无定论，YBCC专家组对此进行了投票。由于过早切除卵巢会显著影响年轻乳腺癌患者的生活质量，72%的专家选择根据患者的突变类型、家族史和个人意愿等因素，决定是否行预防性双侧卵巢输卵管切除和切除时机。仅35%的与会专家认可BCY-4指南的推荐，即BRCA1携带者在35~40岁，BRCA2携带者在40~45岁进行预防性卵巢切除^［3］；亦有专家指出，中国患者卵巢癌发病年龄较晚，可酌情推迟预防性卵巢切除的时机。对于没有卵巢癌家族史的患者，26%的与会专家认为可密切观察，待自然绝经后再行卵巢切除，还有21%的与会专家认为可以考虑不切除卵巢，可以选择一直观察。

化疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，目前针对年轻乳腺癌最佳化疗策略的研究很少，因此，年轻乳腺癌化疗方案的选择应参考现行临床诊疗指南推荐。目前临床常用的化疗方案是含紫杉或蒽环的方案，早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）荟萃分析对比了不同化疗方案的长期生存结果，结果显示接受含紫杉或蒽环方案治疗的早期乳腺癌，死亡风险未受年龄影响^［39］，对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗获益和患者早期复发风险亦与年龄无关。Luminal型患者选择化疗方案必须考虑疾病对化疗的敏感性与复发风险^{［40, 41］}。一项汇总分析纳入了8项乳腺癌新辅助化疗的前瞻性随机对照研究，年龄<40岁患者人群与年龄≥40岁的人群相比，病理学完全缓解（pathologic complete remission，pCR）率在年轻患者中明显更高，主要是因为年轻乳腺癌患者中三阴性乳腺癌和HR阳性HER2阴性人群的pCR率显著提高，但年龄仅是HR阳性HER2阴性人群独立的生存预后因素，在三阴性乳腺癌和HR阴性HER2阳性人群中未发现二者的相关性^［42］。虽然年轻乳腺癌患者相对复发转移风险较高，但YBCC专家组分别有44%和46%的专家选择或不选择针对年轻患者常规推荐比普通患者更强化疗方案。因此，年轻患者应与年长患者一样，基于其疾病分期和分子分型等因素合理选择化疗方案，仅考虑年龄因素进行更强的化疗决策可能存在过度治疗的风险。

随着多基因检测技术研究的不断深入，一些多基因检测工具如21基因检测（Oncotype DX^®）、70基因检测（MammaPrint^®）、50基因检测（Prosigna^®）、Endopredict^®和乳腺癌指数（BCI）已在欧美作为HR+/HER-早期乳腺癌患者预后的评估工具甚至辅助化疗治疗决策的重要依据^{［32，43］}。但值得注意的是，TAILORx和MINDACT研究结果均显示，Oncotype和MammaPrint检测在50岁以下患者的预测价值不如50岁以上的患者^{［44, 45］}。而在迄今为止开展的多基因检测临床研究中，入组人群主要为欧美患者，40岁以下患者比例很低。因此对于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，根据正规的基因检测结果（如21基因或Mammaprint等）选择是否化疗的适用年龄范围，52%、39%或35%的YBCC专家分别选择50岁以上、45~50岁或不确定，仅25%或22%的专家选择35~40岁或35岁以下，因此依据多基因检测结果指导YBCC患者是否选择辅助化疗仍需慎重。

肿瘤化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞难免有一定的不良反应。关于年轻乳腺癌患者主要担心的化疗不良反应，高达91%的YBCC专家选择了脱发，显示年轻乳腺癌患者对于外表的重视程度相当高，可能与年轻患者担任的社会角色有关。此外，还有68%、63%和61%的专家分别选择了心脏毒性、血液学毒性和胃肠道反应作为主要担心的不良反应。

蒽环类药物早在1970年代即取得了乳腺癌化疗药物的基石地位，但由于其有一定的心脏毒性^［46］，近年来乳腺癌的化疗方案有逐渐“去蒽环”的趋势。83%的YBCC专家认为“去蒽环”化疗方案相对含蒽环方案的优势是更少的心脏不良反应。

