糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是引起终末期肾病（ESRD）的主要原因^［1］。炎症细胞的渗出和促炎细胞因子的过度表达是DKD的重要发病机制^［2］。其中巨噬细胞是DKD患者肾脏局部浸润的主要炎症细胞。巨噬细胞根据其活化的类型和状态，可分为经典活化型巨噬细胞（M1型）和替代活化型巨噬细胞（M2型）。M1型主要发挥促炎、促纤维化作用；M2型主要发挥抗炎、促进损伤组织修复作用^［3］。高糖环境下，多种信号通路和局部微环境分子可诱导肾脏内巨噬细胞极性转化，在DKD进展中起到重要作用^［4］。如何减少巨噬细胞在肾脏的浸润，促进巨噬细胞表型由M1向M2型转变是目前DKD研究的热点。本文就巨噬细胞极化在DKD调控中的作用及靶向巨噬细胞极化在延缓DKD中的价值作一综述。

巨噬细胞具有异质性和可塑性的特征，可以根据微环境的变化改变自身表型，发挥不同的功能，即为巨噬细胞极化。根据极化状态、功能及分泌细胞因子的不同，巨噬细胞通常分为M1型和M2型。外周血单核细胞或局部巨噬细胞（M0）在受到Th1细胞分泌的细胞因子、干扰素（IFN）γ、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、脂多糖（LPS）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等刺激后，极化为M1型巨噬细胞，分泌白细胞介素（IL）1、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等促炎因子，促进炎症反应和参与抗原提呈，加速肾脏纤维化的发生^［5］。M1型常见的表面标志物包括CD68、CD86、CD80和主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）等。外周血单核细胞或局部巨噬细胞（M0）在受到Th2细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13）、转化生子因子β（TGF-β）、真菌和寄生虫感染及糖皮质激素等诱导后极化为M2型巨噬细胞，产生IL-6、IL-10、TGF-β、清道夫受体、甘露糖受体及精氨酸酶1（ARG-1）等抑炎因子，抑制免疫应答和炎性反应，促进血管生成和肾脏的修复过程。M2表型分为M2a、M2b、M2c和M2d亚型。M2a型由IL-4和IL-13诱导激活，常见的表面标志物为CD163、CD206和ARG-1等；M2b型由免疫复合物、Toll样受体激动剂以及IL-1诱导激活，常见的表面标志物为CD86和MHC-Ⅱ；M2c型由IL-10、TGF-β和糖皮质激素诱导激活，常见的表面标志物为CD163、CD206等；M2d型由Toll样受体和腺苷A2A受体激动剂诱导激活，常见的表面标志物为血管内皮生长因子（VEGF）、IL-10等。其中，M2a型、M2c型在组织修复、纤维化疾病中发挥作用，M2b型主要参与免疫调节，M2d型又称为肿瘤相关巨噬细胞，主要功能是促进血管生成和肿瘤进展^［6］。此外，Fu等^［7］对早期DKD小鼠肾脏中的巨噬细胞进行单细胞测序，将7个巨噬细胞亚群分别定义为：浸润性巨噬细胞、驻留巨噬细胞、增殖巨噬细胞、炎性巨噬细胞、高表达IFN诱导基因巨噬细胞、高表达甘露糖受体c型1巨噬细胞和高表达髓系细胞触发受体（TREM）2巨噬细胞，揭示了不同亚型巨噬细胞在DKD进程中可能发挥的作用。