蒽环心脏毒性相关的危险因素有年龄（>65岁）、纵隔辐射、较高的蒽环类药物累积剂量、先前存在的心脏病和其他心脏危险因素（如高血压）^{［47, 48］}。而相比于欧美国家，中国乳腺癌患者更年轻，心脏基础状况较好，一般使用心脏毒性较低的蒽环类药物如表柔比星，因此引发心脏不良事件的发生率较低。此外，年轻乳腺癌患者治愈后预期寿命较长，尤其对于中高危患者，治疗方案的选择需要很好平衡治愈率和心脏毒性的风险。56%的YBCC专家反对年轻乳腺癌患者需要化疗时优选“去蒽环”化疗，35%的专家表示不确定，仅9%的专家支持年轻乳腺癌的化疗优选“去蒽环”方案。

对于HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等靶向治疗大幅度提高了化疗的疗效，已有一些研究证实乳腺癌“去蒽环”方案是可行的策略^{［49, 50, 51］}，但蒽环类药物在HER2阳性乳腺癌中也有突出的疗效^［52］，投票时43%的YBCC专家认为年轻乳腺癌如为HER2阳性，可优选“去蒽环”方案，但在中高危（Ⅱ期或Ⅲ期淋巴结阳性）HER2阳性乳腺癌患者的优选辅助化疗方案中，84%的YBCC专家选择了4周期多柔比星+环磷酰胺/表柔比星+环磷酰胺（AC/EC）-序贯4周期紫杉类（THP）+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，还有70%的专家选择了6周期多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）。

而对于HER2阴性乳腺癌，多项研究证实含蒽环方案相比非蒽环方案疗效更优^［53］，尤其是中高危的患者使用非蒽环方案的获益尚不明确，因此对于中高危（Ⅱ期或Ⅲ期淋巴结阳性）HER2阴性乳腺癌患者的优选辅助化疗方案，高达95%的YBCC专家选择了4周期AC/EC序贯4周期紫杉类，还有25%的专家选择了6周期多西他赛+多柔比星+环磷酰胺/多西他赛+表柔比星+环磷酰胺（TAC/TEC），其他化疗方案的选择均低于20%。

对于三阴性乳腺癌新辅助治疗，GeparSixto研究、CALGB40603研究和BRIGHTNESS研究和NeoCART研究均提示在蒽环和（或）紫杉基础上联合铂类可显著提高新辅助治疗pCR率^{［53, 54, 55, 56］}，但对是否延长生存仍无法得出一致结论。因此，对于中高危年轻乳腺癌HER2阳性或三阴患者，71%的YBCC专家反对常规考虑含铂方案来取代含蒽环的辅助化疗方案，21%的专家不确定，仅8%的专家支持。

通常认为蒽环类药物的累积剂量是引起心脏毒性的主要原因^［57］，传统蒽环类药物多柔比星和表柔比星的最大累积剂量分别是550 mg/m²和900~1 000 mg/m²。脂质体多柔比星是一类新型的蒽环类药物，由于有脂质体包裹且经聚乙二醇化修饰，在心肌的分布和累积浓度较低，与多柔比星相比心脏毒性显著降低^［58］，有研究证实，其与曲妥珠单抗在晚期HER2阳性乳腺癌联合使用具有良好的疗效和心脏安全性^［59］。60%的YBCC专家认为，对于需要蒽环化疗的年轻乳腺癌患者，可考虑心脏和脱发等毒性更小的脂质体阿霉素来代替传统蒽环。不过专家们也指出，脂质体阿霉素在早期乳腺癌的数据还很有限，需要谨慎使用。

HR阳性年轻乳腺癌患者辅助内分泌治疗有多种选择：他莫昔芬、OFS联合他莫昔芬、OFS联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）和CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗。

选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）他莫昔芬是低复发风险乳腺癌患者的标准治疗方案，同样适用于低复发风险的年轻患者。尽管他莫昔芬可能反馈刺激雌二醇升高^［60］，尚无证据表明他莫昔芬引起的雌二醇升高是否影响患者预后或子宫内膜厚度，也没有证据提示针对他莫昔芬引起的雌二醇升高是否应给予何种处理。因此，89%的专家不建议服用他莫昔芬单药治疗的患者监测雌二醇水平。

他莫昔芬需要通过CYP2D6酶代谢成为活性产物吲哚昔芬，才能有效发挥阻断雌激素受体（estrogen receptor，ER）的作用。而CYP2D6基因多态性影响CYP2D6酶的活性，在CYP2D6弱或中等代谢型人群中，他莫昔芬的活性代谢产物吲哚昔芬有所减少，从而影响他莫昔芬的疗效^［61］。托瑞米芬是另一种SERM类药物，不经过CYP2D6酶代谢，因此不受CYP2D6基因代谢亚型的影响。中国医学科学院肿瘤医院开展的一项单中心回顾性研究显示，托瑞米芬较他莫昔芬可以改善患者的无病生存（5年无病生存率89.6%比80.9%，P=0.009），中国大约有20%的患者为CYP2D6*10T/T基因型（突变纯合子型），在这些弱代谢患者中，托瑞米芬较他莫昔芬的获益更加显著（5年无病生存率90.9%与67.9%，P=0.031）^［62］。不过由于相关研究较少且证据级别偏低，随机对照研究尚在进行中，52%的YBCC专家反对在临床工作中相同可及条件下优选托瑞米芬，另外34%的专家相较他莫昔芬会优选托瑞米芬。

绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素，使垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进ER阳性的乳腺癌细胞生长。GnRHa可以通过持续刺激垂体，抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，进而下调绝经前患者体内雌激素水平，起到OFS的作用，进而抑制乳腺癌的生长^［63］。

在SOFT和TEXT研究的联合分析中，研究者将传统的临床病理特征［患者年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态、ER、孕激素受体（PR）和Ki-67表达］合并成一个连续性变量，称为“复合风险”，随着复合风险的增加，联合OFS治疗可以带来更加显著的获益^［64］。对于高复发风险的绝经前HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，OFS联合AI类药物依西美坦对比OFS联合他莫昔芬或他莫昔芬单药治疗的8年无远处复发率绝对获益为10%~15%；对于中等复发风险的患者，OFS联合AI至少可以降低5%的复发风险^［64］。在SOFT研究未接受化疗的患者中，OFS联合AI相对他莫昔芬带来5.2%的无病生存获益；接受化疗的患者从OFS联合AI中的无病生存获益高达9.0%^［40］。与其他年龄组患者相比，<35岁的年轻女性从OFS的治疗中获益最大，OFS联合AI较他莫昔芬单药可使<35岁患者的远处复发风险相对降低55%，使35~49岁患者的远处复发风险相对降低13%~26%^［64］。OFS联合AI可以在OFS联合他莫昔芬的基础上进一步降低复发风险，与OFS联合他莫昔芬相比，OFS联合AI显示出无病生存持续的改善，8年无病生存的绝对获益为4%，8年无远处转移生存的绝对获益为2.1%^［40］。

基于SOFT和TEXT研究，YBCC专家组建议中高复发风险的绝经前ER阳性乳腺癌患者（尤其是年轻、需要接受化疗的患者）接受包含OFS的内分泌治疗，并对几种特定情形是否适用卵巢抑制进行了投票。对于接受化疗的ER阳性年轻患者，在化疗后仍有月经、化疗后停经且高危、化疗后停经且中危的3种情况下，分别有83%、81%、64%的YBCC专家认为适用OFS治疗。对于无需化疗的ER阳性年轻患者，也有56%的专家认为其适用OFS治疗，显示专家们对于OFS在年轻乳腺癌的使用接受度很高。对于化疗后停经的ER阳性围绝经期患者，67%的YBCC专家认为高危患者应使用OFS，而38%的专家认为中危患者也应使用OFS。有专家指出应根据化疗前的月经状态判断是否适用OFS，不建议根据化疗后是否停经干扰OFS的选择。