由于巨噬细胞表型和功能的多样性，在纤维化疾病进展的不同阶段，巨噬细胞发挥着不同甚至相反的作用。在炎症损伤阶段，M2型巨噬细胞通过释放IL-10和Arg1来帮助控制炎症；在肾脏不良修复进程中，M2型巨噬细胞通过释放TGF-β、成纤维细胞生长因子2（FGF2）和凝集素3等，促进肌成纤维细胞的活化和增殖，以及细胞外基质中胶原蛋白的过度沉积，这一新发现被称为巨噬细胞向间充质转分化（MMT），其可促进肾脏纤维化^［8］。Tseng等^［9］在肾纤维化的小鼠模型中发现，M2a和M2c型的巨噬细胞表达明显增加，组蛋白脱乙酰酶抑制剂可通过抑制M2a型巨噬细胞的浸润，增强M2c型巨噬细胞的表达，抑制肾肌成纤维细胞的活化，减少肾脏的纤维化。Torres等^［10］在链脲佐菌素（STZ）诱导的DKD大鼠中证实，腺苷A2A受体拮抗剂MRS1754通过抑制MMT来减轻DKD大鼠肾功能下降、肾小球纤维化和肾小球硬化的症状。因此，进一步探索不同亚群巨噬细胞在纤维化不同阶段中的作用及其机制，可能为后续有效调控巨噬细胞功能用于临床纤维化疾病治疗的靶点提供重要的参考。

巨噬细胞M1/M2极化是一个高度动态的过程，涉及一系列信号通路，如核因子κB（NF-κB）信号通路、非受体型酪氨酸蛋白激酶/信号转导及转录激活子（JAK/STAT）及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/AKT）信号通路。多项研究证实，外源性补充丙酮酸激酶M2（PKM2）激活剂（TEPP-46）、JAK-STAT抑制剂和长链非编码RNA323（LINC00323），以及调控微小RNA-146a（miR-146a）、环氧合酶-2（COX-2）、TREM-1和沉默信息调节因子6（Sirt6）的表达，均可靶向NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT等多条信号通路和局部微环境分子，促进巨噬细胞向M2型极化。为DKD炎症的发生、发展及终止提供理论依据。

干细胞是一组处于未分化状态的前体细胞，具有独特的自我更新能力及分化为多种特定细胞的潜力。干细胞可以从骨髓、脐带血、脂肪组织以及肾脏等成体组织中分离出来。Yuan等^［28］使用骨髓间充质干细胞（MSCs）增加STZ诱导小鼠巨噬细胞中转录因子EB（TFEB）的表达，恢复溶酶体功能和自噬活性，从而诱导巨噬细胞向M2型分化，下调TNF-α、MCP-1和IL-1β的表达发挥抗炎作用。Yuan等^［29］还通过MSCs和巨噬细胞共培养的模型证实，MSCs中的线粒体可以被转移到巨噬细胞，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）介导线粒体生物发生和增加PGC-1α/TFEB介导的溶酶体自噬活性，诱导巨噬细胞向M2型分化。Zhang等^［30］在STZ诱导的大鼠模型中发现，miR146a-5p修饰的人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）可促进DKD肾脏巨噬细胞向M2型极化，发挥肾脏保护作用；并在体外细胞实验中证实，miR146a-5p修饰的UC-MSCs可通过减少肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）和STAT1的表达，促进巨噬细胞向M2型极化。Hickson等^［31］对40项研究进行了荟萃分析，总结了关于干细胞及其衍生物在DKD中的效果，其中凋亡的间充质干细胞可以被巨噬细胞吞噬，促进了巨噬细胞向M2型极化，抑制肾小管间质炎症反应。最近，多个欧洲国家启动了NEPHSTROM项目，该项目将进行多地点、双盲随机和剂量递增的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评价间充质干细胞治疗DKD的安全性，同时证明单一间充质干细胞对DKD治疗的潜力，从而使干细胞疗法在人类DKD中进行临床转化。

综上，巨噬细胞具有一定的异质性，不同活化状态的巨噬细胞可以发挥不同的作用；NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT等多条信号通路和局部微环境分子可通过调节巨噬细胞极化抑制过度炎症反应，改善DKD肾脏功能和结构损伤，也为今后研究Toll样受体4/NF-κB信号通路通过NLRP3炎症小体影响DKD巨噬细胞极化提供了理论依据。干细胞在DKD发生发展中所起的作用也将不断被揭示，此外，肾脏活检样本中分离出单细胞RNA测序的出现，将会进一步深入揭示巨噬细胞各亚型的功能，有望成为早期有效防治DKD极具价值的新靶点。