AI类药物可以分为甾体类和非甾体类，两者的作用机制有所不同。甾体类AI的代表药物为Ⅰ型芳香化酶灭活剂依西美坦，其可以导致芳香化酶永久性灭活、芳香化酶水平降低；非甾体类AI的代表药物为Ⅱ型芳香化酶抑制剂，其可以导致芳香化酶暂时性失活、芳香化酶水平升高。有多项研究显示，在自然绝经的患者中，甾体类和非甾体类AI的疗效相似^{［65, 66］}。不过年轻患者接受OFS后的人工绝经并不能完全模拟自然绝经，自然绝经患者的多个内分泌器官都存在衰老现象，而人工绝经的患者仅卵巢功能被抑制，其肾上腺等器官仍处于年轻状态。一项系统分析显示，在绝经后乳腺癌患者中，患者的体质指数不会影响AI的疗效^［67］；而ABCSG12研究则显示，随着体质指数的增加，绝经前患者接受GnRHa联合AI治疗的复发风险亦显著增加^［68］；提示自然绝经患者中的证据不一定适用于人工绝经的年轻患者。但是，目前尚无明确证据显示甾体类和非甾体类AI应用于年轻乳腺癌患者有不同的疗效，因此，尽管SOFT和TEXT研究中绝经前患者所采用的AI均为依西美坦，临床上也常采用OFS联合非甾体类AI来曲唑和阿那曲唑进行辅助内分泌治疗。对于OFS是否应联合甾体类AI作为年轻乳腺癌辅助内分泌治疗的优选，58%的YBCC专家认为非甾体类AI与甾体类AI疗效相当，均可做为OFS联合AI时的选择，34%的专家则认为甾体类AI应为优选。

GnRHa有3个月或1个月给药剂型，两者的生理和临床结局相似。多项研究表明，3个月与1个月剂型GnRHa均可有效降低雌激素水平，达到卵巢抑制的效果^{［69, 70, 71, 72］}。一项纳入222例绝经前乳腺癌患者的随机对照研究显示，3个月和1个月剂型GnRHa在降低雌激素方面有相同的作用^［69］。此外，3个月和1个月剂型GnRHa均能快速持久降雌，可以在2~4周内快速降低雌二醇水平，在4周时将雌二醇降至30 ng/L以下，并且在整个治疗期间使患者维持在绝经后水平^{［72, 73］}。3个月和1个月剂型GnRHa的降雌作用均是可逆的，85%的患者可以在停药后2年恢复月经，患者越年轻恢复月经的概率越大^{［74, 75］}。多项研究报告了两种剂型GnRHa的卵巢逃逸率，3个月剂型GnRHa的卵巢逃逸率为4.80%~9.38%，1个月剂型的卵巢逃逸率为3.60%~12.20%，尚无证据表明两种剂型的卵巢逃逸率差异具有统计学意义^{［70，73，76, 77, 78］}。从长期预后来看，3个月剂型GnRHa治疗的5年无病生存率为90.4%，与其他报道中1个月剂型GnRHa的5年无病生存率89.8%相当^{［69，79］}。安全性方面，两项头对头研究证实，3个月和1个月剂型GnRHa均具有良好的安全性^{［72, 73］}。复旦大学肿瘤医院基于真实世界数据比较了3个月剂型亮丙瑞林和1个月剂型戈舍瑞林的成本差异，结果显示，3个月剂型的直接非医疗成本（包括交通费、食宿费）和间接成本（包括患者劳动力损失、家属或陪护者劳动力损失）均显著低于1个月剂型^［80］。3个月剂型GnRHa可减少患者往返医院的次数和花费，可能提高患者的治疗依从性。因此，3个月剂型GnRHa也是临床上常见的选择，可以满足患者的个性化需求。

针对GnRHa的剂型选择，81%的YBCC专家认为3个月剂型和1个月剂型均可作为卵巢抑制与SERM类药物联用，56%的专家认为两种剂型可以与AI类药物联用且无需考虑患者年龄。亦有接近50%的专家认为，因为年轻患者卵巢功能更强，相对更容易产生OFS逃逸，对于年轻患者联合AI时使用GnRHa应更谨慎，可能需更多监测雌激素水平。总体而言，YBCC专家组支持3个月剂型和1个月剂型GnRHa均可作为OFS的选择。

AI能够特异性抑制芳香化酶失活，抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平；如果将AI用于绝经前女性，其引起的雌激素水平降低可刺激下丘脑垂体通路，进而导致血浆雌二醇水平的升高^［81］。在既往研究中，GnRHa联合AI方案中AI的启动时机有所不同，多在开始GnRHa治疗6周后开始AI治疗，或在开始GnRHa后立即开始，或在化疗完成后进行，目前尚缺乏上述AI启动时机与患者预后的相关性分析^{［72, 73］}。已知GnRHa需要2~4周才能将雌二醇降低至绝经后水平^{［72, 73］}，不过在开始GnRHa治疗后，AI刺激下丘脑垂体通路进而导致雌二醇水平升高的作用有限；因此，早期同步启动GnRHa和AI治疗，也是可以接受的。53%的YBCC专家认为，对于未绝经的乳腺癌患者，GnRHa可以与AI同时启用。另有43%的专家则认为需在开始GnRHa治疗并确认OFS后，才可以开始AI治疗，以尽可能避免AI刺激下丘脑垂体通路进而导致雌二醇水平升高，尤其对于少部分OFS逃逸患者，过早使用AI可能有不良反应。

如前所述，3个月剂型和1个月剂型GnRHa均有一定的卵巢逃逸率，各研究报道的卵巢逃逸率为3.60%~12.20%^{［70，73，76, 77, 78］}。卵巢逃逸的发生与患者年龄显著相关，患者越年轻发生卵巢逃逸的可能性越大，接受过化疗的患者卵巢逃逸率较低，卵巢逃逸率随GnRHa治疗时间的延长而下降^{［82, 83］}。但是，目前尚缺乏卵巢逃逸与患者预后的相关性分析，现有研究采用的卵巢逃逸阈值不统一，医疗机构所采用的性激素检测技术和参考范围也并不一致^［84］。因此，在GnRHa应用期间监测雌激素水平的临床价值仍不明确。45%的YBCC专家认为不需要监测雌激素，31%的专家认为刚开始时需要、确认OFS后无需监测，仅11%的专家认为在整个使用过程中需要定期监测。GnRHa联合AI类药物时，28%的专家认为需要监测雌激素以反映卵巢逃逸情况；GnRHa联合SERM类药物时，仅5%的专家认为需要监测雌激素。

临床中如选择监测，YBCC专家对于选择何种固定检测频率未达成一致共识，28%的专家建议年轻乳腺癌患者使用OFS时每3个月监测1次，其他频率监测的支持率均在10%左右或以下。专家们指出，OFS期间需警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如不明原因的阴道流血或重新出现更年期症状的周期性波动等。

肿瘤治疗的进步改善了乳腺癌患者的长期生存，中国乳腺癌患者的发病年龄更早，加之现代社会生育年龄的延后，很多乳腺癌患者在确诊后仍有强烈的生育愿望。我国计划生育政策的逐渐放开进一步提升了乳腺癌患者的生育需求。中国医学科学院肿瘤医院在2014—2015年间开展的一项横断面调查显示，26.3%的年轻乳腺癌患者在乳腺癌治疗后仍有生育需求，但仅1.9%的患者接受了生育力保护治疗^［85］。四川省肿瘤医院在2018年开展的一项问卷调查显示，年轻乳腺癌患者对化疗影响生育力和生育力保护有一定认识，超过30%的年轻乳腺癌患者接受了生育力保护^［86］。然而，国外一项基于人群的调查研究显示，经治乳腺癌患者的妊娠率仅3%，比一般人群的妊娠率低40%^［87］。由此可见，尽管乳腺癌患者在确诊后有较高的生育需求，但由于化疗对卵巢的损伤作用和长达5~10年的辅助内分泌治疗对最佳妊娠时机的延误，加之部分肿瘤科医师和患者对生育问题仍存在顾虑以及生育力保护措施的缺位，年轻乳腺癌患者的生育现状仍有待改善^［88］。为了改善年轻乳腺癌患者的生育管理现状，应该提高肿瘤科医师和患者对生育力保护的认识，加强对患者进行生育力保护的宣教，并建立和完善乳腺癌多学科诊疗团队，为患者提供及时而准确的妇产科、生殖内分泌专家的指导^［89］。

目前没有证据显示生育会降低乳腺癌患者的预后^{［90, 91, 92］}。欧洲一项多中心回顾性研究显示，妊娠不会影响乳腺癌患者的无病生存，无论其乳腺癌为ER阳性或ER阴性^［92］。建议所有年轻女性乳腺癌患者在确诊乳腺癌之后、制定抗肿瘤方案之前接受生育咨询，明确是否有生育要求，尽早与患者及其配偶讨论治疗方案对生育力的影响、生育力保护的可行性及其对乳腺癌治疗的影响。

环磷酰胺是辅助治疗常用的化疗药物，同时也是导致卵巢功能衰竭的高风险化疗药物^［93］。复旦大学附属肿瘤医院在ER阳性乳腺癌患者中开展的一项3期随机对照研究显示，无环磷酰胺辅助化疗方案的1年月经恢复率更高（63.1%与48.3%）、4年成功妊娠率更高（9.6% 与 2.7%），无病生存和OS差异无统计学意义^［94］。中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心团队开展了一项荟萃分析，汇总2 633例来自5项临床试验的乳腺癌患者数据，结果证实了含环磷酰胺的化疗方案相比无环磷酰胺化疗方案显著提高化疗相关的闭经^［95］。因此，对于有生育需求的年轻乳腺癌患者，可尽量避免使用含环磷酰胺的化疗方案。此外，建议年轻乳腺癌患者在确诊后尽早选择合适的生育力保护方案。目前较为广泛使用的方案包括：生育力保存技术和化疗期间应用GnRHa保护卵巢功能。

目前已有较多研究证实了生育力保护技术的安全性和有效性。欧洲一项队列研究显示，在乳腺癌诊断后接受生育力保存技术的患者，其5年和10年累积死亡风险低于未接受生育力保存技术的患者（5年累积死亡风险5.3% 与11.1%，10年累积死亡风险13.8%与23.2%），5年和10年累积分娩率则大幅度增加（5年累积分娩率19.4% 与8.6%，10年累积分娩率40.7% 与15.8%）^［96］。目前，可选择的生育力保存技术有胚胎冻存、卵母细胞冻存、未成熟卵母细胞体外培养成熟技术（invitro maturation，IVM）、卵巢组织的冻存与移植等^［32］。

胚胎冻存、卵母细胞冻存前需要进行卵巢刺激，为降低卵巢刺激方案造成的体内雌激素水平升高，推荐乳腺癌患者采用添加来曲唑的控制性卵巢刺激方案，该方案可以降低外源性卵泡刺激素的用量，降低体内雌激素水平，并增加排卵数目及成熟卵子数目^［97］。多项研究表明，卵巢刺激和后续妊娠无论对于ER阳性或ER阴性乳腺癌患者均不会增加其肿瘤复发风险，亦不会增加BRCA1/2突变患者卵巢癌的发病风险^{［98, 99, 100］}。此外，生殖科专家认为年龄>35岁患者原则上不推荐卵母细胞冻存，因为成功率偏低。YBCC专家组针对人工辅助生殖常需用到激素刺激是否影响患者复发风险进行了投票，对于ER阳性或阴性的中高危年轻乳腺癌患者，49%或53%的专家选择了不确定，而32%或46%的专家认为其复发风险不受影响，反映了YBCC专家对使用激素刺激的辅助生殖技术对乳腺癌复发风险的影响仍持谨慎态度。

IVM和卵巢冻存技术无需卵巢刺激，可以立即进行，不会延误抗肿瘤治疗的启动，也不会增加体内雌激素水平，还可以减少患者进行超促排卵方案的时间和经济花费，避免卵巢过度刺激综合征的发生。IVM和卵巢冻存技术的联合应用可以提高生育力保存的成功率，但由于技术复杂，仅在部分先进的辅助生殖技术中心开展。生育力保护技术一般应在全身治疗前进行，如果允许实施生育力保护技术的时间窗较长（例如，超过2周），可以考虑在联合来曲唑的卵巢刺激后进行卵母细胞冻存或胚胎冻存；如果允许的时间窗较短，可以直接选择IVM和卵巢冻存。

GnRHa兼具卵巢抑制和卵巢保护的双重调控作用，一方面，GnRHa可以竞争性结合GnRHa受体，抑制或下调GnRHa分泌，最终下调雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长；另一方面，GnRHa可以通过暂时抑制卵巢功能，或抑制卵巢血管生成，减少化疗药物随血液进入卵巢，直接或间接地保护卵巢功能^［101］。

化疗期间应用GnRHa进行卵巢保护是一种易于实施且经济成本较低的生育力保护方案，其有效性和安全性已被多项研究证实，适用于对生育或完成所有辅助治疗后卵巢功能有要求的年轻患者的辅助化疗阶段^{［102, 103, 104, 105］}。北京大学人民医院开展的一项前瞻性队列研究纳入了149例HR阳性或HR阴性的乳腺癌患者，探索化疗期间应用GnRHa进行卵巢保护对卵巢储备功能指标抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）恢复率的影响，相比对照组，GnRHa可显著提高患者AMH恢复率（46.5% 与21.8%，P=0.002），各亚组的获益趋势一致^［106］。上海市第六人民医院开展的EGOFACT研究同样证实，GnRHa可以显著降低化疗后闭经的发生率，提高化疗后AMH恢复率^［107］。欧美一项纳入873例ER阳性或阴性乳腺癌患者的系统综述表明，化疗期间应用GnRHa可以显著降低化疗后闭经的发生率（14.1%与30.9%，P<0.001），提高治疗后的妊娠率（10.3%与 5.5%，P=0.03）。但如单独使用GnRHa，妊娠成功率较低，因此如有较强的生育愿望，建议联合其他的辅助生殖措施以尽可能提高妊娠成功率。无论ER阳性或ER阴性乳腺癌患者，化疗期间应用GnRHa均不会影响患者的无病生存和OS^［103］。

YBCC专家组对于卵巢保护与OFS的异同和适用人群达成了一致共识。卵巢保护与OFS均使用GnRHa药物，卵巢保护以减少化疗期间药物对卵巢损伤为目的，应用于对生育或完成所有辅助治疗后卵巢功能有要求的年轻患者的辅助化疗阶段；OFS以抑制卵巢功能和降低ER阳性乳腺癌复发或进展为目的，主要用于绝经前患者的辅助内分泌治疗阶段。卵巢保护与患者乳腺癌的ER状态无关，适用于所有希望或需要治疗后保留卵巢功能的患者；OFS与患者乳腺癌的ER状态有关，主要用于ER阳性的乳腺癌患者。

美国一项在健康受试者中开展的研究显示，GnRHa治疗1周即可导致卵泡雌激素、雌激素和孕激素水平的显著下降，治疗2周即可导致促黄体生成素水平的显著下降^［108］。GnRHa用于卵巢保护的关键研究均采用在化疗前1~2周开始给药的策略，在化疗期间每4周1次，持续至最后一剂化疗前或化疗后2周^{［102，105］}。建议在化疗前2周即开始使用GnRHa，每月1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

尽管目前GnRHa用于卵巢保护的研究多采用1个月剂型GnRHa^{［102，105］}，但是目前已有不少证据表明3个月剂型GnRHa与1个月剂型具有相似的卵巢保护效果。福建医科大学在100例接受化疗的乳腺癌患者中评价了3个月或1个月剂型亮丙瑞林的卵巢保护作用，结果显示，3个月和1个月剂型在化疗结束后6个月和12个月的AMH恢复率相当；此外，无论根据化疗方案分组还是年龄分组，两种剂型的AMH水平和月经状态恢复水平差异均无统计学意义^［109］。因此，3个月剂型GnRHa也是卵巢保护的一种选择，84%的YBCC专家支持3个月剂型和1个月剂型的GnRHa均可用于卵巢保护。

具体生育力保护方法及时机需要针对每例患者的实际情况讨论，需要寻求专业生殖内分泌专家的指导与帮助。推荐所有具有生育需求或希望保护卵巢功能的年轻乳腺癌患者在化疗期间应用GnRHa保护卵巢，无论是否已经采用其他生育力保存技术。

对于有强烈生育需求的中高危年轻乳腺癌患者，YBCC专家一致支持在化疗前接受卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻等辅助生殖技术，同时推荐在化疗期间GnRHa保护卵巢，以提高未来成功妊娠及生育的可能性。对于可能有生育需求的中高危年轻乳腺癌患者，与会专家对辅助生殖技术的支持率有所下降，但更多专家仍然强调了化疗期间GnRHa保护卵巢的价值。

最佳的妊娠时机目前仍不能准确预测，需要综合考虑年轻乳腺癌患者的身体状况、肿瘤的病理特点和复发风险^［92］。建议年轻乳腺癌患者尽可能在复发高峰年限过后再考虑妊娠。虽然乳腺癌辅助内分泌治疗会导致年轻患者进一步推迟妊娠时间，甚至错过最佳生育时机，但是不建议患者为生育而中断规范的内分泌治疗^［110］。一项探索内分泌治疗中断后怀孕的安全性的前瞻性研究（IBCSG 48-14/BIG 8-13，NCT02308085）正在进行中，其结果将为因怀孕中断内分泌治疗与乳腺癌复发风险是否相关提供证据。